Причиной болезней накопления мукополисахаридов является - недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). МПС-1 (мукополисахаридоз I) является гетерогенным и поражающим различные органы и системы заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-L-идуронидазы, лизосомальной гидралазы, которая катализирует гидролиз терминальных остатков альфа-L-идуроновой кислоты дерматан сульфата и гепаран сульфата. Снижение или отсутствие активности альфа-L- идуронидазы приводит к накоплению ГАГ (дерматан сульфата и гепаран сульфата) в разных типах клеток и тканей.
Ферменто-заместительная терапия предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных субстратов и для предотвращения их дальнейшего накопления. После внутривенного введения ларонидаза быстро покидает системный кровоток и поглощается клетками, поступая в их лизосомы, по-видимому, через маннозо-6-фостатные рецепторы.
Очищенная ларонидаза является гликопротеином с молекулярным весом, составляющим приблизительно 83 килодальтона. После расщепления ларонидазы по N-окончаниям в ее составе обнаруживается 628 аминокислотных остатков. Ее молекула содержит 6 сайтов (участков), связывающихся через аминогруппу (N-группу) с разными по структуре олигосахаридами.
Было произведено три клинических испытания с Альдуразимом для доказательства его эффективности и безопасности. Два клинических исследования были сфокусированы в основном на оценке влияния препарата Альдуразим на такие системные проявления МПС 1, как гепатомегалия, ограничение подвижности суставов, рестриктивное поражение легких, обструкция верхних дыхательных путей и глазная патология. Целью исследования на пациентах младше пяти лет было в основном изучить безопасность и фармакокинетику Альдуразима, но также были проведена оценка на безопасность. На настоящий момент клинические данные, демонстрирующие благоприятное воздействие препарата на неврологические проявления данного заболевания, отсутствуют.
Безопасность и эффективность Альдуразима была оценена в рандомизированном, двойном-слепом, плацебо контролируемом клиническом исследовании, фазы 3, проведенном у 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. Хотя в исследование были включены пациенты, представляющие полный спектр этого заболевания, большинство вошедших в него пациентов имели промежуточный фенотип, и только у одного пациента имел место тяжелый фенотип. В исследование включались пациенты с ФЖЕЛ (форсированной жизненной емкостью легких) менее 80% от расчетного нормального значения ФЖЕЛ (рассчитанной исходя из роста пациента), способные стоять в течение 6-ти минут и проходить 5 метров.
Пациенты еженедельно получали или Альдуразим в дозе 100 ЕД/кг массы тела или плацебо в общей сложности в течение 26 недель. Главной конечной точкой (показателем) эффективности были изменения процента ФЖЕЛ от расчетного нормального значения ФЖЕЛ и абсолютное значение расстояния, преодолеваемого во время теста с шестиминутной ходьбой. По завершении программы этого клинического исследования фазы 3 все пациенты последовательно включались в открытое продолжение данного клинического исследования, в время которого они все еженедельно получали Альдуразим в дозе 100 ЕД/кг массы тела.
После 26-ти недель лечения в группе пациентов, получавших Альдуразим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, имелось улучшение дыхательной функции в среднем на 5,6 процентов, оцениваемое по изменению процента ФЖЕЛ от расчетного нормального значения ФЖЕЛ.
В отношении способности к ходьбе, оцениваемой с помощью теста с шестиминутной ходьбой, было продемонстрировано увеличение проходимого расстояния в среднем на 38,1 метра по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.
Последующие 50 недель лечения в рамках открытого продолжения этого исследования улучшение ФЖЕЛ сохранялось. Было продемонстрировано дальнейшее увеличение способности к ходьбе: по сравнению с исходом проходимое за 6 минут расстояние увеличивалось в среднем на 42,9 метра.
| | Клиническое исследование фазы 3, 26 недель лечения В сравнении с плацебо | Продолжение клинического исследования фазы 3, всего 50 недель лечения В сравнении с плацебо |
| | | | Значение | Доверительный интервал | | | Значение | Доверительный интервал |
| | | | | (95%) | | | | (95%) |
| ФЖЕЛ (проценты) | Средняя | 5,6 | - | | Средняя | 5,9 | 0,003 | 2,59-9,28 |
| Медиана | 3,0 | 0,009 | 0,9-8,6 | Медиана | 3,4 | | |
| Тест с шестиминутной ходьбой (метры) | Средняя | 38,1 | - | | Средняя | 42,9 | 0,005 | 16,27-69,53 |
| Медиана | 38,5 | 0,066 | -2,0-79,0 | Медиана | 48,0 | | |
У 80% пациентов, у которых имелось увеличение размеров печени в исходе, наблюдалась нормализация ее размеров. Происходило быстрое (за первые 4 недели) уменьшение выделения ГАГ с мочой, которое сохранялось на протяжении всего оставшегося времени исследования. К 50-ой неделе наблюдалось уменьшения содержания ГАГ в моче в среднем на 64,8%.
Во время исследования не было получено значимого улучшения в используемых показателях качества жизни. Эти показатели не были специально адаптированными для пациентов с МПС 1.
В ITT (intent-to-treat)-популяции (в группе пациентов, распределенных для получения лечения и получивших хотя бы одну дозу изучаемого препарата) не было продемонстрировано значимого улучшения индекса апноэ-гипопноэ и объема движений в суставах. Однако данное не было достаточно мощным (по количеству пациентов) для выявления “достоверности различий по этим вторичным показателям эффективности, и к тому же многие пациенты в исходе имели нормальные значения этих показателей.
Фаза 2 открытого одногодового исследования была проведена в основном для оценки безопасности и фармакокинетики Альдуразима на 20 пациентах в возрасте младше 5 лет на момент проведения (16 пациентов имели тяжелую форму заболевания, тогда как 4-ую форму со средней степенью тяжести). Все пациенты получали Альдуразим в дозировке 100 Единиц на 1 кг еженедельно посредством инфузий в течении 52 недель, кроме 4 пациентов, для которых доза была увеличена до 200 Единиц на кг начиная с 26 недели исследования. Исследование было проведено до конца на 18 пациентах, 2 пациента скончались в результате сердечной недостаточности и остановки дыхания, соответственно, что не было связано с лечением.
Был зафиксирован резкий спад уровня ГАГ в моче к 13 неделе исследования, после чего уровень был восстановлен. В среднем уровень спада составил 61,3%. Объем печени всех пациентов по оценке клинического обследования был классифицирован как намного превышающий средний уровень. У 9 пациентов из 18, которые проходили обследование, объем печени был снижен до нормального уровня к 52 неделе, у остальных пациентов наблюдалось уменьшение объема печени. Эхокардиография показала легкое снижение массы левого желудочка (у 10 пациентов со средней степенью левосторонней желудочковой гипертрофии, у 7 пациентов показатели пришли в норму к 52 неделе лечения), но средний уровень фракционного выброса также снизился, оставаясь тем не менее в пределах нормы. Были зафиксированы, некоторые клапанные изменения. У более молодых пациентов с тяжелой формой МПС 1 и у пациентов со средней формой тяжести наблюдалось увеличение показателей (рост и вес), которые приблизились к нормам, также было зафиксировано улучшение в умственном развитии адаптивном поведении. В свою очередь у больных более старшего возраста с более тяжелой формой МПС 1 улучшений не наблюдалось.