Экулизумаб подавляет активность терминального комплекса комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и C5b и образование терминального комплекса комплемента C5b-9. Экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.
У пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз. У большинства пациентов с ПНГ концентрация экулизумаба в плазме крови составляет около 35 мкг/мл, что достаточно для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного активацией терминального комплекса комплемента. Назначение больным экулизумаба сопровождается быстрым и стабильным снижением активности терминального комплекса комплекта.
У пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) экулизумаб предотвращает неконтролируемую активацию комплемента и, как следствие, блокирует развитие тромботической микроангиопатии (ТМА). У всех пациентов с аГУС, концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 50-100 мкг/мл достаточна для практически полного ингибирования активации терминального комплекса комплемента. У всех больных, получавших экулизумаб в рекомендуемых дозах, отмечалось быстрое и стабильное снижение активности терминального комплекса комплемента.
У пациентов с рефрактерной генерализованной миастенией гравис (гМГ) неконтролируемая активация терминального компонента системы комплемента вызывает лизис, обусловленный мембраноатакующим комплексом (МАК), и связанное с компонентом С5а воспаление нервно-мышечных соединений (НМС), что приводит к нарушению нервно-мышечной передачи. Длительный приём экулизумаба приводит к немедленному, полному и устойчивому подавлению активности терминального компонента системы комплемента (концентрация экулизумаба в плазме крови ≥ 116 мкг/мл).
У пациентов с оптиконевромиелит-ассоциированными расстройствами (NMOSD — NMO spectrum disorders» = ОНМАР) неконтролируемая активация терминального каскада комплемента, вызываемая аутоантителами к AQP4, приводит к образованию МАК и С5а-зависимого воспаления, которое вызывает некроз астроцитов и повышенную проницаемость гематоэнцефалического барьера, а также гибель окружающих олигодендроцитов и нейронов. Длительное применение экулизумаба сопровождается немедленным, полным и стабильным снижением активности терминального компонента системы комплемента (концентрация экулизумаба в плазме крови ≥ 116 мкг/мл).
Клиническая эффективность и безопасность
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Эффективность и безопасность экулизумаба у пациентов с ПНГ с признаками гемолиза оценивали в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого 26-недельного исследования (87 пациентов), 52-недельного открытого нерандомизированного исследования (97 пациентов), а также открытого расширенного исследования.
У пациентов, получавших экулизумаб, отмечено существенное стабильное снижение (на 86 %, р < 0,001) внутрисосудистого гемолиза, оцениваемого по активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Как следствие, стабилизировался уровень гемоглобина и снизилась потребность в гемотрансфузиях. Пациенты отмечали уменьшение слабости и повышение качества жизни. Наблюдалось снижение частоты тромбоэмболических осложнений.
В международном наблюдательном исследовании «Регистр пациентов ПНГ» (М07-001) эффективность терапии экулизумабом оценивалась у пациентов без гемотрансфузий в анамнезе, но с активно протекающим гемолизом, подтвержденным повышением уровня ЛДГ в 1,5 раза выше верхней границы нормы и наличием сопутствующих клинических симптомов: утомляемость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка (диспноэ), анемия (гемоглобин < 100 г/л), тяжелое сосудистое осложнение (в том числе тромбоз), дисфагия или эректильная дисфункция. В ходе исследования установлено, что назначение экулизумаба таким пациентам сопровождалось достоверным (р <0 ,001) снижением гемолиза (оценка проводилась по снижению уровня ЛДГ) и уменьшением сопутствующих клинических симптомов, включая утомляемость.
Эффективность и безопасность экулизумаба была оценена в педиатрической популяции пациентов с ПНГ (исследование М07-005). Семь пациентов в возрасте от 11 до 17 лет получали экулизумаб в течение 12 недель. Лечение экулизумабом в соответствии с рекомендованным режимом дозирования сопровождалось уменьшением внутрисосудистого гемолиза, измеряемого по уровню ЛДГ. Также отмечалось значительное уменьшение числа или полная отмена гемотрансфузий, улучшение общего состояния пациентов. Эффективность экулизумаба в данном исследовании была сопоставима с результатами, полученными при изучении экулизумаба у взрослых пациентов (ТRIUМРН C04-001 и SHEPHERD C04-002).
Данные клинического исследования III фазы BCD-148-2/Nocturn препарата АЦВЕРИС®
Эффективность и безопасность препарата АГДВЕРИС® были оценены в международном многоцентровом рандомизированном открытом сравнительном клиническом исследовании III фазы BCD-148-2/NOCTURN. В исследование были включены 28 взрослых пациентов с ПНГ, рандомизированные в две группы лечения, препаратами АЦВЕРИС® и Солирис соответственно. Первичной конечной точкой для оценки эффективности являлся показатель площади под кривой «концентрация-время» для лактатдегидрогеназы (АUСддг) в течение периода поддерживающей терапии (неделя 5 - неделя 27). Среднее значение АUСддг статистически значимо не различалось между группами АГДВЕРИС® и Солирис.
На основании полученных значений АUСддг в группах АЦВЕРИС® и Солирис была рассчитана разница средних значений показателя эффективности АUСддг между группой исследуемого препарата BCD-148 и препарата сравнения Солирис, составившая 5380,0 [38773 87; 49533,87]. Границы 95 % ДИ для разницы средних значений показателя эффективности АUСддг между группой исследуемого препарата сравнения Солирис, составившей 5380,0 [-38773,87 ; 49533,87], находились в рамках предустановленного 95 % ДИ [-146500,9; 146500,9]Ю что доказывает эквивалентность препаратов АЦВЕРИС® и Солирис по первичной конечнои точке эффективности.
В течение 27 недель терапии ни у одного из пациентов не было зарегистрировано тромботических осложнений. У абсолютного большинства участников уровень гемоглобина оставался стабильным (по 71,43 % пациентов в каждой группе, р=1,000) в группах ААЦВЕРИС® и Солирис.
В обеих группах наблюдалось статистически значимое снижение уровня ЛДГ, которое было наиболее выраженным сразу после начала терапии (Неделя 2); на протяжении последующего времени медиана уровня ЛДГ была близка к референтным значениям в обеих группах.
Атипичный гемолитико-уремический синдром
Эффективность и безопасность экулизумаба изучалась в ходе проспективных клинических исследований во взрослой и детской популяции с общим числом 100 пациентов. В исследованиях принимали участие две группы пациентов: пациенты с недавно диагностированным аГУС и признаками ТМА (тромбоцитопения ниже 150000/мкл, ЛДГ и креатинин выше верхней границы нормы), а также пациенты с длительно текущим аГУС без явных гематологических проявлений ТМА.
После начала терапии экулизумабом у всех пациентов было достигнуто снижение активности терминального комплекса комплемента. Так же наблюдалась нормализация количества тромбоцитов (по данным двух исследований — у 82 % и 90 % пациентов, соответственно), которая сохранялась в течение двух лет (у 88 % и 90 % соответственно). Проводимая терапия приводила к ингибированию комплемент-опосредованной ТМА и отсутствию симптомов ТМА (у 80 % и 88 % пациентов, соответственно), сохраняющихся на протяжении двух лет: у 88 % и 95 % пациентов, соответственно.
В ходе терапии экулизумабом было отмечено значительное улучшение функции почек, оцениваемое по уровню расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ): улучшение рСКФ > 15 мл/мин/1,73 м2 наблюдалось в обоих исследованиях у 47 % и 5 % пациентов соответственно, и сохранялось в течение двух лет у 59 % и 40 % пациентов соответственно. Нормализации гематологических показателей достигли 76 % и 90 % пациентов соответственно, в обоих исследованиях она сохранялась в течение двух лет у 88 % и 90 % пациентов соответственно.
Рефрактерная генерализованная миастения гравис
Данные, полученные на 139 пациентах в двух проспективных контролируемых исследованиях (С08-001 и ECU-MG-301) и одном открытом расширенном исследовании (ECU-MG-302), были использованы для оценки эффективности экулизумаба для лечения с рефрактороной гМГ.
Исследование ECU-MG-301 (REGAIN) было 26-недельным двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым многоцентровым исследованием фазы III экулизумаба у пациентов с персистируюгцими симптомами заболевания на фоне неэффективной предшествующей терапии. Сто восемнадцать (118) из 125 (94 %) пациентов завершили 26-недельный период лечения и 117 (94 %) пациентов были впоследствии включены в исследование ECU-MG-302, открытое, многоцентровое долгосрочное исследование безопасности и эффективности, в котором все пациенты получали лечение экулизумабом.
В исследовании ECU-MG-301 пациенты с рефрактерной гМГ имеющие AChR антитела, соответствующие П — IV классу согласно классификации по степени тяжести МГ, и более 6 баллов согласно опроснику MG-ADL (оценка влияния симптомов МГ на повседневную жизнь пациентов) были рандомизированы либо в группу лечения экулизумабом (n = 62) либо в группу плацебо (n = 63). Критерии рефрактерности гМГ определялись как неэффективное лечение в течение как минимум одного года двумя или более иммунодепрессивными препаратами и необходимости периодического проведения плазмообменов или введения иммуноглобулинов для контроля симптомов заболевания. В исследовании ECU-MG-301 показатель MG-ADL (оценка влияния симптомов МГ на повседневную жизнь пациентов) оценивался как улучшение минимум на 3 пункта. Доля пациентов, имевших клинический ответ на 26 неделе без необходимости дополнительной неотложной терапии, результат составил 59,7 % для пациентов, получавших экулизумаб, по сравнению с 39,7 %, для плацебо (р = 0,0229).
В исследовании ECU-MG-301 суммарный клинический ответ оценивался также по количественной шкале QMG, с помощью которой исследовали силу отдельных мышечных групп, как улучшение минимум на 5 пунктов. Доля клинических ответов на 26-й неделе без необходимости дополнительной неотложной терапии по показателю QMG составила 45,2 % для экулизумаба по сравнению с 19 % для плацебо (р = 0,0018).
Пациенты, которые ранее получали экулизумаб в исследовании ECU-MG-301, продолжали демонстрировать устойчивый эффект препарата по всем показателям: МG-ADL, QMG, МGС (шкала комбинированной оценки клинических проявлений тяжести миастении) MG-QoL15 (опросник качества жизни пациентов с миастенией гравис 15) в течение дополнительных 52 недель лечения препаратом.
В клинических исследованиях 22 (17,6 %) пожилых пациента с рефрактерной гМГ (возраст > 65 лет) получали лечение экулизумабом. Не было обнаружено существенных отличий в безопасности и эффективности, связанных с возрастом. Экулизумаб не исследовался у детей с рефрактерной гМГ.
Оптиконевромиелит-ассоциированные расстройства
Для оценки эффективности и безопасности экулизумаб в лечение пациентов с ОНМАР были использованы данные по 143 пациентам, полученные в рамка одного контролируемого исследования (исследование ECU-NMO-301), и по 119 пациентам, которые перешли в открытое расширенное исследование (исследование ECU-NMO-302). Исследование ECU-NMO-301 представляло собой двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование фазы З для оценки лечения экулизумабом пациентов с ОНМАР.
В исследовании ECU-NMO-301 пациенты с ОНМАР с положительным результатом серологического теста на антитела против AQP4, и имеющие в анамнезе, по крайней мере, 2 рецидива в течение последних 12 месяцев или 3 рецидива в течение последних 24 месяцев, из которых, по крайней мере, 1 рецидив наблюдался в течение 12 месяцев до скрининга, и результатом по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) ≤ 7, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу экулизумаба (n = 96) или в группу плацебо (n = 47).
Пациентам было разрешено получить фоновую иммуносупрессивную терапию в стабильной дозе в течение всего исследования, за исключением ритуксимаба и митоксантрона.
Пациенты получали менингококковую вакцинацию, по крайней мере, за 2 недели до начала лечения экулизумабом или получали профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение до 2 недель после вакцинации. В программе клинических исследований ОНМАР доза экулизумаба у взрослых пациентов с ОНМАР составляла 900 мг каждые 7 ± 2 дня в течение 4 недель, затем 1200 мг в неделю 5 ± 2 дня, далее 1200 мг каждые 14 ± 2 дня на протяжении исследования. Экулизумаб вводили в виде внутривенной инфузии в течение 35 минут.
Первичной конечной точкой исследования ECU-NМО-301 было время до первого рецидива в ходе исследования, признанного независимым комитетом, не имевшим доступа к информации относительно полученного лечения. Значительное влияние на время до первого признанного рецидива в ходе исследования наблюдалось для экулизумаба в сравнении с плацебо (снижение относительного риска рецидива — 94 %; отношение рисков — 0,058; р < 0,0001). Пациенты, проходившие терапию экулизумабом, демонстрировали увеличение времени до первого диагностированного рецидива, как с сопутствующей терапией иммуносупрессантами, так и без её применения.
Частота признанных рецидивов в ходе исследования в годовом исчислении (ЧРГИ) (95 % ДИ) для экулизумаба по сравнению с плацебо составила 0,045 (0,013, 0,151), что представляет собой 95,5 % относительное снижение ЧРГИ в ходе исследования для пациентов, получавших экулизумаб, по сравнению с плацебо (p < 0,0001).
По сравнению с плацебо-группой пациентов, у пациентов из группы лечения экулизумабом снижалась частота госпитализаций в год, связанным с рецидивом ( 0,04 для экулизумаба против 0,31 для плацебо, р < 0,0001), внутривенного введения кортикостероидов для лечения острых рецидивов (0,07 для экулизумаба против 0,42 для плацебо, р ≤ 0,0001) и частота применения плазмообмена (0,02 для экулизумаба против 0,19 для плацебо, р = 0,0001).
Распределение изменений от исходного уровня до конца исследования по другим вторичным конечным точкам указывало в пользу лечения экулизумабом по сравнению с плацебо по всем показателям: неврологической инвалидизации (балл по шкале EDSS [р = 0,0597] и mRS [р = 0,0154]), функциональной инвалидизации (НАI [р =0,0002]) и качества жизни (EQ-5D VAS [р = 0,0309] и индекса EQ-5D [р = 0,0077]). Промежуточный анализ клинических данных ECU-NMO-302 продемонстрировал, что на терапии экулизумабом наблюдается значительное клинически значимое снижение ЧРГИ, установленных лечащим врачом, на основании медианного изменения от ЧРГИ в анамнезе (за 24 месяца до скрининга в исследовании ECU-NMO-301) до ЧРГИ в ходе исследования ECU-NMO-302 (-1,829 [-6,38, 1,63]; p < 0, 0001).
Экулизумаб не был изучен для лечения острых рецидивов у пациентов с ОНМАР.
Оценка экулизумаба для лечения пациентов детского возраста с ОНМАР не проводилась.