Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентрации ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85% и 90% соответственно.
У пациентов с ДГПЖ, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение концентрации ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5а-редуктазы и не приводит ни к одной из известных нежелательных реакций.
Клиническая эффективность и безопасность
Применение дутастерида в качестве монотерапии
В трех двухлетних многоцентровых, многонациональных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях первичной эффективности у 4325 мужчин с объемом предстательной железы ≥ 30 мл и значением ПСА в диапазоне от 1,5 до 10 нг/мл была проведена оценка влияния приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки или плацебо. Затем исследования были продолжены в открытом расширенном режиме до 4 лет, и все пациенты, оставшиеся в исследовании, принимали дутастерид в такой же дозе 0,5 мг. К 4 году в исследовании остались 37% пациентов, изначально рандомизированных для получения плацебо, и 40 % пациентов, изначально рандомизированных для приема дутастерида. В открытом расширенном исследовании большинство (71%) из 2340 пациентов завершили курс лечения в открытом режиме на протяжении 2 дополнительных лет.
Наиболее важными параметрами клинической эффективности являлись: Индекс симптомов Американской урологической ассоциации (AUA-SI), максимальная скорость потока мочи (Qmax) и частота встречаемости острой задержки мочи (ОЗМ) и проведения операции по поводу ДГПЖ.
AUA-SI представляет собой опросник из семи пунктов о связанных с ДГПЖ симптомах с максимальным баллом 35. На исходном уровне средний балл приблизительно был равен 17. После лечения в течение шести месяцев, одного года и двух лет в группе плацебо среднее улучшение составило 2,5, 2,5 и 2,3 пункта соответственно, в то время как улучшение в группе дутастерида составило 3,2, 3,8 и 4,5 пунктов соответственно. Различия между группами были статистически значимыми. Улучшение по баллам AUA- SI, отмеченное на протяжении первых двух лет лечения в двойном слепом режиме, сохранялось в течение дополнительных двух лет открытых расширенных исследований.
Qmax (максимальная скорость потока мочи)
В исследованиях средний исходный показатель Qmax составил приблизительно 10 мл/с (в норме Qmax ≥ 15 мл/с). После одного года и двух лет лечения скорость потока в группе плацебо улучшилась на 0,8 и 0,9 мл/с соответственно, а в группе дутастерида - на 1,7 и 2,0 мл/с соответственно. В течение первого года лечения с месяца 1 по месяц 24 разница между группами была статистически значимой. Увеличение максимальной скорости потока мочи, отмеченное на протяжении первых 2 лет лечения в двойном слепом режиме, сохранялось в течение дополнительных 2 лет открытых расширенных исследований.
Острая задержка мочи и хирургическое вмешательство
После двух лет лечения частота встречаемости ОЗМ составила 4,2% в группе плацебо по сравнению с 1,8% в группе дутастерида (снижение риска на 57%). Эта разница является статистически значимой и означает, что для того, чтобы избежать одного случая ОЗМ, 42 пациентам (95% ДИ 30-73) необходимо было получать лечение на протяжении двух лет. После двух лет лечения частота проведения хирургических вмешательств по поводу ДГПЖ составила 4,1% в группе плацебо по сравнению с 2,2% в группе, получавшей дутастерид (снижение риска на 48%). Это различие является статистически значимым и означает, что для того, чтобы избежать одного хирургического вмешательства, 51 пациенту (95% ДИ 33-109) необходимо было получать лечение на протяжении двух лет.
Влияние на рост волос
В программу клинических исследований III фазы не входило формальное исследование влияния дутастерида на распределение волос, тем не менее, ингибиторы 5 альфа- редуктазы могут уменьшать выпадение волос, а также могут способствовать росту волос у пациентов с выпадением волос по мужскому типу (мужская андрогенная алопеция).
Функция щитовидной железы
В исследовании продолжительностью один год проводили оценку функции щитовидной железы у здоровых мужчин. При лечении дутастеридом уровни свободного тироксина были стабильными, однако уровни ТТГ в конце лечения на протяжении одного года были немного увеличены (на 0,4 мкМЕ/мл) по сравнению с плацебо. Однако, поскольку уровни ТТГ варьировали, а медиана ТТГ (1,4-1,9 мкМЕ/мл) оставалась в пределах нормы (0,5-5/6 мкМЕ/мл), при этом уровни свободного тироксина были стабильны, находились в пределах нормы и были одинаковы как для плацебо, так и дутастерида, изменения ТТГ не расценивали как клинически значимые. Во всех клинических исследованиях не было получено никаких доказательств неблагоприятного влияния дутастерида на функцию щитовидной железы.
Новообразования грудной железы
В клинических исследованиях продолжительностью 2 года, в которых экспозиция дутастерида составляла 3374 пациенто-лет, на момент регистрации в 2-летнем расширенном открытом исследовании были зарегистрированы 2 случая рака грудной железы у пациентов, получавших дутастерид, и 1 случай - у пациента, который получал плацебо. В 4-летних клинических исследованиях CombAT и REDUCE, в которых объем потребления дутастерида составил 17489 пациенто-лет, а объем потребления комбинации дутастерида и тамсулозина 5027 пациенто-лет, не было зарегистрировано дополнительных случаев ни в одной из групп терапии.
В настоящее время не ясно, существует ли причинно-следственная связь между возникновением рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида.
Влияние на фертильность у мужчин
У здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет (n=27 в группе дутастерида, n=23 в группе плацебо) была проведена оценка влияния дутастерида 0,5 мг/сутки на характеристики спермы на протяжении 52 недель лечения и 24 недель наблюдения после лечения. На 52 неделе в группе дутастерида среднее процентное снижение от исходного уровня общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов составило 23%, 26% и 18% соответственно с поправкой на изменения от исходного уровня в группе плацебо. Концентрация сперматозоидов и морфология сперматозоидов оставались неизменными. После 24 недель наблюдения среднее процентное изменение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже по сравнению с исходным уровнем. В то время как средние значения всех параметров во всех временных точках оставались в пределах диапазона нормальных значений и не соответствовали заданным критериям клинически значимого изменения (30%), через 52 недели у двух пациентов в группе дутастерида наблюдалось снижение количества сперматозоидов более чем на 90% от исходного уровня, с частичным восстановлением на 24 неделе наблюдения. Нельзя исключить возможность снижения фертильности у мужчин.
Применение комбинации дутастерида с антагонистом альфа-адренорецепторов тамсулозином
У мужчин с умеренно или сильно выраженными симптомами ДГПЖ, объем предстательной железы у которых составляет 30 мл и значения ПСА в диапазоне 1,5-10 нг/мл, была проведена оценка применения дутастерида 0,5 мг/сутки (n=1623), тамсулозина 0,4 мг/сутки (n= 1611) или одновременного применения дутастерида 0,5 мг с тамсулозином 0,4 мг (n=1610) в многоцентровом, двойном слепом исследовании в параллельных группах (исследование CombAT). Примерно 53% пациентов ранее получали лечение ингибиторами 5-альфа редуктазы или альфа-блокаторами. Первичной конечной точкой эффективности на протяжении первых 2 лет лечения было изменение баллов по Международной шкале оценки симптомов со стороны предстательной железы (IPSS), 8-бального опросника AUA-SI с дополнительным вопросом о качестве жизни. Вторичная конечная точка включала максимальную скорость потока мочи (Qmax) и объем предстательной железы через 2 года лечения.
При применении комбинации препаратов было достигнуто значимое различие по баллам IPSS с 3 месяца по сравнению с дутастеридом и с 9 месяца по сравнению с тамсулозином. По показателю Qmax при применении комбинации препаратов значимое различие было достигнуто с 6 месяца по сравнению как с дутастеридом, так и с тамсулозином.
Через 4 года лечения первичной конечной точкой эффективности являлось время до первого эпизода ОЗМ или до операции по поводу ДГПЖ. После 4 лет лечения комбинированная терапия статистически значимо снижала риск ОЗМ или операции по поводу ДГПЖ (снижение риска на 65,8% p < 0,001 [95% ДИ от 54,7 до 74,1%]) по сравнению с монотерапией тамсулозином. К 4-му году частота встречаемости ОЗМ или проведения операции по поводу ДГПЖ составляла 4,2% для комбинированной терапии и 11,9 % для тамсулозина (p < 0,001). По сравнению с монотерапией дутастеридом комбинированная терапия снижала риск развития ОЗМ или операции по поводу ДГПЖ на 19,6% (p=0,18 [95% ДИ от -10,9 до 41,7%]). К 4-му году частота встречаемости ОЗМ или проведения операции по поводу ДГПЖ составляла 4,2% для комбинированной терапии и 5,2% для дутастерида.
Вторичные конечные точки эффективности через 4 года терапии включали период времени до клинического прогрессирования заболевания (которое определяли, как сочетание следующих событий: ухудшение IPSS на 4 пункта, связанные с ДГПЖ события ОЗМ, недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей (ИМП) и почечная недостаточность), изменение балла по Международной шкале оценки симптомов со стороны предстательной железы (IPSS), максимальная скорость потока мочи (Qmax) и объем предстательной железы. Ниже представлены результаты после 4 лет лечения.
Параметр | Временная точка | Комбинация | Дутастерид | Тамсулозин |
ОЗМ или операция по поводу ДГПЖ (%) | Частота встречаемости к 48-му месяцу | 4,2 | 5,2 | 11,9a |
Клиническое прогрессирование*(%) | Месяц 48 | 12,6 | 17,8b | 21,5а |
IPSS (единицы) | [Исходный уровень] Месяц 48 (изменение от исходного уровня) | [16,6] -6,3 | [16,4] -5,3b | [16,4] -3,8a |
Qmax (мл/с) | [Исходный уровень] Месяц 48 (изменение от исходного уровня) | [10,9] 2,4 | [10,6] 2,0 | [10,7] 0,7a |
Объем предстательной железы (мл) | [Исходный уровень] Месяц 48 (% изменение по сравнению с исходным уровнем) | [54,7] -27,3 | [54,6] -28,0 | [55,8] +4,6a |
Объем переходной зоны предстательной железы (мл)# | [Исходный уровень] Месяц 48 (% изменение по сравнению с исходным уровнем) | [27,7] -17,9 | [30,3] -26,5 | [30,5] 18,2a |
Индекс влияния ДГПЖ (ИВД) (единицы) | [Исходный уровень] Месяц 48 (изменение от исходного уровня) | [5,3] -2,2 | [5,3] -1,8b | [5,3] -1,2a |
Опросник 8 IPSS (состояние здоровья, связанное с ДГПЖ) (единицы) | [Исходный уровень] Месяц 48 (изменение от исходного уровня) | [3,6] -1,5 | [3,6] -1,3b | [3,6] -1,1a |
Исходные значения являются средними значениями, а изменения в сравнении с исходным уровнем являются скорректированными средними изменениями.
*Клиническое прогрессирование было определено как сочетание ухудшения балла IPSS на ≥ 4 пункта и связанных с ДГПЖ событий ОЗМ, недержания мочи, ИМП и почечной недостаточности.
# Измеренный в определенных положениях (13 % рандомизированных пациентов).
a Значимость, достигнутая при применении комбинации (р< 0,001) по сравнению с тамсулозином к 48-му месяцу.
b Значимость, достигнутая при применении комбинации (р<0,001) по сравнению с дутастеридом к 48-му месяцу.
Сердечная недостаточность
В 4-летнем исследовании ДГПЖ при применении комбинации дутастерида с тамсулозином у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота встречаемости комплексного определения сердечной недостаточности в группе комбинированной терапии (14/1610, 0,9 %) была выше, чем (4/1623, 0,2 %) и тамсулозин (10/1611, 0,6 %).
В отдельном 4-летнем исследовании с участием 8231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными результатами биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 до 10,0 нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет, или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE), у пациентов, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг один раз в сутки, отмечалась повышенная частота возникновения сердечной недостаточности (30/4105, 0,7%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (16/4126, 0,4%). Ретроспективный анализ данного исследования показал повышенную частоту возникновения сердечной недостаточности у пациентов, одновременно получавших дутастерид и альфа-адреноблокатор (12/1152, 1,0%), в сравнении с пациентами, получавшими дутастерид без альфа-адреноблокатора (18/2953, 0,6%) и альфа-адреноблокатор (1/1399, < 0,1%) либо плацебо без альфа-адреноблокатора (15/2727, 0,6%) (см. раздел "Особые указания").
Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли
В 4-летнем сравнительном исследовании плацебо и дутастерида с участием 8231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными результатами биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 до 10,0 нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE) у 6706 пациентов были получены данные пункционной биопсии предстательной железы (согласно первичному протоколу), доступные для анализа с целью определения индекса Глисона. В исследовании у 1517 пациентов был диагностирован рак предстательной железы. В обеих группах большинство случаев рака предстательной железы, выявленных при помощи биопсии, при проведении диагностики были отнесены высокодифференцированным опухолям (индекс Глисона 5-6, 70%).
В группе дутастерида (n=29, 0,9%) наблюдалась более высокая частота встречаемости рака предстательной железы с индексом Глисона 8-10 по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6%) (p=0,15). В годы лечения 1-2 число пациентов с раком с индексом Глисона 810 было сходным в группе дутастерида (n=17, 0,5%) и группе плацебо (n=18, 0,5%). В годы лечения 3-4 большее число случаев рака с индексом Глисона 8-10 было диагностировано в группе дутастерида (n=12, 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n=1, <0,1 %) (р=0,0035). У мужчин с риском развития рака предстательной железы данные о воздействии дутастерида при применении в течение более 4 лет отсутствуют. Процент пациентов, у которых был диагностирован рак с индексом Глисона 8-10, был сходным на протяжении всех временных периодов исследования (годы 1-2 и годы 3-4) в группе дутастерида (0,5% в каждом временном периоде), в то время как в группе плацебо процент пациентов с диагнозом рака с индексом Глисона 8-10 в течение 3-4 года был ниже, чем 1-2 годов (<0,1% в сравнении с 0,5% соответственно) (см. раздел 4.4). Не отмечалось различий по частоте возникновения случаев рака с индексом Глисона 7-10 (р=0,81).
В 4-летнем исследовании ДГПЖ (CombAT), в котором протокол не требовал проведения биопсии, и все диагнозы рака предстательной железы основывались на результатах биопсии, сделанной по показаниям, рак с индексом Глисона 8-10 составил (n=8, 0,5%) для дутастерида, (n=11, 0,7%) для тамсулозина и (n=5, 0,3%) для комбинированной терапии. Взаимосвязь между дутастеридом и низкодифференцированным раком предстательной железы не ясна.