Краткий обзор профиля безопасности
Применение препарата Арфлейда® наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения применения препарата Арфлейда® (см. далее «Описание некоторых нежелательных реакций»). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.
Пембролизумаб в качестве монотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»)
Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 7148 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМРЛ, кЛХ, уротелиальным раком, раком головы и шеи, злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности или адъювантной терапией ПКР в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели). В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7.9 месяца (диапазон от 1 дня до 39 месяцев), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (31%), диарея (22%) и тошнота (21 %).
Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»). Частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций была 36,1% для всех степеней и 8,9% для степеней 3-5 для монотерапии пембролизумабом при адъювантном лечении (n = 1480) и 24,2% для всех степеней и 6,4% для степеней 3-5 в терапии метастатических форм рака (n = 5375). Не было обнаружено новых иммуноопосредованных нежелательных реакций при адъювантном лечении.
Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией (см. раздел «Способ применения и дозы»)
При применении пембролизумаба в комбинации перед началом лечения ознакомьтесь с инструкцией по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии. Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 3123 пациентов с НМРЛ, ПРГ111, раком пищевода или ТНРМЖ или раком шейки матки в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела каждые 3 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (55%), тошнота (54%), усталость (38%), нейтропения (36%), запор (35%), алопеция (35%), диарея (34%), рвота (28%) и снижение аппетита (27%).
Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84% при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, у пациентов с раком пищевода составила 86% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 83% при применении только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ составила 80% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 77% при применении только химиотерапии и у пациентов с раком шейки матки составила 82% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 75% при применении только химиотерапии.
Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (ИТК) (см. раздел «Способ применения и дозы»)
При применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом перед началом лечения ознакомьтесь с инструкциями по применению акситиниба или ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности ленватиниба ознакомьтесь с инструкцией по применению ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности акситиниба при повышенной активности ферментов печени см. также раздел «Особые указания».
Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия изучалась в клинических исследованиях у 1456 пациентов с распространенным ПКР или распространенным раком эндометрия в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и либо 5 мг акситиниба два раза в день, либо 20 мг ленватиниба один раз в сутки соответственно.
В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (58%), повышение артериального давления (54%), гипотиреоз (46%), усталость (41 %), снижение аппетита (40%), тошнота (40%), артралгия (30%), рвота (28%), снижение веса (28%), дисфония (28%), боль в животе (28%), протеинурия (27%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26%). сыпь (26%), стоматит (25%), запор (25%), скелетно-мышечная боль (23%), головная боль (23%) и кашель (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с ПКР составила 80% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71 % при монотерапии сунитинибом. Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с раком эндометрия составила 89% при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом и 73% при применении только химиотерапии.
Табличный перечень нежелательных реакций
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата Арфлейда®, перечислены в Таблице 2.
Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).
В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии, принимаемых по отдельности, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях не сообщалось. Для дополнительной информации по безопасности при применении пембролизумаба в комбинированной терапии ознакомьтесь с инструкциями по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.
Таблица 2: Нежелательнее реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Арфлейда®
| Монотерапия | В комбинации с химиотерапией | В комбинации с акситинибом или ленватинибом |
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Очень часто | | | инфекции мочевыводящих путей |
Часто | пневмония | пневмония | пневмония |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто | анемия | нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения | анемия |
Часто | тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения | фебрильная нейтропения, лимфопения | нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения |
Нечасто | лейкопения, эозинофилия | эозинофилия | эозинофилия |
Редко | иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз | гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения | |
Нарушения со стороны иммунной системы |
Часто | инфузионная реакцияа | инфузионная реакцияа | инфузионная реакцияа |
Нечасто | саркоидоз | | |
Редко | | саркоидоз | |
Неизвестно | отторжение трансплантата солидного органа | | |
Нарушения со стороны эндокринной системы |
Очень часто | гипотиреозb | гипотиреозb | гипотиреоз |
Часто | гипотиреоз | недостаточность функции надпочечниковc, тиреоидитd, гипертиреозe | недостаточность функции надпочечниковc, гипертиреоз, тиреоидитd |
Нечасто | недостаточность функции надпочечниковc, гипофизитf, тиреоидитd | гипофизитf | гипофизитf |
Редко | гипопаратиреоз | гипопаратиреоз | гипопаратиреоз |
Нарушения со стороны обмена веществ н питания |
Очень часто | снижение аппетита | гипокалиемия, снижение аппетита | снижение аппетита |
Часто | гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия | гипонатриемия, гипокальциемия | гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия |
Нечасто | сахарный диабет 1 типаg | сахарный диабет 1 типаg | сахарный диабет 1 типаg |
Нарушения психики |
Очень часто | | бессонница | |
Часто | бессонница | | бессонница |
Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто | головная боль | периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, дисгевзия | головная боль, дисгевзия |
Часто | головокружение, периферическая нейропатия, апатичность, дисгевзия | апатичность | головокружение, периферическая нейропатия, апатичность |
Нечасто | эпилепсия | энцефалитh, эпилепсия | миастенический синдромi, энцефалитh |
Редко | синдром Гийена-Барреj, энцефалитh, миелитk, миастенический синдромi, менингит (асептический)l, неврит зрительного нерва | синдром Гийена-Барреj, миастенический синдром | неврит зрительного нерва |
Нарушения со стороны органа зрения |
Часто | сухость глаз | сухость глаз | сухость глаз |
Нечасто | увеитm | | увеитm |
Редко | синдром Фогта-Коянаги- Харада | увеитm | синдром Фогта-Коянаги- Харада |
Нарушения со стороны сердца |
Часто | нарушение сердечного ритма† (включая фибрилляцию предсердий) | нарушение сердечного ритма† (включая фибрилляцию предсердий) | нарушение сердечного ритма† (включая фибрилляцию предсердий) |
Нечасто | миокардит, перикардиальный выпот, перикардит | миокардитn, перикардиальный выпот, перикардит | миокардит, перикардиальный выпот |
Нарушения со стороны сосудов |
Очень часто | | | повышение артериального давления |
Часто | повышение артериального давления | повышение артериального давления | |
Нечасто | | васкулитo | васкулитo |
Редко | васкулитo | | |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Очень часто | одышка, кашель | одышка, кашель | одышка, кашель |
Часто | пневмонитp | пневмонитp | пневмонитp |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто | диарея, боль в животеq, тошнота, рвота, запор | тошнота, диарея, рвота, боль в животеq, запор | диарея, боль в животеq, тошнота, рвота, запор |
Часто | колитr, сухость во рту | колитr, гастрит, сухость во рту | колитr, панкреатитs, гастрит, сухость во рту |
Нечасто | панкреатитs, гастрит, изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt | панкреатитs, изъязвление стенки желудочно- кишечного трактаt | изъязвление стенки желудочно-кишечного трактаt |
Редко | перфорация тонкого кишечника | перфорация тонкого кишечника | перфорация тонкого кишечника |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто | | гепатитu | гепатитu |
Нечасто | гепатитu | | |
Редко | склерозирующий холангит | склерозирующий холангитv | |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто | сыпьw, зудx | алопеция, зудх, сыпьw, | зудx, сыпьw |
Часто | тяжелые кожные реакцииy эритема, дерматит, сухость кожи, витилигоz, алопеция, экзема, акнеиформный дерматит | тяжелые кожные реакцииу, эритема, акнеформный дерматит, дерматит, сухость кожи, экзема | тяжелые кожные реакцииy, дерматит, сухость кожи, эритема, акнеиформный дерматит, алопеция |
Нечасто | псориаз, лихеноидный кератозaa, папула, изменения цвета волос | псориаз, лихеноидный кератозaa, витилигоz, папула | экзема, лихеноидный кератозaa, псориаз, витилигоz, папула, изменения цвета волос |
Редко | синдром Стивенса-Джонсона, узловатая эритема, токсический эпидермальный некролиз | синдром Стивенса-Джонсона, узловатая эритема, изменения цвета волос | токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
Очень часто | скелетно-мышечная больbb, артралгия | артралгия, скелетно-мышечная больbb, миозитсс | артралгия, скелетно- мышечная больbb, миозитcc, боль в конечности |
Часто | боль в конечности, миозитсс, артритdd | боль в конечности, артритdd | артритdd |
Нечасто | теносиновитeе | теносиновитee | теносиновитe |
Редко | синдром Шегрена | синдром Шегрена | синдром Шегрена |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Часто | | острое повреждение почек | нефритff |
Нечасто | нефритff | нефритff, неинфекционный цистит | |
Редко | неинфекционный цистит | | неинфекционный цистит |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Очень часто | усталость, астения, отекgg, повышение температуры тела | усталость, астения, повышение температуры тела, отекgg | усталость, астения, отекgg, повышение температуры тела |
Часто | гриппоподобное заболевание, озноб | гриппоподобное заболевание, озноб | гриппоподобное заболевание, озноб |
Лабораторные и инструментальные данные |
Очень часто | | повышение активности АЛТ, повышение активности ACT | повышение активности липазы, повышение активности АЛТ, повышение активности ACT, повышение концентрации креатинина в крови |
Часто | повышение активности АЛТ, повышение активности ACT, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, гиперкальциемия, повышение концентрации билирубина в крови, повышение концентрации креатинина в крови | повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, гиперкальциемия, повышение концентрации билирубина в крови | повышение активности амилазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, гиперкальциемия |
Нечасто | повышение активности амилазы | повышение активности амилазы | |
* Частота нежелательных реакций, перечисленных в Таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапин. но и с основным заболеванием или с другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.
† на основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.
следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:
a. инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионная реакция гиперчувствительности, синдром высвобождения цитокинов и сывороточная болезнь):
b. гипотиреоз (микседема или иммуноопосредованный гипотиреоз);
c. недостаточность функции надпочечников (болезнь аддисона, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников);
d. тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит);
e. гипертиреоз (базедова болезнь);
f. гипофизит (гипопитуитаризм, лимфоцитарный гипофизит);
g. сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз);
h. энцефалит (аутоиммунный энцефалит, неинфекционный энцефалит);
i. миастенический синдром (миастения гравис, включая обострение);
j. синдром гийена-барре (аксональная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия);
k. миелит (поперечный миелит);
l. менингит асептический (менингит, менингит неинфекционный);
m. увеит (хориоретинит, воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит);
n. миокардит (аутоиммунный миокардит);
о. васкулит (васкулит цнс, аортит, гигантоклеточный артериит);
р. пневмонит (интерстициальное заболевание легких, пневмония организующаяся, иммуноопосредованный пневмонит и иммуноопосредованное заболевание легких);
q. боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота);
r. колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный энтероколит);
s. панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит);
t. изъязвление стенки желудочно-кишечного тракта (язва желудка и дуоденальная язва);
u. гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное повреждение печени и острый гепатит);
v. склерозирующий холангит (иммуноопосредованный холангит);
w. зуд (крапивница, папулезная крапивница и зуд половых органов);
x. сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах);
у. тяжелые кожные реакции (эксфолиативная сыпь, пемфигус и любое из следующих явлений >3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, мультиформная эритема, желтуха, красный плоский лишай, красный плоский лишай рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макулёзно-папулёзная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, повреждение кожи, некроз кожи и токсические высыпания на коже);
z. витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век);
аа. лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай);
bb. скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея);
сс. миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз);
dd. артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот);
ее. теносиновит (тендинит, синовит п боль в сухожилиях);
ff. нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит);
gg. отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек).
описание некоторых нежелательных реакций
данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «особые указания».
иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «особые указания»)
иммуноопосредованный пневмонит
у 314 (4,4%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 138 (1,9%), 80 (1,1%), 19 (0.3%) и 9 (0,1%) пациентов соответственно. медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,7 месяца (диапазон от 2 дней до 27,2 месяца). медиана продолжительности составила 2,0 месяца (диапазон от 1 дня до 51,0+ месяца). пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8,1%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (4,1%). прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 129 (1,8%) пациентов. пневмонит разрешился у 188 пациентов, в 6 случаях наблюдались осложнения.
у пациентов с нмрл развился пневмонит в 160 (5,7%) случаях, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 62 (2,2%), 47 (1,7%), 14 (0,5%) и 10 (0,4%) пациентов соответственно.
у пациентов с нмрл, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8,9% случаев. у пациентов с клх частота развития пневмонита (все степени тяжести) была в диапазоне от 5,2% до 10,8% в исследованиях у пациентов с клх keynote-087 (n = 210) и keynote-204 (n = 148) соответственно.
иммуноопосредованный колит
у 140 (2,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 42 (0,6%), 74 (1,0%) и 6 (0,1%) пациентов соответственно. медиана времени до начала развития колита составила 4,7 месяца (диапазон от 2 дней до 24,3 месяца). медиана продолжительности составила 1,0 месяц (диапазон от 1 дня до 45,2+ месяца). прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 41 (0,6%) пациентов. колит разрешился у 115 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения. у пациентов с крр, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n = 153), частота развития колита составила 6,5% (все степени тяжести) с 2,0% 3 степени тяжести и 1,3% 4 степени тяжести.
иммуноопосредованный гепатит
у 70 (1,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 11 (0,2%), 47 (0,7%) и 8 (0,1 %) пациентов соответственно. медиана времени до начала развития гепатита составила 3,9 месяца (диапазон от 8 дней до 26,3 месяца). медиана продолжительности составила 1,2 месяца (диапазон от 1 дня до 22,5+ месяца). прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 29 (0,4%) пациентов. гепатит разрешился у 54 пациентов.
иммуноопосредованный нефрит
у 30 (0,4%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 8 (0,1%), 16 (0,2%) и 2 (< 0,1%) пациентов соответственно. медиана времени до начала развития нефрита составила 4,6 месяца (диапазон от 12 дней до 21,4 месяца). медиана продолжительности составила 6,9 месяца (диапазон от 6 дней до 28,2 месяца). прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 13 (0,2%) пациентов. нефрит разрешился у 18 пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения. у пациентов с неплоскоклеточным нмрл, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n = 488), частота развития нефрита составила 1,4% (все степени тяжести) с частотой 0,8% для 3 степени тяжести и 0,4% для 4 степени тяжести.
иммуноопосредованные эндокринопатии
у 62 (0,9%) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 27 (0,4%), 27 (0,4%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно. медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5,5 месяца (диапазон от 1 дня до 23,7 месяца). медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 40,1+ месяца). прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 5 (0,1%) пациентов. недостаточность функции надпочечников разрешилась у 24 пациентов, в 10 случаях наблюдались осложнения.
у 40 (0,6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипофизит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0,2%), 21 (0,3%) и 1 (< 0,1%) пациентов соответственно. медиана времени до начала развития гипофизита составила 5,9 месяца (диапазон от 1 дня до 17,7 месяца). медиана продолжительности составила 3,3 месяца (диапазон от 3 дней до 40,1+ месяца). прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 10 (0,1%) пациентов. гипофизит разрешился у 19 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.
у 344 (4,8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 93 (1,3%) и 8 (0,1%) пациентов соответственно. медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1,4 месяца (диапазон от 1 дня до 23,2 месяца). медиана продолжительности составила 1,6 месяца (диапазон от 4 дней до 43,1+ месяца). прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (< 0,1%) пациентов. гипертиреоз разрешился у 282 (82,0%) пациентов, в 11 случаях наблюдались осложнения. в адъювантном исследовании пациентов с пкр и меланомой, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии при адъювантном лечении (n = 1480), частота развития гипертиреоза составила 10,9%, большая часть которого была 1 или 2 степени тяжести.
у 856 (12,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 630 (8,8%) и 8 (0,1%) пациентов соответственно. медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,4 месяца (диапазон от 1 дня до 25,9 месяца). медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 62,9+ месяца). прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 4 пациентов (< 0,1%). гипотиреоз разрешился у 199 (23,2%) пациентов, в 16 случаях наблюдались осложнения.
у пациентов с клх (n = 389) частота развития гипотиреоза составила 17%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. у пациентов с пргш, (n = 909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16,1% (все степени тяжести) с частотой 0,3% для 3 степени тяжести.
у пациентов с пргш (n = 276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-фу, частота развития гипотиреоза составила 15,2%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести.
у пациентов, получавших лечение пембролизумабом в комбинации с акситинибом и ленватинибом (n = 1456), частота развития гипотиреоза была 46,2% (все степени тяжести) с долей 0,8% 3 и 4 степеней тяжести.
у пациентов с пкр и меланомой, получавших пембролизумаб в виде монотерапии при адъювантном лечении (n = 1480), частота возникновения гипотиреоза была 17,7%, большая часть которого была 1 или 2 степени тяжести.
иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции
у 116 (1,6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в том числе 2, 3 или 5 степени тяжести у 11 (0,2%), 91 (1,3%) и 1 (< 0,1%) пациентов соответственно. медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3,3 месяца (диапазон от 3 дней до 25,5 месяца). медиана продолжительности составила 1,9 месяца (диапазон от 1 дня до 47,1+ месяца). прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось) 15 (0,2%) пациентов. тяжелые кожные реакции разрешились у 83 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения.
наблюдались редкие случаи синдрома стивенса-джонсона и токсического эпидермального некролиза. некоторые из них с летальным исходом (см. «способ применения и дозы» и «особые указания»).
другие злокачественные опухоли
монотерапия
нежелательные явления у пациентов с рецидивирующим или метастатическим пкрк или местнораспространенным пкрк, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или нмрл.
осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при клх
из 14 пациентов в keynote-013, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 6 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 1 пациента хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. у 2 пациентов развился облитерирующий эндофлебит печёночных вен, в одном случае с летальным исходом. у 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации.
из 32 пациентов в keynote-087, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 16 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 7 пациентов хроническая реакция «трансплантат пробив хозяина», в двух случаях с летальным исходом. ни у одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печёночных вен. ни у одного пациента не наблюдался синдром приживления посыле трансплантации.
из 14 пациентов в keynote-204, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 8 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 3 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. ни у одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печёночных вен. у i пациента развился синдром приживления после трансплантации.
повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при пкр
в клиническом исследовании у ранее нелеченых пациентов с пкр, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом. наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности алт (20%) и повышения активности act (13%) 3 и 4 степени тяжести. медиана времени до начала повышения активности алт составила 2,3 месяца (диапазон от 7 дней до 19,8 месяца). у пациентов с повышением активности алт выше вгн ≥ 3 раз (2-4 степень тяжести, n = 116) в 94% случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0-1 степени тяжести. 59% пациентов с повышенной активностью алт получали системные кортикостероиды. в случае разрешения 92 пациентам (84%) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3%) или акситинибом (31%) или комбинированная терапия (50%). среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности алт выше вгн ≥ 3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности алт выше вгн ≥ 3 раз наступило разрешение. явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было.
отклонение лабораторных показателей
среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов 9,9%, снижение концентрации натрия 7,9%, снижение концентрации гемоглобина 6,2%, повышение концентрации глюкозы 5,5%, снижение концентрации фосфатов 5,4%, повышение активности алт 3,3%, повышение активности act 3,2 %, , повышение активности щелочной фосфатазы 2,7%, снижение концентрации калия 2,4%, повышение концентрации калия 2,1%, снижение числа нейтрофилов 2,0%, снижение числа тромбоцитов 1,9%, повышение концентрации кальция 1,9%, повышение концентрации билирубина 1,8%, снижение концентрации альбумина 1,5 %, снижение концентрации кальция 1,5%, повышение концентрации креатинина 1,4%, снижение концентрации глюкозы 1,0%, снижение числа лейкоцитов 0,9%, повышение концентрации магния 0,8%, повышение концентрации гемоглобина 0,5%, повышение концентрации натрия 0,5% и снижение концентрации магния 0,2%.
среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа нейтрофилов 44,0%, снижение числа лейкоцитов 29,4%, снижение числа лимфоцитов 26,9%, снижение концентрации гемоглобина 22,1%, снижение числа тромбоцитов 13,2%, снижение концентрации натрия 11,0%, снижение концентрации фосфатов 7,7%, повышение активности алт 6,8%, снижение концентрации калия 6,8%, повышение концентрации глюкозы 6,1%, повышение активности act 5,6%, снижение концентрации кальция 3.5%, повышение концентрации калия 3,2%, повышение концентрации креатинина 2,9%, снижение концентрации альбумина 2,2%, повышение активности щелочной фосфатазы 2,1%, повышение концентрации билирубина 2,0%, повышение концентрации кальция 2,0%, повышение мно 1,3%. снижение концентрации глюкозы 1,2%, повышение концентрации натрия 0,5%.
среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом или ленватинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: повышение активности липазы 23.0% (не измерялось у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение числа лимфоцитов 12,0%, снижение концентрации натрия 11,4%, повышение активности амилазы 11,2%, повышение концентрации триглицеридов 11,2%, повышение активности алт 10,4%, повышение активности act 8,9%, повышение концентрации глюкозы 7,8%, снижение концентрации фосфора 7,3%, снижение концентрации фосфатов 6,8%, снижение концентрации калия 6,1%, повышение концентрации калия 5,1%, повышение концентрации холестерина 4,5%, повышение концентрации креатинина 4,4%, снижение концентрации гемоглобина 4,2%, снижение концентрации магния 4,0%, снижение числа нейтрофилов 3,5%, повышение активности щелочной фосфатазы 3.1%. снижение числа тромбоцитов 3,0%, повышение концентрации билирубина 2,8%, снижение концентрации кальция 2,2%, снижение числа лейкоцитов 1,7%, повышение концентрации магния 1,6%, повышение mho 1,5%, снижение концентрации глюкозы 1,4%, снижение концентрации альбумина 1,2%, повышение концентрации кальция 1,2%, повышение концентрации натрия 0,4%, повышение концентрации гемоглобина 0,1%.
иммуногенность
у 36 (1,8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0,4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.
дети
безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели оценивалась в исследовании i/ii фазы кеynоте-051 у 161 пациентов детского возраста в возрасте от 9 месяцев до 17 лет с распространенной меланомой, лимфомой иди распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией pd-l1.
популяция с клх (n = 22) включала пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (33%), рвота (30%), головная боль (26%), боль в животе (22%), анемия (21%), кашель (21%) и запор (20%).
большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. у 76 (47,2%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3-5 степени тяжести, из которых у 5 (3,1%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.
сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях
сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного препарата. медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.