Антиретровирусная терапия как метод профилактики ВИЧ-инфекции

А. Ф. Олейник, В. Х. Фазылов

ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России

ГАУЗ "Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями" Минздрава Республики Татарстан, Казань

С появлением антиретровирусной терапии (АРВТ) ВИЧ-инфекция перешла в разряд терапевтически контролируемых заболеваний. Несмотря на это, наблюдается сложная эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции. Антиретровирусная терапия приводит к значительному уменьшению риска передачи ВИЧ половым путем. Начало АРВТ вслед за постановкой диагноза "ВИЧ-инфекция" может существенно повлиять на рост эпидемии. Кроме того, ранняя АРВТ снижает частоту развития оппортунистических инфекций и смертность среди ВИЧ-инфицированных. Улучшение эпидемической обстановки по ВИЧ-инфекции снизит социально-экономический ущерб, наносимый этим заболеванием. В этом обзоре литературы рассмотрены опубликованные материалы, относящиеся к вопросу "лечение как профилактика".

ВИЧ-инфекция, ранняя антиретровирусная терапия, лечение как профилактика, "test and treat"

Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 113-117.

С появлением антиретровирусной терапии (АРВТ) ВИЧ-инфекция перешла в разряд терапевтически контролируемых заболеваний [1]. Несмотря на все успехи в данной области, в настоящий момент распространение ВИЧ-инфекции приобрело характер широкомасштабной эпидемии. Согласно данным UNAIDS, в мире зарегистрировано 36,9 (34,3-41,4) млн ВИЧ-инфицированных человек, из них 2 млн инфицировались в 2014 г. [2]. В настоящее время на территории России отмечается вторая волна подъема заболеваемости ВИЧ-инфекцией. Общее число россиян, инфицированных ВИЧ, на 31 декабря 2014 г., составило 907 607 человек. Из года в год регистрируется увеличение количества новых случаев ВИЧ-инфекции, из них около половины ассоциированы с половым путем передачи. Таким образом, наблюдается ухудшение эпидемической ситуации по ВИЧ-инфекции: сохраняется высокий уровень заболеваемости, увеличивается общее число и число смертей ВИЧ-инфицированных, активизируется выход эпидемии из уязвимых групп населения в общую популяцию [3].

Распространение ВИЧ-инфекции оказывает многофакторное деструктивное воздействие на все субъекты экономики: ухудшение демографических показателей, снижение трудоспособности, рост государственных расходов на здравоохранение и социальное обеспечение [4].

Основные цели АРВТ - увеличение продолжительности и сохранение качества жизни ВИЧ-инфицированных. Антиретровирусные препараты подавляют вирусную репликацию, благодаря чему увеличивается количество лимфоцитов CD4. Вследствие уменьшения РНК ВИЧ достигается еще одна цель терапии - снижение контагиозности пациента, что приводит к снижению риска передачи ВИЧ-инфекции. Известно, что на гетеросексуальные контакты как фактор риска заражения ВИЧ приходится около половины всех случаев заражения. Вероятно, раннее начало АРВТ может существенно повлиять на распространение эпидемии ВИЧ-инфекции.

Антиретровирусная терапия как профилактика заражения ВИЧ

Термин "лечение как профилактика" подразумевает под собой назначение АРВТ вслед за постановкой диагноза "ВИЧ-инфекция" ("test and treat") независимо от количества CD4-лимфоцитов. В 2000 г. Quinn и соавт. опубликовали данные о том, что вероятность заражения ВИЧ-отрицательных партнеров напрямую зависит от уровня вирусной нагрузки в крови ВИЧ-положительных партнеров [5]. Вероятность передачи ВИЧ также связана с уровнем вирусной нагрузки в секретах урогенитального тракта [6]. Антиретровирусные препараты подавляют репликацию РНК ВИЧ в крови и в генитальном секрете [7].

Исследование HPTN 052 продемонстрировало, что передача ВИЧ в дискордантных парах снижается на 96%, если ВИЧ-инфицированный партнер принимает АРВТ [8]. Кроме того, в этом исследовании было продемонстрировано значительное преимущество ранней АРВТ перед отсроченной. Из 28 случаев заражения ВИЧ-отрицательного партнера 27 случаев приходятся на группу, где АРВТ для ВИЧ-положительного партнера была отсрочена по сравнению с группой, где ВИЧ-положительный партнер получал раннюю АРВТ [9].

Метаанализ 9 обсервационных и одного рандомизированного исследований, проведенный в 2014 г., также подтвердил эффективность антиретровирусной терапии как метода профилактики заражения ВИЧ-инфекцией в дискордантных парах [10].

Ранняя антиретровирусная терапия как профилактика вторичных заболеваний

Ранняя АРВТ снижает частоту развития оппортунистических инфекций и смертность среди ВИЧ-инфицированных [11, 12]. В III фазе исследования HPTN 052, о котором упоминалось выше, сравнивали количество неблагоприятных исходов (развитие СПИДа, туберкулеза, не СПИД-индикаторных заболеваний) у пациентов с ранним назначением АРВТ (сразу после включения в исследование) и отсроченной АРВТ (при снижении CD4-лимфоцитов <250 кл/мкл или развитии вторичных заболеваний). Результаты исследования, опубликованные в 2013 г., показали, что раннее назначение АРВТ снижает частоту развития вторичных заболеваний и связанную с ней смертность, а также смертность, не ассоциированную со СПИД-индикаторными заболеваниями [13].

Убедительные данные в пользу ранней АРВТ были получены в 2015 г. в рандомизированном исследовании START (Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment) [14], в котором приняли участие 4685 пациентов с уровнем CD4-лимфоцитов >500 кл/мкл. Они были разделены на 2 группы: группа с началом АРВТ сразу после включения в исследование и группа, где АРВТ была отложена до снижения количества СD4-лимфоцитов до 350 кл/мкл. По итогам контролируемого исследования было установлено, что риск развития серьезных заболеваний (не связанных со СПИДом и, особенно, СПИД-ассоциированных) на 53% ниже в группе с ранней АРВТ, чем в группе, где терапия была отсрочена.

Результаты исследования TEMPRANO ANRS 12136, опубликованные в июле 2015 г. в "The New England Journal of Medicine", подтверждают преимущество ранней АРВТ в сочетании с изониазидом как метода профилактики туберкулеза и других серьезных заболеваний по сравнению с отсроченным лечением [15].

Ранняя антиретровирусная терапия как профилактика иммунологической неэффективности лечения

Улучшение показателей выживаемости среди ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих АРВТ, главным образом обусловлено снижением вирусной нагрузки РНК ВИЧ, что приводит к увеличению численности CD4-лимфоцитов. Однако некоторые пациенты могут давать дискордантный ответ на терапию, когда на фоне исчезновения вируса из крови отсутствует подъем уровня CD4-лимфоцитов. Несмотря на длительное лечение у пациентов сохраняется иммунодефицитное состояние. Стабильно низкие показатели количества CD4-лимфоцитов связаны с повышенным риском наступления стадии СПИДа. Кроме того, в этой группе пациентов отмечали небольшое увеличение показателей смертности, не связанной со СПИД-индикаторными заболеваниями [16]. Низкий уровень CD4-лимфоцитов до начала АРВТ является, пожалуй, самым неблагоприятным фактором недостаточного восстановления CD4-лимфоцитов на фоне АРВТ [17]. Чем ниже показатели количества CD4-лимфоцитов перед началом терапии, тем меньше шансов, что они когда-нибудь вернутся к норме [18]. Раннее назначение АРВТ позволит сохранить восстановительный потенциал иммунной системы, снизить риск прогрессирования заболевания до стадии СПИД и связанную с ней смертность.

Социально-экономическая выгода от ранней антиретровирусной терапии

Потери совокупного человеческого капитала в результате смерти от ВИЧ-инфекции выше, чем от любой другой причины, включая дорожно-транспортные происшествия, самоубийства, инсульт и инфаркт [4].

Национальный исследовательский университет "Высшая школа экономики" провел расчет социально-экономических потерь Российской Федерации в результате прямых и косвенных издержек, связанных с ВИЧ-инфекцией. Социально-экономические потери составили 92 328 млн руб.

Кроме того, НИУ ВШЭ оценивала общее число потенциально предотвращенных случаев заражения в результате применения ранней АРВТ. Согласно расчетной модели, если все ВИЧ-инфицированные взрослые, исключая больных в терминальной стадии, получат лечение сразу после установления диагноза ВИЧ-инфекции, независимо от уровня CD4-лимфоцитов, в результате ранней АРВТ можно будет предотвратить 34 216 новых случаев заражения, преимущественно за счет профилактики в дискордантных парах [4].

Слабые стороны ранней антиретровирусной терапии

Теоретическую пользу от ранней АРВТ необходимо соотносить с возможными рисками, возникающими на фоне длительного приема препаратов: отдаленные токсические эффекты и развитие резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам. Кроме того, необходимость пожизненного приема препаратов и строжайшего соблюдения режима лечения (высокая приверженность терапии) - важные условия эффективной АРВТ. И наконец для реализации стратегии "test and treat" лечение должно быть доступным.

Для разрешения вышеперечисленных проблем необходимо создавать доступные препараты с высоким профилем резистентности, отвечающие критериям безопасности и удобства приема, что в свою очередь положительно скажется на приверженности пациентов к лечению.

Современные рекомендации

Большинство протоколов, посвященных лечению ВИЧ-инфекции, в качестве обоснования назначения АРВТ используют показатель количества CD4-лимфоцитов. С учетом имеющихся данных необходимо сдвигать сроки начала лечения в сторону назначения АРВТ при более высоких цифрах CD4-лимфоцитов. В таблице представлены современные рекомендации по началу АРВТ [19-22].

Заключение

В условиях продолжающейся эпидемии ВИЧ-инфекции требуются эффективные меры, направленные на профилактику заражения ВИЧ. АРВТ приводит к значительному уменьшению риска передачи ВИЧ половым путем. Кроме того, концепция "лечение как профилактика" располагает убедительными доказательствами преимущества ранней АРВТ для сохранения здоровья и уменьшения смертности среди ВИЧ-инфицированных. Улучшение эпидемической обстановки по ВИЧ-инфекции снизит социально-экономический ущерб, наносимый этим заболеванием.

Сведения об авторах

Альфия Фаридовна Олейник

Должность: аспирант кафедры инфекционных болезней

Место работы: ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России ГАУЗ "Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями" Минздрава Республики Татарстан, Казань

e-mail: aalfons@yandex.ru

Вильдан Хайруллаевич Фазылов

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук, профессор

Должность: заведующий кафедрой инфекционных болезней

Место работы: ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России

e-mail: vildan47@rambler.ru

МКБ-10

ЛИТЕРАТУРА

1. Бартлет Д., Галант Д., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 2009-2010. М. : Р. Валент, 2010. 490 с.

2. Информационный бюллетень "Глобальная статистика 2014". ЮНЭЙДС, 2015. 9 с.

3. Покровский В.В. Справка "ВИЧ-инфекция в Российской Федерации на 31 декабря 2014 г.". М. : Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом, 2015. 4 с.

4. Попович Л.Д., Потапчик Е.Г., Пусачева Ю.В. ВИЧ-инфекция и СПИД в России - оценка социально-экономических потерь общества, эффективность медикаментозной терапии, совершенствование институциональной базы борьбы с этой инфекцией [Электронный ресурс]. URl: http://arvt.ru/publications/clinical-researches/HIV-AIDS-Russia.html (дата обращения: 25.09.15).

5. Quinn T.C., Wawer M.J., Sewankambo N. et al. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. Rakai Project Study Group // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 921-929.

6. Baeten J.M., Kahle E., lingappa J.R. et al. Genital HIV-1 RNA predicts risk of heterosexual HIV-1 transmission [Электронный ресурс] // Sci. Transl. Med. 2011. Vol. 3. URl: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3087186/ (дата обращения: 30.09.15).

7. Graham S.M., Holte S.E., Peshu N.M. et al. Initiation of antiretroviral therapy leads to a rapid decline in cervical and vaginal HIV-1 shedding // AIDS. 2007. Vol. 21. P. 501-507.

8. Ping l.-H., Jabara C.B., Rodrigo A.G. et al. HIV-1 transmission during early antiretroviral therapy: evaluation of two HIV-1 transmission events in the HPTN 052 prevention study // PloS One. 2013. Vol. 8, N 9. Article ID e71557.

9. Cohen M.S., Chen Y.Q., McCauley M. et al. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 493-505.

10. Anglemyer A., Rutherford G., Horvath T. et al. Antiretroviral therapy for prevention of HIV transmission in HIV- discordant couples [Электронный ресурс] // Cochrane Database Syst Rev. 2013. Vol. 4. URl: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4026368/ (дата обращения: 23.09.15).

11. Emery S., Neuhaus J.A., Phillips A.N. et al. Major clinical outcomes in antiretroviral therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART study // J. Infect. Dis. 2008. Vol. 197, N 8. P. 1133-1144.

12. Severe P., Juste M.A., Ambroise A. et al. Early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected adults in Haiti // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 257-265.

13. Grinsztejn B., Hosseinipour M., Ribaudo H. et al. Effects of early versus delayed initiation of antiretroviral treatment on clinical outcomes of HIV-1 infection: results from the phase 3 HPTN 052 randomised controlled trial // lancet Infect. Dis. 2014. Vol. 14, N 4. P. 281-290.

14. lundgren J., Babiker A., Gordin F. et al. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection The INSIGHT START Study Group // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 795-807.

15. Danel C., Moh R., Gabillard D. et al. A trial of early antiretrovirals and isoniazid preventive therapy in Africa // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 808-822.

16. Gilson R.J., Man S.l., Copas A. et al. Discordant responses on starting highly active antiretroviral therapy: suboptimal CD4 increases despite early viral suppression in the UK Collaborativ HIV Cohort (UK CHIC) Study // HIV Med. 2010. Vol. 11. P. 152-160.

17. Julg B., Poole D., Ghebremichael M. et al. Factors predicting discordant virological and immunological responses to antiretroviral therapy in HIV-1 clade C infected Zulu/Xhosa in South Africa // PloS One. 2012. Vol. 7, N 2. Article ID e31161.

18. Robbins G.K., Spritzler J.G., Chan E.S. et al. Incomplete reconstitution of T cell subsets on combination antiretroviral therapy in the AIDS Clinical Trials Group protocol 384 // Clin. Infect. Dis. 2009. Vol. 48. P. 350-361.

19. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014. № 6. С. 1-43.

20. Antiretroviral therapy guidelines, version 7.1. 2014 [Электронный ресурс] // European AIDS Clinical Society, 2014. 86 с. URl: http://arvt.ru/sites/default/files/EACS_Guidelines_v7.1_ENG.pdf (дата обращения: 30.09.15).

21. Consolidated guidelines on HIV prevention, diagnosis, treatment and care for key populations [Электронный ресурс]. Geneva : World Health Organization, 2014. - 159 с. URl: http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/en/ (дата обращения: 30.09.15).

22. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents [Электронный ресурс]. Washington, DC : Department of Health and Human Services, 2014. 282 с. URl: http://aidsinfo.nih.gov/guidelines (дата обращения: 30.09.15).