Реакция гиперчувствительности к абакавиру. По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% пациентов, принимающих абакавир, развивается гиперчувствительность к препарату, в редких случаях с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие").
Факторы риска. В клинических исследованиях было показано, что носительство аллеля HLA-B*5701 значительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В проспективном клиническом исследовании CNA106030 (PREDICT-1) у пациентов е наличием аллеля HLA-B*5701 препараты абакавира не применялись, что позволило существенно снизить частоту возникновения клинически подозреваемой реакции гиперчувствительности с 7,8% (66 пациентов из 847) до 3,4% (27 пациентов из 803) (р<0,0001), а также частоту развития реакции гиперчувствительности, подтвержденной кожно-аппликационной пробой с 2,7% (23 пациентов из 842) до 0,0% (0 пациентов из 802) (р<0,0001). Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, было показано, что реакция гиперчувствительности к абакавиру развивается у пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 с частотой 48-61% по сравнению с пациентами, у которых этот аллель отсутствует (частота возникновения реакции гиперчувствительности составляет 0-4%).
Клиницистам рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых ранее не применялись препараты, содержащие абакавир.
Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендуется проводить перед повторным применением препарата, содержащего абакавир, пациентам с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносившим терапию препаратом, содержащим абакавир.
Применение препаратов абакавира не рекомендуется у пациентов носителей аллеля HLA- В*5701 и должно рассматриваться только в исключительных случаях при тщательном медицинском наблюдении, когда потенциальная польза превышает риск применения препарата. Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения о применении препаратов, содержащих абакавир, у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменять и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития серьезных нежелательных эффектов или даже летального исхода.
Клиническая картина. Реакция гиперчувствительности характеризуется появлением симптомов полиорганного поражения. При этом у большинства пациентов отмечается появление лихорадки и/или сыпи. К другим возможным симптомам гиперчувствительности относятся: слабость, недомогание, симптомы поражения ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, боль в животе), симптомы поражения органов дыхания (одышка, боль в горле, кашель), а также рентгенологические признаки поражения органов грудной клетки (главным образом ограниченные инфильтраты). Симптомы реакции гиперчувствительности при лечении абакавиром могут наблюдаться в любое время, однако, как правило, появляются в течение первых 6 недель приема препарата. При продолжении лечения тяжесть симптомов нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случае подобные симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.
Некоторые пациенты с гиперчувствительностью первоначально полагали, что страдают от респираторных (пневмония, бронхит, фарингит) или гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакции на другие лекарственные препараты. В связи с этим реакция гиперчувствительности диагностировалась не сразу, и пациенты продолжали (или возобновляли) прием препарата. Это влекло за собой развитие более тяжелой реакции гиперчувствительности (вплоть до летального исхода). Принимая это во внимание, необходимо учитывать возможность развития такой реакции и исключить ее у пациентов, имеющих симптомы этих заболеваний. Если исключить наличие реакции гиперчувствительности невозможно, то возобновлять прием препарата Абакавир/Ламивудин-Тева или любого другого лекарственного препарата, содержащего абакавир, не следует.
Симптомы, обусловленные реакцией гиперчувствительности, усиливались при продолжении лечения и обычно исчезали после прекращения приема абакавира. Возобновление приема абакавира после реакции гиперчувствительности в течение нескольких часов приводит к быстрому возвращению симптомов. Рецидив реакции гиперчувствительности может носить более тяжелый, по сравнению с первой реакцией, характер и сопровождаться угрожающим жизни снижением АД (вплоть до летального исхода). Пациенты, у которых возникла такая реакция гиперчувствительности, должны прекратить и никогда не возобновлять прием препарата Абакавир/Ламивудин-Тева, а также любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир.
Имеются единичные сообщения о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема абакавира, отмененного при появлении отдельных ключевых симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, слабость/недомогание, желудочно-кишечные расстройства или симптомы поражения органов дыхания). В очень редких случаях сообщалось о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема препарата пациентами, у которых ранее симптомов гиперчувствительности отмечено не было.
Лечение. Пациенты, вне зависимости от НLА-В*5701 -статуса, у которых появились признаки и симптомы гиперчувствительности, должны немедленно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности следует немедленно прекратить прием препарата Абакавир/Ламивудин-Тева. Никогда не следует возобновлять лечение препаратом Абакавир/Ламивудин-Тева и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир, после возникновения реакции гиперчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приема препарата выраженных симптомов (включая угрожающую жизни артериальную гипотензию), которые могут привести к летальному исходу.
Для профилактики отсроченного выявления и снижения риска развития
гиперчувствительности, угрожающей жизни, следует полностью прекратить прием препарата Абакавир/Ламивудин-Тева при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других заболеваний (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на прием других лекарственных препаратов). Не следует возобновлять лечение препаратом Абакавир/Ламивудин-Тева и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир, даже в случае появления симптомов гиперчувствительности при повторном приеме других лекарственных препаратов.
Предупреждающая карта с информацией для пациентов о реакции гиперчувствительности находится в упаковке и соответствует инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.
Особые указания по лечению после перерыва в терапии препаратом Абакавир/Ламивудин-Тева. В случае прекращения лечения, вне зависимости от носительства аллеля HLA- В*5701, препаратом Абакавир/Ламивудин-Тева, перед возобновлением приема препарата следует тщательно изучить причину отказа от применения препарата и убедиться в отсутствии у пациента симптомов реакции гиперчувствительности. Не следует возобновлять прием препарата Абакавир/Ламивудин-Тева и других лекарственных препаратов, содержащих абакавир, при невозможности исключения реакции гиперчувствительности.
Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возобновлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого-либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Поскольку во всех таких случаях исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то, принимая во внимание данные о более тяжелом ее течении при повторном применении абакавира, возобновление терапии препаратом Абакавир/Ламивудин-Тева или другим препаратом, содержащим абакавир, у этих пациентов не рекомендуется.
Реакция гиперчувствительности отмечалась, хотя и крайне редко, даже при возобновлении лечения данным препаратом пациентов, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались, и перерыв в приеме содержащего абакавир препарата был связан с другими причинами. В таком случае возобновление приема препарата возможно, однако пациенту требуется обеспечение быстрого доступа к медицинской помощи.
Скрининг на носительство аллеля НLА-В*5701 рекомендовано проводить перед повторным применением абакавир-содержащих препаратов у пациентов с неизвестным НLА-В*5701 -статусом, ранее хорошо переносивших терапию абакавир-содержащего препарата.
Повторное применение абакавир-содержащего препарата у пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 не рекомендовано и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным контролем, когда ожидаемая польза от лечения препарата превышает все возможные риски.
Важная информация для пациентов
Перед применением препарата врач должен убедиться, что приведенная ниже информация о реакции гиперчувствительности доведена до сведения пациента в полном объеме. Пациенты должны быть предупреждены о риске развития реакции гиперчувствительности на абакавир, которая может привести к возникновению угрожающих жизни осложнений или смерти, а также о повышенном риске реакции гиперчувствительности у носителей аллеля HLA-B*5701.
При появлении признаков или симптомов, возможно обусловленных реакцией гиперчувствительности, пациенты ДОЛЖНЫ НЕМЕДЛЕННО обратиться к своему лечащему врачу.
Пациента необходимо предупредить о том, что даже при отсутствии аллеля НLА-В*5701 может развиться реакция гиперчувствительности; таким образом, при появлении симптомов, которые могут быть обусловлены реакцией гиперчувствительности, все пациенты должны немедленно обратиться к своему лечащему врачу.
Пациенты с гиперчувствительностью к абакавиру никогда не должны принимать препарат Абакавир/Ламивудин-Тева и другие лекарственные препараты, содержащие абакавир, вне зависимости от НLА-В*5701 -статуса.
Во избежание риска возобновления приема препарата пациенты, у которых отмечалась реакция гиперчувствительности, должны вернуть оставшиеся таблетки врачу.
Пациенты, прекратившие прием препарата Абакавир/Ламивудин-Тева по какой-либо причине (например, в связи с развитием побочных эффектов), перед возобновлением приема препарата должны проконсультироваться со своим лечащим врачом.
Каждый пациент должен ознакомиться с Предупреждающей картой, прилагающейся к препарату. Пациентам следует напомнить, что они должны всегда иметь при себе Предупреждающую карту, прилагающуюся к препарату.
Лактат-ацидоз, гепатомегалии и жировая дистрофия печени. При применении антиретровирусных нуклеозидных аналогов (в т.ч. абакавира и ламивудина), принимаемых как но отдельности, так и в комбинации, было отмечено развитие лактат-ацидоза, гепатомегалии и тяжелой жировой дистрофии печени, включая случаи, закончившиеся летальным исходом. Подобные реакции отмечались, главным образом, у женщин.
Клиническими признаками развивающегося лактат-ацидоза являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, потеря аппетита, внезапное беспричинное снижение массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и органов дыхания (одышка, учащенное дыхание) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Абакавир/Ламивудин-Тева у всех пациентов (в частности у женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатоза печени (включая лекарственные препараты и алкоголь).
Пациенты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут составлять группу особого риска.
Прием препарата следует прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактат-ацидоза с гепатитом или без него (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения активности аминотрансфераз) в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактат-ацидоза. прогрессирующей гепатомегалии или при быстром повышении активности аминотрансфераз.
Липодистрофия. У некоторых пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия, отмечалось перераспределение/накопление жира в организме, увеличение количества жира па задней поверхности шеи и спины ("горб буйвола"), уменьшение количества периферических жировых отложений, исхудание лица, увеличение молочных желез, повышение концентрации глюкозы и липидов в сыворотке крови.
Липодистрофия может развиваться при приеме любых препаратов из класса ингибиторов протеазы или нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск развития этих побочных эффектов при приеме разных препаратов указанных классов неодинаков.
Кроме того, развитию липодистрофии способствует множество факторов. Важную и, возможно, взаимопотенцирующую роль играют наличие ВИЧ инфекции, пожилой возраст и длительность проведения антиретровирусной терапии.
Во время клинического обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения жира в организме. Необходимо внимательно следить за концентрацией липидов в сыворотке крови и концентрацией глюкозы крови. При необходимости проводят соответствующее лечение нарушений жирового обмена.
Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом В. Клинические исследования и постмаркетинговые данные о применении ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина.
Прекращение приема ламивудина может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Поэтому у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В при отмене препарата Абакавир/Ламивудин-Тева следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять вирусную нагрузку.
Синдром восстановления иммунитета. При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных или малосимптомных оппортунистических инфекций на момент начала антиретровирусной терапии, проведение такой терапии может привести к усилению симптомов оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и при необходимости лечения.
Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.
Оппортунистические инфекции. Применение препарата Абакавир/Ламивудин-Тева или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.
Передача инфекции. Современная антиретровирусная терапия, в том числе препаратом Абакавир/Ламивудин-Тева, не препятствует передаче ВИЧ при половых контактах или контакте с инфицированной кровью. Следует помнить о необходимости соблюдения соответствующих мер безопасности.
Инфаркт миокарда. В результате проспективного, наблюдательного, эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, обнаружилась связь предшествующего, в течение 6 месяцев, приема абакавира с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований не наблюдалось повышения риска инфаркта миокарда, связанного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из наблюдения когорт и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром и риском инфаркта миокарда. Тем не менее, с осторожностью следует проводить APT, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца. Необходимо принятие всех мер для минимизации факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).
Абакавир и рибавирин имеют одинаковые пути фосфорилирования, в связи с чем возможно внутриклеточное взаимодействие этих препаратов, что может привести к снижению внутриклеточного фосфорилирования метаболитов рибавирина и, как следствие, снижению ответа на лечение пигилированным интерфероном в комбинации с боцепривиром/пегитерфероном/рибоверином у ко-инфицированных пациентов с гепатитом С. По литературным данным у ко-инфицированных ВИЧ/гепатит С пациентов, принимающих абакавирсодержащую комбинированную APТ, приводит к риску задержки ответа на лечение пигилированным интерфероном/рибавирином. Следует проявлять осторожность при одновременном применении этих препаратов.
Митохондриальная дисфункция: В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции были анемия, нейтропения, гиперлактатемия, гиперлипаземия. Эти реакции часто носят транзиторный характер. Отмечались также более поздние неврологические проявления (повышение артериального давления, судороги, нарушение поведения). Длительность неврологических расстройств неизвестна. Внутриутробно дети могут подвергаться воздействию нуклеозидов и их аналогов, даже у ВИЧ - негативных, в связи с чем необходимо полное лабораторное обследование на предмет возможной митохондриальной дисфункции при соответствующих признаков или симптомов. Возникновение этих случаев не оказывает влияние на действующие национальные рекомендации но использованию комбинированной APT у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ инфекции.
Сообщалось о случаях панкреатита, но причинная связь между ламивудином и абакавиром не установлена.
Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза является мультифакторной (лечение кортикостероидами, потребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов па поздней стадии ВИЧ и/или длительной комбинированной APT. При возникновении боли в суставах и трудности при движении, необходимо обратиться к врачу.
Пациенты с хроническим гепатитом В или С. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получавшие комбинированную APT, находятся в группе риска развития серьезных, иногда с летальным исходом, нарушений со стороны печени. В случае комбинированной APT при гепатитах В или С см. также соответствующую информацию для данных лекарственных средств.
В случаях применения ламивудина одновременно с лечением ВИЧ и гепатита В. смотрите инструкцию по медицинскому применению монопрепарата.
В случае отмены препарата Абакавир/Ламивудин-Тева у ко-инфицированных гепатитом В, необходим периодический лабораторный контроль функции печени и маркеров гепатита В, по причине возможного обострения гепатита.
Заболевание печени. Эффективность и безопасность не представлена у больных с серьезными заболеваниями печени. Абакавир/Ламивудин-Тева противопоказан пациентам с нарушениями функции печени.
Пациенты, ранее имеющие дисфункцию печени, в том числе хронический/острый гепатит имеют повышенную частоту нарушения функции печени при применении комбинированной APT, в связи с чем следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.
В то время как у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы абакавира не требуется, доза ламивудина должна быть снижена пропорционально снижению КК. В связи с этим противопоказано применять препарат Абакавир/Ламивудин-Тева при КК менее 50 мл/мин у данной категории пациентов.
Риск вирусологической неудачи. В связи с риском вирусологической неудачи не следует принимать препарат Абакавир/Ламивудин-Тева одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин, не рекомендуется применение одновременно с кладрибином.
Предупреждающая карта пациента о реакциях гиперчувствительности
Реакция гиперчувствительности к абакавиру. По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% пациентов, принимающих абакавир. развивается гиперчувствительность к препарату, в редких случаях с летальным исходом.
Клиническая картина. Реакция гиперчувствительности характеризуется появлением симптомов полиорганного поражения. При этом у большинства пациентов отмечается появление лихорадки и/или сыпи. К другим возможным симптомам гиперчувствительности относятся: слабость, недомогание, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (такие, как тошнота, рвота, диарея, боль в животе), симптомы поражения органов дыхания (такие, как одышка, боль в горле, кашель), а также рентгенологические признаки поражения органов грудной клетки (главным образом, ограниченные инфильтраты).
Симптомы реакции гиперчувствительности при лечении абакавиром могут наблюдаться в любое время, однако, как правило, появляются в течение первых 6 недель приема препарата. При продолжении лечения тяжесть симптомов нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случае подобные симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.
Лечение. Пациенты, вне зависимости от HLA-B*5701 -статуса, у которых появились признаки и симптомы гиперчувствительности, ДОЛЖНЫ немедленно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности СЛЕДУЕТ немедленно прекратить прием препарата Абакавир/Ламивудин-Тева. НИКОГДА НЕ СЛЕДУЕТ возобновлять лечение препаратом Абакавир/Ламивудин-Тева и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир, после возникновения реакции гиперчувствительности. Эго связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приема препарата выраженных симптомов (включая угрожающую жизни артериальную гипотензию), которые могут привести к летальному исходу.
Не следует возобновлять лечение препаратом Абакавир/Ламивудин-Тева и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир. даже в случае появления симптомов гиперчувствительности при повторном приеме других лекарственных препаратов.
Предупреждающая карта с информацией для пациентов о реакции гиперчувствительности находится в упаковке и соответствует инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.