Резюме профиля безопасности
Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями (наблюдались у ≥5% пациентов, получавших тоцилизумаб в виде монотерапии или в комбинации с БПВП для лечения РА, сЮИА и пЮИА) были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артериальная гипертензия и повышение активности АЛТ.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями были серьезные инфекции, осложнения дивертикулита и реакции гиперчувствительности.
Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями (наблюдались у ≥5% пациентов, получавших тоцилизумаб для лечения COVID-19) были повышение активности «печеночных» трансаминаз, запор и инфекция мочевыводящих путей.
Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и/или при пострегистрационном применении препарата Актемра® на основании спонтанных сообщений, случаев, описанных в литературных источниках, и случаев, наблюдаемых в рамках программ неинтервенционных исследований, представлены в таблицах 5 и 6 в соответствии с системно-органной классификацией медицинского словаря для нормативно- правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты развития нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе (по частоте возникновения) нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени их серьезности.
РА
Профиль безопасности тоцилизумаба был изучен в 4 плацебо-контролируемых исследованиях (исследования II, III, IV и V), 1 контролируемом исследовании с применением МТ (исследование I) и в ходе расширенных периодов к данным исследованиям (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Двойной слепой контролируемый период исследования составил 6 месяцев в четырех исследованиях (исследования I, III, IV и V) и до 2 лет в одном исследовании (исследование II). В двойных слепых контролируемых исследованиях 774 пациента получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с МТ, 1870 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с МТ или другими БПВП и 288 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии.
Популяция пациентов с длительной экспозицией препарата включает всех пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу тоцилизумаба во время двойного слепого контролируемого периода или во время открытого расширенного периода. Из 4009 пациентов в данной популяции 3577 пациентов получали терапию в течение по меньшей мере 6 месяцев, 3296 пациентов — в течение по меньшей мере одного года, 2806 пациентов получали терапию в течение по меньшей мере 2 лет и 1222 пациента — в течение 3 лет. Таблица 5. Перечень нежелательных реакций, наблюдавшихся у пациентов с РА, получавших тоцилизумаб в качестве монотерапии или в комбинации с МТ или другими БПВП в период проведения двойного слепого контролируемого исследования или при пострегистрационном применении.
Системноорганная классификация | Категории частоты развития нежелательных реакций, представленных с использованием терминов предпочтительного употребления |
Очень часто | Часто | Нечасто | Редко |
Инфекции и инвазии | Инфекции верхних дыхательных путей | Воспаление подкожной клетчатки, пневмония, простой герпес полости рта, опоясывающий лишай (Herpes zoster) | дивертикулит | |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | | лейкопения, нейтропения, гипофибриноген емия | | |
Нарушения со стороны иммунной системы | | | | анафилаксия (с летальным исходом)1,2,3 |
Эндокринные нарушения | | | гипотиреоз | |
Нарушения метаболизма и питания | гиперхолестеринемия* | | гипертриглицеридемия | |
Нарушения со стороны нервной системы | | головная боль, головокружение | | |
Нарушения со стороны органа зрения | | конъюнктивит | | |
Нарушения со стороны сосудов | | повышение артериального давления | | |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | кашель, одышка | | |
Желудочнокишечные нарушения | | боль в животе, язвенный стоматит, гастрит | стоматит, язва желудка | |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | | | | лекарственное поражение печени, гепатит, желтуха Очень редко: печеночная недостаточность |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | | сыпь, зуд, крапивница | | cиндром Стивенса-Джонсона3 |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | | | нефролитиаз | |
Общие нарушения и реакции в месте введения | | периферический отек, реакции гиперчувствител ьности | | |
Лабораторные и инструментальные данные | | повышение активности «печеночных» трансаминаз, увеличение массы тела, повышение общего билирубина* | | |
*Включены повышения уровней, собранные в рамках рутинного мониторинга лабораторных показателей (см. текст ниже).
1См. раздел «Противопоказания».
2См. раздел «Особые указания».
3Данная нежелательная реакция была выявлена при пострегистрационном применении, но не наблюдалась в контролируемых клинических исследованиях. Категория частоты была рассчитана исходя из верхней границы 95% доверительного интервала, вычисленного на основании общего количества пациентов, получавших тоцилизумаб в клинических исследованиях.
Инфекции
В 6-месячных контролируемых исследованиях частота возникновения всех инфекций среди пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП, составила 127 явлений на 100 пациенто-лет по сравнению с 112 явлениями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо + БПВП. В популяции пациентов с длительной экспозицией препарата общая частота возникновения инфекций на фоне терапии препаратом Актемра® составила 108 явлений на 100 пациенто-лет экспозиции.
В 6-месячных контролируемых клинических исследованиях частота возникновения серьезных инфекций среди пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП, составила 5.3 явления на 100 пациенто-лет экспозиции по сравнению с 3.9 явления на 100 пациенто-лет экспозиции в группе пациентов, получавших плацебо + БПВП. В исследовании монотерапии частота возникновения серьезных инфекций составила 3.6 явления на 100 пациенто-лет экспозиции в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, и 1.5 явления на 100 пациенто-лет экспозиции в группе пациентов, получавших МТ.
В популяции пациентов с длительной экспозицией препарата общая частота возникновения серьезных инфекций (бактериальных, вирусных и грибковых) составила 4.7 явления на 100 пациенто-лет экспозиции. Серьезные инфекции, некоторые из которых были с летальным исходом, включали активный туберкулез в легочной или внелегочной форме, инвазивные легочные инфекции, включая кандидоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз и пневмоцистную пневмонию, пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий лишай (herpes zoster), гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций.
Интерстициальное заболевание легких
Нарушение функции легких может повысить риск развития инфекций. При пострегистрационном применении препарата были получены сообщения о развитии интерстициального заболевания легких (включая пневмонит и фиброз легких); некоторые из этих случаев привели к летальному исходу.
Перфорация ЖКТ
На протяжении 6-месячных контролируемых клинических исследований общая частота возникновения явлений, связанных с перфорацией ЖКТ, составила 0.26 явления на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом. В популяции пациентов с длительной экспозицией препарата общая частота в озникновения явлений, связанных с перфорацией ЖКТ, составила 0.28 явления на 100 пациенто-лет. Случаи перфорации ЖКТ у пациентов, получавших тоцилизумаб, в основном, как отмечалось, были представлены в виде осложнений дивертикулита, включая генерализованный гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.
Инфузионные реакции
В 6-месячных контролируемых исследованиях нежелательные явления, связанные с инфузиями (отдельные явления, возникшие во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии), отмечались у 6.9% пациентов в группе, получавшей тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП, и у 5.1% пациентов в группе, получавшей плацебо + БПВП. Явления, возникшие во время инфузии, преимущественно представляли собой эпизоды повышения артериального давления; явления, возникшие в течение 24 часов после завершения инфузии, представляли собой головную боль и реакции со стороны кожи (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.
Частота возникновения анафилактических реакций (которые наблюдались в общей сложности у 8 из 4009 пациентов, 0.2%) была в несколько раз выше в группе, получавшей препарат в дозе 4 мг/кг, в сравнении с группой, получавшей препарат в дозе 8 мг/кг. Клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с введением тоцилизумаба и потребовавшие прекращения терапии, отмечались в общей сложности у 56 из 4009 пациентов (1.4%), получавших тоцилизумаб в ходе контролируемых и открытых клинических исследований. Данные реакции наблюдались, как правило, в период между второй и пятой инфузией тоцилизумаба (см. раздел «Особые указания»). При пострегистрационном применении тоцилизумаба отмечались случаи анафилаксии с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).
Иммуногенность
В общей сложности у 2876 пациентов были проведены анализы на антитела к тоцилизумабу в рамках 6-месячных контролируемых клинических исследований. Из 46 пациентов (1.6%) с антителами к тоцилизумабу в 6 случаях отмечалась значимая лекарственная реакция гиперчувствительности, приведшая в 5 случаях к прекращению лечения. У 30 пациентов (1.1%) выработались нейтрализующие антитела.
Отклонения показателей общего анализа крови
Нейтрофилы
В 6-месячных контролируемых исследованиях явления снижения числа нейтрофилов до уровня ниже 1 × 109/л отмечались у 3.4% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП, в сравнении с <0.1% пациентов, получавших плацебо + БПВП. Примерно у половины пациентов снижение АЧН ниже 1 ×109/л возникло в пределах 8 недель после начала терапии. О снижении числа нейтрофилов ниже 0.5 × 109/л сообщалось у 0.3% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП. Сообщалось о случаях инфекций, сопровождавшихся нейтропенией.
Во время двойного слепого контролируемого периода и при длительной экспозиции характер и частота возникновения явлений, связанных с уменьшением показателя нейтрофилов, оставались такими же, как и в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Тромбоциты
В 6-месячных контролируемых исследованиях явления снижения числа тромбоцитов до уровня ниже 100 × 103/мкл отмечались у 1.7% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП, в сравнении с <1% пациентов, получавших плацебо + БПВП. Эти явления снижения уровня тромбоцитов не сопровождались развитием эпизодов кровотечений. Во время двойного слепого контролируемого периода и при длительной экспозиции характер и частота возникновения явлений, связанных с уменьшением числа тромбоцитов, оставались такими же, как и в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях. При пострегистрационном применении в очень редких случаях сообщалось об эпизодах панцитопении.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз
В ходе 6-месячных контролируемых исследований наблюдалось транзиторное повышение показателей АЛТ/АСТ выше 3 × ВГН у 2.1% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, в сравнении с 4.9% пациентов, получавших МТ, и у 6.5% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП, в сравнении с 1.5% пациентов, получавших плацебо + БПВП. Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение показателей АЛТ/АСТ более чем в 5 раз относительно ВГН наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом, и у 1.4% пациентов, получавших тоцилизумаб + БПВП; в большинстве из этих случаев терапия тоцилизумабом была отменена.
В течение двойного слепого контролируемого периода исследования частота случаев повышения уровня непрямого билирубина выше ВГН, оцениваемых в рамках рутинного мониторинга лабораторных показателей, составила 6.2% у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг + БПВП. У 5.8% пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина в диапазоне от >1 до 2 × ВГН, а у 0.4% - >2 × ВГН.
Во время двойного слепого контролируемого периода и при длительной экспозиции
характер и частота возникновения явлений, связанных с повышением активности АЛТ/АСТ, оставались такими же, как и в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Показатели липидного обмена
В ходе 6-месячных контролируемых исследований часто сообщалось о повышении показателей липидного обмена, таких как общий холестерин, триглицериды, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и/или липопротеины высокой плотности (ЛПВП). При рутинном мониторинге лабораторных показателей примерно у 24% пациентов, получавших препарат Актемра® в рамках проведения клинических исследований, наблюдалось стойкое повышение уровня общего холестерина ≥6.2 ммоль/л, а у 15% - стойкое повышение уровня ЛПНП до ≥4.1 ммоль/л. Повышение, наблюдавшееся в показателях липидного обмена, реагировало на лечение гиполипидемическими препаратами.
Во время двойного слепого контролируемого периода и при длительной экспозиции характер и частота возникновения явлений, связанных с повышением показателей, характеризующих липидный обмен, оставались такими же, как и в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Злокачественные новообразования
Клинических данных недостаточно для оценки потенциальной частоты возникновения злокачественных новообразований после применения тоцилизумаба. Оценка долгосрочной безопасности терапии продолжается.
Кожные реакции
При пострегистрационном применении в редких случаях сообщалось об эпизодах синдрома Стивенса-Джонсона.
COVID-19
Оценка безопасности применения препарата Актемра® у пациентов с COVID-19 была основана на результатах, полученных в 3 рандомизированных двойных слепых плацебо- контролируемых исследованиях (исследования ML42528, WA42380 и WA42511).
В общей сложности 974 пациента получили терапию препаратом Актемра® в рамках проведения данных исследований. Сбор данных по безопасности в рамках проведения исследования RECOVERY был ограничен и здесь не представлен.
Следующие нежелательные реакции, перечисленные в соответствии с системно-органной классификацией медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA в таблице 6, были отнесены к событиям, которые наблюдались не менее чем у 3% пациентов, получавших терапию препаратом Актемра®, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо,
в объединенной популяции пациентов для оценки безопасности применения препарата в рамках проведения клинических исследований ML42528, WA42380 и WA42511.
Таблица 6. Перечень нежелательных реакций1, выявленных в объединенной популяции для оценки безопасности в рамках проведения клинических исследований препарата Актемра® у пациентов COVID-192.
Системно-органный класс | Очень часто | Часто |
Инфекции и инвазии | | инфекция мочевыводящих путей |
Нарушения метаболизма и питания | | гипокалиемия |
Психические нарушения | | тревожность, бессонница |
Нарушения со стороны сосудов | | повышение артериального давления |
Желудочно-кишечные нарушения | | запор, диарея, тошнота |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | | повышение активности «печеночных» трансаминаз |
1Пациенты учитываются один раз в каждой категории независимо от количества реакций. 2Включены реакции, о которых сообщалось в исследованиях WA42511, WA42380 и ML42528.
СВЦ
Безопасность тоцилизумаба при его применении в качестве терапии СВЦ оценивали в ретроспективном анализе данных клинических исследований, в которых 51 пациент получал тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (12 мг/кг у пациентов с массой тела <30 кг) в комбинации с высокой дозой глюкокортикостероидов или без нее для терапии тяжелого или жизнеугрожающего СВЦ, индуцированного препаратами T-клеток с CAR. В среднем вводилась одна доза тоцилизумаба (диапазон 1-4 дозы).
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции
В объединенной популяции пациентов для оценки безопасности в ходе проведения исследований ML42528, WA42380 и WA42511 частота событий, связанных с инфекциями/серьезными инфекциями, была сбалансирована между пациентами с COVID- 19, получавшими тоцилизумаб (30.3%/18.6%, n = 974) и плацебо (32.1%/22.8%, n = 483). Профиль безопасности, наблюдаемый на исходном уровне в группе, получавшей лечение системными глюкокортикостероидами, cоответствовал профилю безопасности применения тоцилизумаба в общей популяции, представленному в таблице 6. В данной подгруппе инфекции и серьезные инфекции наблюдались у 27.8% и 18.1% пациентов, получавших тоцилизумаб внутривенно, и у 30.5% и 22.9% пациентов, получавших плацебо, соответственно.
Изменения лабораторных показателей
Частота изменений, наблюдаемых в лабораторных показателях, была в целом сходной между пациентами с COVID-19, получившими внутривенно одну или две дозы препарата Актемра®, по сравнению с теми, кто получал плацебо в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, за редким исключением. Снижение числа тромбоцитов и нейтрофилов, а также повышение активности АЛТ и АСТ чаще наблюдалось у пациентов, получавших препарат Актемра®, по сравнению с плацебо (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
сЮИА и пЮИА
Профиль безопасности применения тоцилизумаба в популяции детей обобщен ниже в разделах, касающихся пЮИА и сЮИА. В целом, нежелательные реакции у пациентов с пЮИА и сЮИА были схожи по типу с теми, которые наблюдались у пациентов с РА; см. раздел «Побочное действие» выше.
Нежелательные реакции у пациентов с пЮИА и сЮИА, получавших тоцилизумаб, перечислены в таблице 7 и представлены в соответствии с системно-органной классификацией медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты развития нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10) и нечасто (≥1/1000, но <1/100).
Таблица 7. Перечень нежелательных реакций, наблюдавшихся у пациентов с сЮИА или пЮИА, получавших тоцилизумаб в качестве монотерапии или в комбинации с МТ.
Системноорганный класс | Термин предпочтительного употребления | Частота возникновения |
Очень часто | Часто | Нечасто |
Инфекции и инвазии |
| инфекции верхних дыхательных путей | пЮИА, сЮИА | | |
назофарингит | пЮИА, сЮИА | | |
Нарушения со стороны нервной системы |
| головная боль | пЮИА | сЮИА | |
Желудочно-кишечные нарушения |
| тошнота | | пЮИА | |
диарея | | пЮИА, сЮИА | |
Общие нарушения и реакции в месте введения |
| Инфузионные реакции | | пЮИА1, сЮИА2 | |
Лабораторные и инструментальные данные |
| повышение активности «печеночных» трансаминаз | | пЮИА | |
| снижение числа нейтрофилов | сЮИА | пЮИА | |
| снижение числа тромбоцитов | | сЮИА | пЮИА |
| повышение уровня холестерина | | сЮИА | пЮИА |
1Инфузионные реакции у пациентов с пЮИА включали головную боль, тошноту и повышение артериального давления, но не ограничивались ими.
2Инфузионные реакции у пациентов с сЮИА включали сыпь, крапивницу, диарею, дискомфорт в эпигастрии, артралгию и головную боль, но не ограничивались ими.
пЮИА
Профиль безопасности препарата Актемра® в/в при пЮИА был изучен у 188 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет. Общая продолжительность воздействия препарата на пациентов составила 184.4 пациенто-лет. Частота развития нежелательных реакций у пациентов с пЮИА представлена в таблице 7. Типы нежелательных реакций, наблюдавшихся у пациентов с пЮИА, были аналогичны тем, которые наблюдались у пациентов с РА и сЮИА (см. раздел «Побочное действие» выше). По сравнению с популяцией взрослых пациентов с РА в популяции пациентов с пЮИА чаще регистрировались такие явления, как назофарингит, головная боль, тошнота и снижение числа нейтрофилов. Случаи повышения уровня холестерина в популяции пациентов с пЮИА отмечались реже, чем в популяции взрослых пациентов с РА.
Инфекции
Частота возникновения инфекций в популяциии всех пациентов, получавших тоцилизумаб, составила 163.7 явления на 100 пациенто-лет. Наиболее часто регистрируемыми явлениями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций была численно выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12.2 явления на 100 пациенто-лет), в сравнении с пациентами с массой тела ≥30 кг, получавшими тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (4.0 явления на 100 пациенто-лет). Частота возникновения инфекций, которые привели к прерыванию терапии, также была численно выше среди пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21.4%), в сравнении с пациентами с массой тела ≥30 кг, получавшими тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (7.6%).
Инфузионные реакции
У пациентов с пЮИА инфузионные реакции определяют, как все явления, развившиеся во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В популяции всех пациентов, получавших тоцилизумаб, у 11 пациентов (5.9%) развились инфузионные реакции во время инфузии, а у 38 пациентов (20.2%) данное явление развилось в течение 24 часов после инфузии. Наиболее частыми явлениями, развившимися во время инфузии, были головная боль, тошнота и гипотензия, а наиболее частыми явлениями, развившимися в течение 24 часов после инфузии, были головокружение и гипотензия. В целом, нежелательные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии или в течение 24 часов после нее, были сходными по характеру с нежелательными реакциями, наблюдавшимися у пациентов с РА и сЮИА (см. раздел «Побочное действие» выше).
О клинически значимых реакциях гиперчувствительности, связанных с тоцилизумабом и требующих прекращения лечения, не сообщалось.
Иммуногенность
У одного пациента из группы, получавшей тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, с массой тела <30 кг, был получен положительный результат анализа на антитела к тоцилизумабу, без развития реакции гиперчувствительности; впоследствии этот пациент был исключен из исследования.
Нейтрофилы
В ходе рутинного мониторинга лабораторных показателей в популяции всех пациентов, получавших тоцилизумаб, снижение числа нейтрофилов до уровня ниже 1 × 109/л наблюдалось у 3.7% пациентов.
Тромбоциты
В ходе рутинного мониторинга лабораторных показателей в популяции всех пациентов, получавших тоцилизумаб, у 1% пациентов наблюдалось снижение числа тромбоцитов до уровня ≤50 × 103/мкл, которое не сопровождалось развитием эпизодов кровотечений.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз
В ходе рутинного мониторинга лабораторных показателей в популяции всех пациентов, получавших тоцилизумаб, явления, связанные с повышением активности АЛТ или АСТ до уровня ≥3 × ВГН, наблюдались у 3.7% и <1% пациентов, соответственно.
Показатели липидного обмена
В ходе рутинного мониторинга лабораторных показателей, выполняемого в рамках проведения исследования препарата Актемра® в/в (исследование WA19977), у 3.4% и 10.4% пациентов наблюдалось повышение ЛПНП до уровня ≥130 мг/дл и общего холестерина до уровня ≥200 мг/дл в любой временной точке в ходе терапии, выполняемой в рамках исследования, соответственно, по сравнению с исходным уровнем.
сЮИА
Профиль безопасности препарата Актемра® в/в при сЮИА был изучен у 112 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет. В 12-недельной двойной слепой контролируемой части исследования 75 пациентов получали терапию тоцилизумабом (8 мг/кг или 12 мг/кг в зависимости от массы тела). По прошествии 12 недель или в момент перехода на терапию препаратом Актемра® из-за ухудшения течения заболевания пациенты получили лечение в рамках открытого расширенного периода исследования.
В целом, нежелательные реакции у пациентов с сЮИА были схожи по типу с теми, которые наблюдались у пациентов с РА (см. раздел «Побочное действие» выше). Частота развития нежелательных реакций у пациентов с сЮИА представлена в таблице 7. По сравнению с популяцией взрослых пациентов с РА, у пациентов с сЮИА чаще наблюдались назофарингит, снижение числа нейтрофилов, повышение активности «печеночных» трансаминаз и диарея. Случаи повышения уровня холестерина в популяции пациентов с сЮИА отмечались реже, чем в популяции взрослых пациентов с РА.
Инфекции
В 12-недельной контролируемой фазе исследования частота возникновения всех инфекций в группе пациентов, получавших препарат Актемра® в/в, составила 344.7 случая на 100 пациенто-лет и 287.0 случая на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо. В ходе открытого расширенного периода исследования (часть II) общая частота возникновения инфекций осталась сходной и составила 306.6 случая на 100 пациенто-лет.
В 12-недельной контролируемой фазе исследования частота возникновения серьезных инфекций в группе пациентов, получавших внутривенно препарат Актемра®, составила 11.5 случая на 100 пациенто-лет. Через один год в ходе открытого расширенного периода исследования общая частота возникновения серьезных инфекций осталась стабильной и составила 11.3 случая на 100 пациенто-лет. Серьезные инфекции были сходными с серьезными инфекциями, наблюдавшимися у пациентов с РА, дополнительно отмечались случаи ветряной оспы и отита среднего уха.
Инфузионные реакции
Инфузионные реакции определяют, как все явления, развившиеся во время инфузии или в течение 24 часов после нее. В 12-недельной контролируемой фазе исследования у 4% пациентов из группы, получавшей тоцилизумаб, отмечались явления, произошедшие во время инфузии. Одно явление (ангионевротический отек) было оценено как серьезное и жизнеугрожающее, и пациент был исключен из исследования.
В 12-недельной контролируемой фазе исследования у 16% пациентов из группы, получавшей тоцилизумаб, и у 5.4% пациентов из группы, получавшей плацебо, инфузионная реакция развилась в течение 24 часов после инфузии. В группе, получавшей тоцилизумаб, явления включали сыпь, крапивницу, диарею, дискомфорт в эпигастрии, артралгию и головную боль (но не ограничиваясь ими). Одно из этих явлений (крапивница) было оценено как серьезное.
Клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с введением тоцилизумаба и потребовавшие прекращения терапии, отмечались у 1 из 112 пациентов (<1%), получавших тоцилизумаб в ходе контролируемого исследования, включая открытое клиническое исследование.
Иммуногенность
У всех 112 пациентов на исходном уровне был проведен анализ на антитела к тоцилизумабу. У двух пациентов были обнаружены антитела к тоцилизумабу, при этом у одного из этих пациентов развилась реакция гиперчувствительности, которая привела к прекращению терапии. Частота образования антител к тоцилизумабу может быть недооценена из-за влияния тоцилизумаба на результаты анализа и более высокой концентрации препарата, наблюдаемой у детей по сравнению со взрослыми.
Нейтрофилы
В ходе рутинного мониторинга лабораторных показателей, выполняемого в рамках 12-недельной контролируемой фазы исследования, снижение числа нейтрофилов до уровня ниже 1 × 109/л наблюдалось у 7% пациентов из группы, получавшей тоцилизумаб; в группе, получавшей плацебо, такого снижения не наблюдалось.
В ходе открытого расширенного периода исследования уменьшение числа нейтрофилов до уровня ниже 1 × 109/л наблюдалось у 15% пациентов из группы, получавшей тоцилизумаб.
Тромбоциты
В ходе рутинного мониторинга лабораторных показателей, выполняемого в рамках 12-недельной контролируемой фазы исследования, у 3% пациентов из группы, получавшей плацебо, и у 1% пациентов из группы, получавшей тоцилизумаб, наблюдалось снижение числа тромбоцитов до уровня ≤100 × 103/мкл.
В ходе открытого расширенного периода исследования у 3% пациентов из группы, получавшей тоцилизумаб, наблюдалось снижение числа тромбоцитов до уровня ниже 100 × 103/мкл, которое не сопровождалось развитием эпизодов кровотечений.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз
В ходе рутинного мониторинга лабораторных показателей, выполняемого в рамках 12-недельной контролируемой фазы исследования, явления, связанные с повышением активности АЛТ или АСТ до уровня ≥3 × ВГН, наблюдались у 5% и 3% пациентов соответственно в группе, получавшей тоцилизумаб, и у 0% пациентов в группе, получавшей плацебо.
В ходе открытого расширенного периода исследования явления, связанные с повышением активности АЛТ или АСТ до уровня ≥3 × ВГН, наблюдались у 12% и 4% пациентов соответственно в группе, получавшей тоцилизумаб.
Иммуноглобулин G
Уровень IgG снижается во время терапии. Снижение до нижней границы нормы было отмечено у 15 пациентов в определенный момент исследования.
Показатели липидного обмена
В ходе рутинного мониторинга лабораторных показателей, выполняемого в рамках 12-недельной контролируемой фазы исследования (исследование WA18221), у 13.4% и 33.3% пациентов наблюдалось повышение ЛПНП до уровня ≥130 мг/дл и общего холестерина до уровня ≥200 мг/дл в любой временной точке в ходе терапии, выполняемой в рамках исследования, соответственно, по сравнению с исходным уровнем.
В ходе открытого расширенного периода исследования (исследование WA18221) у 13.2% и 27.7% пациентов наблюдалось повышение ЛПНП до уровня ≥130 мг/дл и общего холестерина до уровня ≥200 мг/дл в любой временной точке в ходе терапии, выполняемой в рамках исследования, соответственно.