Статины и риск рецидива венозных тромбоэмболических осложнений

Кардиология: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 29-33.

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), а в первую очередь тромбоэмболия легочной арте­рии (ТЭЛА), занимают важное место среди причин летальных исходов [1-3]. Поэтому актуальна разработка мероприятий, направленных на их первичную и вторич­ную профилактику. Эффективность долгосрочной антикоагулянтной терапии антагонистами витамина К (АВК) в предотвращении ВТЭО доказана, но она несет доста­точно высокий риск крупных кровотечений [1, 4]. Тем не менее в современных рекомендациях рассматрива­ется возможность увеличения продолжительности ле­чения АВК у больных с идиопатической ТЭЛА и высо­ким риском рецидива [5]. Однако даже в этом случае пациенты с ВТЭО не полностью защищены от повторных эпизодов ТЭЛА, возникающих с частотой до 3% в первые 3-6 мес от момента первого эпизода [6, 7]. Более того, после прекращения приема АВК в течение последую­щих 5 лет частота рецидивов ВТЭО может достигать 30%, особенно у пациентов с идиопатической ТЭЛА [5]. Все это побуждает искать альтернативные варианты уменьшения риска развития рецидивов ВТЭО [1]. В последние годы появились сообщения об использовании с этой целью препаратов из группы статинов [4]. Они широко используются в клинической практике в течение уже нескольких десятилетий, значительно снижая риск раз­вития первичных и вторичных сердечно-сосудистых ка­тастроф. И хотя основные механизмы действия статинов хорошо известны, изучение их плейотропных свойств по-прежнему актуально. Ранее было показано, что они обладают антитромбоцитарными, антитромботическими, противовоспалительными, кардио- и нейропротекторными свойствами, независимо от способности снижать в плазме уровень липопротеидов низкой плотности [8]. Совсем недавно были опубликованы данные об эффек­тивности статинов в лечении болезни Альцгеймера, сепсиса, пневмонии и бактериемии [8]. В 2000 г. впер­вые было выдвинуто предположение о том, что статины могут снижать риск развития ВТЭО [8, 9]. Эти исследо­вания не только подтвердили влияние данной группы препаратов на заболеваемость тромбозом глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболией, но и показали, что степень снижения риска зависит от дозировки принимаемого препарата. Возможно, протективный механизм статинов реализуется через их противовоспалительные свойства, так как хорошо известно, что риск развития ВТЭО связан с активностью провоспалительных факторов [8]. Так­же статины уменьшают экспрессию тканевого фактора и синтез тромбина, уменьшают расщепление фибрино­гена, увеличивают активность транскрипции фактора Kruppel 2 (КФК-2), способствуя образованию тромбомодулина на эндотелиальных клетках и повышая актив­ность антикоагулянта протеина C [10].

ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Одним из первых опубликованных сообщений о влия­нии статинов на риск ВТЭО стали данные ретроспективного когортного исследования (n=125, 862), продолжавшегося 8 лет [11]. J.G. Ray и соавт. показали, что использование статинов приводит к уменьшению риска возникновения ТГВ [отношение шансов - (ОШ) 0,78; 95% доверитель­ный интервал (ДИ) 0,69-0,87] у амбулаторных пациентов в возрасте старше 65 лет.

В исследовании HERS на фоне терапии статинами от­мечено 50% снижение ВТЭО у женщин в постменопаузе с сердечно-сосудистыми заболеваниями [12]. Чуть позднее C.J. Dogeen и соавт. подтвердили эти данные [13]. Однако интересно, что эффект наблюдался у пациентов, принимав­ших симвастатин (ОШ 0,51; 95% ДИ 0,29-0,91), но не в груп­пе правастатина (ОШ 1,85; 95% ДИ 0,65-5,26) [13].

В исследовании "случай - контроль" K. lacut и со­авт. также показали, что терапия статинами была связана со значительным снижением риска развития ВТЭО (ОШ 0,42; 95% ДИ 0,23-0,76) [14].

В 2008 г. было опубликовано исследование JUPITER -одно из крупнейших рандомизированных контролиру­емых исследований (РКИ), касающихся эффективности статинов в первичной профилактике [15]. В него были включены 17 802 практически здоровых мужчин (в воз­расте >50 лет) и женщин (в возрасте >60 лет) с уровня­ми липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) <130 мг/ дл (<3,4 ммоль/л) и C-реактивного белка >2,0 мг/л. Су­банализ исследования JUPITER показал, что розувастатин (20 мг/сут) на 43% снижал риск развития ВТЭО по сравнению с плацебо (0,18 против 0,32 событий на 100 человеко-лет наблюдения; ОШ 0,57; 95% ДИ 0,37-0,86; р=0,007) [16]. Также было отмечено, что по сравнению с плацебо розувастатин снижал частоту ТГВ (ОШ 0,45; 95% ДИ 0,25-0,79).

Позже количество публикаций по данной тематике увеличилось. И если в исследованиях "случай-контроль" H.T. Sorensen и соавт. [17] и A.S. Ramcharan и соавт. [18] показали снижение риска ВТЭО на фоне терапии различ­ными статинами (симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин и розувастатин), то 2 ретроспективных ис­следования не выявили преимущества терапии статинами для снижения риска ВТЭО [19, 20]. Так, C.C. Yang и соавт. не обнаружили связи между проводимой в настоящее время или проведенной в прошлом терапии статинами и риском развития ВТЭО (ОШ 1,1; 95% ДИ 0,3-4,3) [19].

За последние годы было опубликовано несколько метаанализов по данной проблеме [10, 21, 22]. V. Agarwal и соавт. проанализировали результаты одного РКИ (JUPITER) и 9 обсервационных исследований (6 иссле­дований "случай - контроль", 2 ретроспективных и 1 когортное проспективное), включивших в общей сложности 971 307 пациентов. Оказалось, что терапия статинами приводит к значительному снижению риска развития ВТЭО (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,54-0,86), ТГВ (OШ 0,59; 95% ДИ 0,43-0,82) и ТЭЛА (ОШ 0,70; 95% ДИ0,53-0,94) [21].

A. Squizzato и соавт. включили в свой анализ 14 ис­следований общей численностью 863 805 человек: 3 РКИ [16, 22, 23], 3 когортных [11, 12, 19] и 8 исследований "случай - контроль" [13, 14, 17, 18, 20, 24-26]. 12 исследований, т.е. 1 РКИ, 3 когортных и 8 исследований "случай - контроль" (850 118 пациентов) оценивали влияние статинов на риск развития ВТЭО [11-14, 16, 17­20, 24-26]. 3 исследования, 2 РКИ и 1 исследование "слу­чай - контроль" (15 041 пациентов) оценивали влияние фибратов на риск ВТЭО [14, 22, 23]. Авторы показали, что на фоне терапии статинами риск ВТЭО снижается на 19% (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,66-0,99). Применение фибратов так­же привело к снижению риска развития ВТЭО (ОШ 1,66; 95% ДИ 1,35-2,04). Однако исследования, включенные в метаанализ, имели разные критерии включения и ис­ключения, поэтому полученные результаты нужно интер­претировать с осторожностью.

M. Pai и соавт. в структуру метаанализа включили 4 когортных исследования и 4 исследования типа "случай -контроль", показав, что использование статинов связано с более низким риском развития ВТЭО (ОШ 0,67; 95% ДИ 0,53-0,84), а также ТГВ (OШ 0,53; 95% ДИ 0,22-1,29) [27].

l. Rabinowich и соавт. оценивали связь между привер­женностью к терапии статинами и профилактикой ВТЭО у 127 822 пациентов в возрасте от 30 лет и старше, ис­ключив пациентов с известными факторами риска ВТЭО. Период наблюдения составил 594 190 пациенто-лет, за это время наблюдалось 1375 эпизодов ВТЭО, а 5-лет­няя общая заболеваемость составила 1,15%. Риск ВТЭО оказался ниже на 19% и 22% соответственно в группах со средней приверженностью к лечению (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,70-0,93; р=0,004) и с высокой (ОШ 0,78; 95% ДИ 0,69-0,89; р<0,001) по сравнению с низкой приверженностью к лечению [28].

В 2013 г. была высказана мысль о возможном влиянии статинов на снижение частоты ВТЭО у пациентов не только на амбулаторном этапе, но и в отделении реанимации и ин­тенсивной терапии, однако гипотеза не нашла подтвержде­ния в проведенном когортном исследовании [29].

R. lassila и соавт. изучили взаимосвязь между исполь­зованием статинов и возникновением эпизода ВТЭО в те­чение 10 лет [30]. Всего в исследование были включены 8028 лиц в возрасте 30 лет и старше. Первичной конеч­ной точкой была госпитализация в связи с одной из сле­дующих причин: легочной эмболии, церебральным веноз­ным тромбозом или ТГВ нижних конечностей. За период наблюдения было зарегистрировано 136 событий, забо­леваемость составила 1,72 (95% ДИ 1,44-2,04) на 1000 пациенто-лет. При коррекции по возрасту, полу, приему лекарственных препаратов риск развития ВТЭО снизился на 40% (ОШ 0,60; 95% ДИ 0,36-1,00; р=0,04) [30].

Также в 2014 г. было опубликовано проспективное когортное исследование у пациентов с онкологическими заболеваниями [31]. В него были включены 1434 паци­ента с впервые выявленным раком или прогрессирующим онкологическим заболеванием после ремиссии, средний период наблюдения составил 729 дней. На момент вклю­чения в исследование 170 (11,9%) пациентов принима­ли статины. Симвастатин (n=96) и аторвастатин (n=48) назначали наиболее часто. Случаи ВТЭО произошли у 6 (3,5%) пациентов, принимавших статины. В группе боль­ных, использующих статины, был более низкий риск тромбоэмболических осложнений, чем в группе пациентов без них (ОШ 0,43; 95% ДИ 0,19-0,98; р=0,04). Суммарная вероятность развития ВТЭО у пациентов со статинами составила 2,94% через 12 мес и 3,54% после 24 мес по срав­нению с 7,13 и 8,13% в группе без статинов (р=0,04) [31].

В одном из последних опубликованных популяционных исследований "случай - контроль" 2015 г. также было выявлено, что статины и гиполипидемическая тера­пия связаны с уменьшением случаев возникновения ВТЭО (ОШ 0,73; р=0,03) [32].

Таким образом, вышеперечисленные исследования позволяют задуматься о протективном действии статинов в рамках первичной профилактики ВТЭО.

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

О роли статинов в профилактике рецидивов ВТЭО у па­циентов с ТЭЛА также достаточно много публикаций.

Так, например, в крупном исследовании EINSTEIN DVT/ PE и EINSTEIN-Extension терапию ривароксабаном срав­нивали с использованием парентерального эноксапари-на и пероральных АВК для лечения острых ВТЭО [6, 33, 34] и с плацебо в рамках Extension [6]. В исследованиях использовался ривароксабан в дозировке 15 мг дваж­ды в день в течение 3 нед с последующим назначением 20 мг 1 раз в день или стандартное лечение эноксапарином с последующим переходом на АВК при достижении целевых значений МНО 2,0-3,0. Лечение продолжалось в течение 3, 6 или 12 мес. В случае продленного лечения ВТЭО более 1100 пациентов, завершивших 6-12-месяч­ный курс антикоагулянтного лечения, были рандомизированы на группы ривароксабана 20 мг и плацебо на допол­нительный срок - 6 или 12 мес [6]. В этих исследованиях 1509 (18,3%) пациентов использовали статины в течение минимального периода риска: симвастатин (716), аторвастатин (532), розувастатин (171), другие (164) и 6731 (81,7%) пациент их не использовал; в исследовании Extension 230 (19,4%) и 958 пациентов (80,6%) соответ­ственно.

В целом произошло 2,6 эпизодов ВТЭО на 100 пациенто-лет на фоне использования статинов по срав­нению с 3,8 случаев на 100 пациенто-лет без статинов (ОШ 0,76; 95% ДИ 0,46-1,25). В исследовании EINSTEINExtension не отмечено рецидивов ВТЭО с момента назна­чения статинов в группе ривароксабана по сравнению с 1,6 случаев на 100 пациенто-лет в группе без статинов. В группе плацебо 12,2 случаев ВТЭО произошло на 100 пациенто-лет на фоне приема статинов по сравнению с 13,2 случаев на 100 пациенто-лет без них (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,35-1,86).

В другом исследовании S. Biere-Rafi и соавт. на ос­нове реестра рецептурных записей аптек и выписных эпикризов одного из стационаров Голландии отобрали пациентов, госпитализированных с острым эпизодом ТЭЛА с 1998 по 2008 г. [1]. Анализировали рецептурные бланки на статины и АВК, начиная с момента выписки из больницы и в течение всего периода наблюдения (ме­диана - 1529 дней). Средняя продолжительность приема АВК после ТЭЛА составила 199 (45-3793) дней, что соот­ветствует требованиям голландских руководств [35]. 737 (25%) пациентов использовали по крайней мере 1 рецепт статинов в течение всего периода наблюдения, а средняя продолжительность терапии статинами составила 1557 (5-4055) дней. Во время периода наблюдения 285 (9,2%) пациентов перенесли рецидив ТЭЛА, у 2,8% пациентов он произошел на фоне приема АВК, а у 6,4% - после их пре­кращения. При этом терапия статинами ассоциировалась с уменьшением на 50% риска возникновения рецидива ТЭЛА и на 30% сердечно-сосудистых событий, а положи­тельный эффект присутствовал как на фоне приема АВК, так и после их отмены. Также было показано, что аторвастатин и розувастатин обеспечивали большую защиту от рецидивирующей ТЭЛА. Вместе с тем необходимо осо­бо сказать об ограничениях этого исследования: данные о сопутствующих заболеваниях были известны только из выписных эпикризов, поэтому основные факторы, про­воцирующие развитие ТЭЛА, такие как иммобилизация, ожирение и курение были недооценены.

Вместе с тем не во всех исследованиях были полу­чены данные о протективной роли статинов в профи­лактике рецидивов ВТЭО. Например, недавний метаанализ, включивший 29 рандомизированных исследований (n=146 353 участников; 613 800 пациенто-лет) [36]. Первичный анализ 22 РКИ, сравнивающих эффект при­ема статинов с группой контроля (n=105 759 рандоми­зированных участников; 422 000 пациенто-лет) не под­твердил гипотезу о том, что терапия статинами снижает риск развития ВТЭО (465 против 521 случая, или 0,9% по сравнению с 1,0%, статины против группы контро­ля соответственно; ОШ 0,89; 95% ДИ 0,78-1,01; р=0,08) [36]. В этом же метаанализе в 7 исследованиях изучалась интенсивная терапия статинами по сравнению со стан­дартной схемой назначения (40 594 рандомизированных участников; 191 000 пациенто-лет). В ходе анализа так­же не получено никаких доказательств, подтверждающих, что высокие дозы статинов эффективнее снижают риск развития событий ВТЭО по сравнению со стандартными дозами статинов (198 против 202, или 1,0% по сравне­нию с 1,0%, соответственно, ОШ 0,98; 95% ДИ 0,80-1,20; р=0,87) [36].

Однако в последующих исследованиях вновь неодно­кратно было доказано, что применение статинов ассоци­ируется с уменьшением риска рецидива ВТЭО [4, 37, 38]. Так, например, C.D. Nguyen и соавт. включили в когортное исследование 44 330 пациентов с ВТЭО, из них 3914 паци­ентам была назначена терапия статинами [4]. Группа боль­ных, получавших статины, была старше по возрасту, имела больше сопутствующих заболеваний и, соответственно, получала больше лекарственных препаратов. Медиана на­блюдения составила 1078 дней (361-2271 дней). Заболе­ваемость по поводу рецидива ВТЭО составила 24,4 случая (95% ДИ 22,8-26,2) на 1000 пациенто-лет в группе паци­ентов, принимавших статины, и 48,5 (95% ДИ 47,4-49,7) на 1000 пациенто-лет в группе без статинов. Таким обра­зом, применение статинов было связано со значительно меньшим риском рецидива ВТЭО (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,68­0,80) по сравнению с отсутствием назначения статинов.

Интересно, что антитромботическое действие статинов уменьшалось с возрастом. Так, среди лиц моложе 80 лет использование статинов было связано с более низ­ким риском рецидива ВТЭО (ОШ 0,70; 95% ДИ 0,65-0,76), тогда как у лиц старше 80 лет он оставался высоким (ОШ 1,28; 95% ДИ 1,02-1,60, р<0,0001) [4].

По данным Датского национального регистра, терапия статинами оказалась эффективнее в плане снижения чис­ла рецидивов ТГВ (ОШ 0,64; 95% ДИ 0,49-0,84), чем ре­цидивирующей ТЭЛА (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,62-1,09) [37].

Снижение риска рецидива ВТЭО наблюдалось в течение 36 мес терапии статинами (ОШ 0,55; 95% ДИ 0,45-0,67). Также назначение статинов ассоциировалось со сниже­нием общей смертности (ОШ 0,77; 95% ДИ 0,71-0,84) без увеличения риска кровотечений (ОШ 1,09; 95% ДИ 0,95-1,26) [37].

В одном из последних опубликованных когортных исследований V. Tagalakis и соавт. изучали возможность применения статинов для снижения риска рецидива ВТЭО у пожилых пациентов [38]. Они включили в когортное исследование 25 681 человек в возрасте от 65 лет с пе­ренесенным ранее эпизодом ВТЭО. В течение 3-летнего периода наблюдения было зафиксировано 2343 реци­дивирующих случаев ВТЭО (3,1 случая на 100 пациентолет). Использование в лечении статинов ассоциирова­лось со снижением риска рецидива ВТЭО по сравнению с их отсутствием (1,55 против 3,47 на 100 пациенто-лет со­ответственно; ОШ 0,74; 95% ДИ 0,61-0,89). При повтор­ном анализе длительное использование статинов было связано с большим снижением риска рецидива ВТЭО [38].

Существующие в настоящее время данные позволя­ют предположить, что статины могут снижать риск раз­вития и/или рецидива ВТЭО независимо от приема АВК, хотя до сих пор подобное показание считается off-label. Для окончательного суждения об эффективности и воз­можностях статинов необходимо провести специально спланированные исследования.

Сведения об авторах

Ирина Сергеевна Муллова

Должность: ординатор кафедры кардиологии и кардиохирургии

Место работы: ФГБОУ ВО "Самарский государственный медицинский университет" Минздрава России

Дмитрий Викторович Дупляков

Cтепень/зв.: доктор медицинских наук

Должность: заместитель главного врача, профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии

Место работы: ФГБОУ ВО "Самарский государственный медицинский университет" Минздрава России ГБУЗ "Самарский областной клинический кардиологический диспансер"

e-mail: duplyakov@yahoo.com