Atazor - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 82,18 мг/109,57 мг/164,36 мг, кросповидон 16,22 мг/21,63 мг/32,44 мг, магния стеарат 1,08 мг/1,44 мг/2,16 мг

Состав оболочки капсул.

Корпус: титана диоксид 2,1119%, вода очищенная 14-15 %, желатин до 100%.

Крышечка: титана диоксид 0,8658%, железа оксид черный 0,6660%, вода очищенная 14-15 %, желатин до 100%.

Состав красителя для нанесения маркировки на капсулу

Черный краситель (SW-9008): шелак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрированный раствор аммиака, железа оксид черный, калия гидроксид, вода очищенная.

Белый краситель (SW-0012): шелак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрированный раствор аммиака, титана диоксид, калия гидроксид, вода очищенная.

Описание:

Дозировка 150 мг

Твердые желатиновые капсулы. Размер капсулы - № 1. Цвет капсулы: крышечка серого цвета и корпус белого цвета. На крышечке имеется надпись белыми чернилами "ATV 150", на корпусе имеется надпись черными чернилами "ATV 150". Содержимое капсулы - гранулы от белого до светло-желтого цвета, допускается наличие порошка.

Дозировка 200 мг

Твердые желатиновые капсулы. Размер капсулы - № 0. Цвет капсулы: крышечка серого цвета и корпус белого цвета. На крышечке имеется надпись белыми чернилами "АTV 200", на корпусе имеется надпись черными чернилами "АТV 200". Содержимое капсулы - гранулы от белого до светло-желтого цвета, допускается наличие порошка.

Дозировка 300 мг

Твердые желатиновые капсулы. Размер капсулы - № 00. Цвет Капсулы: крышечка серого цвета и корпус белого цвета. На крышечке имеется надпись белыми чернилами "ATV 300", на корпусе имеется надпись черными чернилами "ATV 300". Содержимое капсулы - гранулы от белого до светло-желтого цвета, допускается наличие порошка.

Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное [ВИЧ] средство

АТХ:

J05AE08 Atazanavir

Фармакодинамика:

Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).

Резистентность и перекрестная резистентность

Резистентность и перекрестная резистентность к ингибиторам протеазы ВИЧ наблюдалась в различной степени ее проявления. Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ.

Резистентность in vitro (в культуре клеток)

Чувствительность к атазанавиру изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, прежде не получавших атазанавир.

Выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру штаммов, обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Напротив, чувствительность к атазанавиру сохранялась у штаммов, резистентных только к 1-2 ингибиторам протеазы ВИЧ.

Резистентность in vivo

Исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того, получал ли пациент ранее антиретровирусную терапию, и если да, применялся ли атазанавир в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию:

Атазанавир 400 мг (без ритонавира)

Не выявлено перекрестной резистентности между атазанавиром и ампренавиром.

Фенотипический анализ штаммов показал развитие устойчивости, специфической только для атазанавира и сочетавшейся с повышением чувствительности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ.

Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг

Исследование эффективности комбинации атазанавир/ритонавир (в сравнении с комбинацией лопинавир/ритонавир) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, показало, что через 96 недель после начала терапии только в одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру.

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию:

Атазанавир или комбинация атазанавир/ритонавир

В большинстве случаев неудачи терапии на 48-ой неделе у пациентов развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых добровольцах и ВИЧ-инфицированных пациентах.

Абсорбция: при длительном приеме атазанавира в дозе 400 мг один раз в день одновременно с приемом легкой пищи максимальная равновесная концентрация атазанавира в плазме устанавливается примерно через 2,7 часа после приема. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4-ым и 8-ым днями приема.

Влияние пищи: применение атазанавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации атазанавир/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.

Pacnpeделенue: атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. Атазанавир связывается с альфа 1-кислым гликопротеином и альбумином в равной степени. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Метаболизм: атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

Выведение: после однократного введения ¹⁴С-атазанавира (400 мг), в кале и моче определялось, соответственно, 79% и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20% и 7% введенной дозы. Средний период полувыведения атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 часов при приеме в дозе 400 мг в день с легкой пищей.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Атазанавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетические параметры после приема атазанавира в дозе 300 мг не изучалось. Концентрация атазанавира при совместном приеме и без ритонавира может увеличиться у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Применение атазанавира у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано при любых режимах дозирования;

В комбинации с ритонавиром применение противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд- Пью).

С осторожностью атазанавир следует применять у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), для комбинации атазанавир/ритонавир - у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с почечной недостаточностью

У здоровых добровольцев выведенный с мочой неизмененный атазанавир составлял около 7% принятой дозы.

Отсутствуют фармакокинетические данные для пациентов с почечной недостаточностью, принимавших атазанавир с ритонавиром.

Применение атазанавира без ритонавира изучалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, в том числе находящихся на гемодиализе, принимавших препарат в дозе 400 мг один раз в день Результаты показали снижение фармакокинетических параметров на 30-50% у пациентов, находящихся на гемодиализе в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Механизм этого снижения неизвестен.

Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, атазанавир 300 мг назначается только в комбинации с ритонавиром 100 мг.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, атазанавир применять не рекомендуется.

Возраст/пол

Не отмечено клинически значимых отличий фармакокинетических параметров в зависимости от возраста или пола пациентов.

Беременные женщины

Значения максимально равновесной концентрации (С_m_ах) и площади под кривой "концентрация-время" (AUCs) для атазанавира были выше на 26-40% у женщин в послеродовом периоде (4-12 недель), чем у ВИЧ-инфицированных не беременных пациенток.

Минимальная концентрация атазанавира в послеродовом периоде была приблизительно в 2 раза выше той, которая наблюдалась до этого у ВИЧ-инфицированных не беременных женщин.

Дети

Величина абсорбции атазанавира у детей выше, чем у взрослых пациентов. У маленьких детей существует незначительная тенденция к более высокому клиренсу препарата при нормировании по весу тела. Вариабельность фармакокинетических параметров у детей также выше, чем у взрослых.

Раса

Исследования не показали какого-либо влияния расы пациентов на фармакокинетические параметры атазанавира.

Показания:

Лечение ВИЧ-1 инфекций, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту препарата;

- Нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) при любых режимах дозирования;

- Комбинация атазанавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);

- Дефицит лактазы, редкая наследственная непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию;

- Атазанавир в комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, (в том числе для атазанавира совместно с ритонавиром), триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), алкалоидами эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), препаратами Зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), кветиапином (в том числе в комбинации с ритонавиром), рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии);

- Дети с массой тела менее 35 кг (для дозировки 300 мг).

- Детский возраст до 6 лет (для дозировок 150 мг и 200 мг)

С осторожностью:

- Сахарный диабет,

- гипергликемия,

- дислипидемия,

- гипербилирубинемия,

- нефролитиаз,

- вирусные гепатиты,

- хронический активный гепатит,

- нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) (для атазанавира),

- нарушения функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд- Пью) (для комбинации атазанавир/ритонавир),

- гемофилия А и В,

- синдром врожденного удлинения интервала P-R и P-Q,

- совместное применение препарата с препаратами, удлиняющими P-R и P-Q интервал (например, атенолол, дилтиазем, верапамил),

- синдром врожденного удлинения интервала Q-T,

- пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока),

- совместное применение с индинавиром, иринотеканом, невирапином, эфавирензом, глюкокортикостероидами, вориконазолом, салметеролом, кларитромицином, боцепревиром, тенофовира дизопроксила фумаратом, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, ламотриджином, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, амиодароном, лидокаином (для парентерального применения), флутиконазоном, силденафилом, тадалафилом, варденафилом, аторвастатином, правастатином, флувастатином, бупренорфином, субстратами других изоферментов цитохрома Р450 (CYP).

Беременность и лактация:

Беременность

Препарат должен применяться при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск плода.

Умеренный объем данных у беременных женщин (от 300 до 1000 исходов беременности) показал отсутствие токсичности атазанавира в виде пороков развития у плода. Исследования на животных не показали признаков токсичности в отношении репродуктивной системы.

Грудное вскармливание

Атазанавир обнаруживался в грудном молоке, что подтверждено данными исследования на крысах. Нет данных о влиянии атазанавира на секрецию грудного молока. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребенку с молоком, а также ввиду риска развития серьезных побочных эффектов у ребенка, кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.

Фертильность

В доклинических исследованиях влияния атазанавира на фертильность и эмбриональное развитие, атазанавир изменял астральный цикл, не влияя при этом на фертильность.

Способ применения и дозы:

Препарат принимают внутрь, целиком, не разжевывая, в составе комбинированной терапии.

Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Эффективность и безопасность применения атазанавира в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; использование доз ритонавира, превышающих 100 мг в сутки, может изменить профиль безопасности атазанавира, поэтому оно не рекомендуется.

Взрослые

Режим дозирования для пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии:

- атазанавир 400 мг один раз в сутки во время еды;

- атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг один раз в сутки во время еды.

Режим дозирования для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию:

- атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг один раз в сутки во время еды.

Применение атазанавира без ритонавира не рекомендуется для пациентов с неблагоприятным вирусологическим исходом ранее проведенной антиретровирусной терапии.

Дети

Препарат Атазор в капсулах назначается детям от 6 лет и старше в комбинации с ритонавиром (в форме капсул, таблеток). Оба препарата следует принимать одновременно, один раз в день во время еды.

Дозы препарата Атазор для детей от 6 лет и старше рассчитываются по массе тела (см. таблицу ниже); дозы для детей недолжны превышать доз, применяемых для лечения взрослых пациентов.

Расчет доз препарата Атазор для детей по массе тела

Масса тела (кг)	Доза препарата Атазор (мг)	Доза ригонавира (мг)
≥ 15 <35	200	100
≥35	300	100

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы не требуется для пациентов, не находящихся на гемодиализе. Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, препарат Атазор 300 мг назначается только в комбинации с ритонавиром 100 мг.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, препарат Атазор применять противопоказано.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Атазор без ритонавира пациентам с нарушениями функции печени легкой или средней стенени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). При нарушениях функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), рекомендуется снизить дозу до 300 мг один раз в день.

Препарат Атазор при любых режимах дозирования противопоказано применять при нарушениях функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Применение препарата Атазор в комбинации с ритонавиром у пациентов с нарушениями функции печени не изучалось, поэтому данная комбинация противопоказана у этих пациентов. Данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд- Пью), и противопоказано применять у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).

Пожилые пациенты

Клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Основываясь на фармакокинетических данных, коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Комбинированная терапия

Диданозин: диданозин следует принимать натощак, а препарат Атазор во время приема пищи, поэтому при комбинированной терапии рекомендуется принимать диданозин через 2 часа после приема препарата Атазор с пищей.

Тенофовира дизопроксила фумарат: рекомендуется применение комбинации препарат Атазор 300 мг и ритонавир 100 мг совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг (все препараты следует принимать один раз в сутки во время приема пищи).

Применение препарата Атазор (без ритонавира) совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом не рекомендуется.

Беременность

Во время 2 и 3 триместра беременности комбинации препарата Атазор в дозе 300 мг и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз в сутки может быть недостаточно, особенно когда активность атазанавира или всего режима может быть скомпрометирована лекарственной устойчивостью. Терапевтический лекарственный мониторинг может осуществляться при проведении терапии.

Риск снижения концентрации атазанавира может ожидаться в случае, если препарат Атазор назначается совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом или антагонистами Н₂-гистаминовых рецепторов, рекомендуемая доза препарата Атазор составляет 400 мг совместно со 100 мг ритонавира один раз в день. Терапевтический лекарственный мониторинг может осуществляться при применении препарата Атазор совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом или блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов для обеспечения адекватного режима дозирования. Не существует достаточных данных для того, чтобы можно было рекомендовать одновременное применение препарата Атазор с ритонавиром, тенофовира дизопроксила фумарата и антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию.

Вслед за возможным снижением концентрации атазанавира во 2 и 3 триместрах беременности возможно повышение его концентрации в течение первых двух месяцев после родов, поэтому следует обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациенткой на предмет выявления побочных реакций. В послеродовом периоде пациентки должны получать те же самые дозы, что и небеременные, включая тех, кто совместно получает препараты, снижающие концентрацию атазанавира в крови. Из за возможного риска развития тяжелой гипербилирубинемии и потенциального риска развития ядерной желтухи у новорожденных необходимо наблюдение за ними в течение первых дней жизни; в предродовом периоде следует обеспечить дополнительный мониторинг плода.

Побочные эффекты:

Взрослые

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести, отмечавшимися при применении атазанавира и одного или нескольких нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (более 10%, "очень часто") были: тошнота (20%), желтуха (13%) и диарея (10%). Среди пациентов, получавших атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг, наиболее частой побочной реакцией являлась желтуха (19%).

В большинстве случаев желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и у менее, чем 1% пациентов приводила к отмене препарата. Липодистрофия средней или тяжелой степени, отмечавшаяся при приеме атазанавира и одного или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, и, возможно, связанная с лечением, отмечалась у 5% пациентов.

Ниже приведены побочные реакции умеренной или выраженной степени в соответствии с общепринятой классификацией: "очень часто" (≥1/10), "часто" (≥1/100, <1/10), "нечасто" (≥1/1000, <1/100), "редко" (≥1/10000, <1/1000) и "очень редко" (≥1/10000).

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, нечасто - обморок, периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - облысение, зуд, крапивница; мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), токсическая кожная сыпь, ангионевротический отек (пострегистрационные данные); редко - вазодилатация, везикулезно-буллезная сыпь, экзема; синдром Стивенса-Джонсона (пострегистрационные данные).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: нечасто - артралгия; мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз (пострегистрационные данные), интерстициальный нефрит; редко - боль в области почек.

Со стороны органа зрения: часто - желтушность склер.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, пострегистрационные данные (частота не установлена) - гипергликемия, сахарный диабет, гиперлактатемия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение артериального давления; тахикардия типа "torsades des pointes" (пострегистрационные данные); редко - отеки, учащенное сердцебиение, удлинение интервала Q-Tc (пострегистрационные данные). Пострегистрационные данные (частота не установлена) - атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени.

Со стороны респираторной системы: нечасто - одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - желтуха; нечасто - гепатит; холелитиаз, холестаз (пострегистрационные данные); редко - гепатоспленомегалия, холецистит (пострегистрационные данные).

Расстройства общего характера: часто - усталость; нечасто - боль в груди, лихорадка, недомогание, слабость, перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия); редко - нарушение походки.

Наблюдались отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы.

Наиболее часто (более 10%, "очень часто") отмечались следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили атазанавир и один или более нуклеозидных. нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы: повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови.

Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у >2% больных ("часто"): повышение активности креатинфосфокиназы (7%), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)/сывороточной глутамино-пировиноградной трансаминазы (5%), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)/сывороточной глутаминощавелевоуксусной трансаминазы (3%), повышение активности липазы (3%). Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5% пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

У 2% пациентов, получавших атазанавир отмечено конкурентное повышение АЛТ/АСТ и общего билирубина 3-4 степени.

Описание отдельных побочных эффектов

- У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале применения комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии атазанавиром.

- При применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокий индекс массы тела, иммуносупрессия, употребление алкоголя, сопутствующее применение кортикостероидов).

- Метаболические параметры - соотношение и содержание липидов и глюкозы в крови может повышаться во время антиретровирусной терапии.

- Сыпь и ассоциированные синдромы - сыпь в виде макулопапулезных кожных высыпаний от легкой до средней степени тяжести обычно может появляться в течение первых 3-х недель с начала терапии атазанавиром.

- Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRЕSS-синдром), токсическая кожная сыпь отмечались при применении атазанавира.

Дети

Профиль безопасности атазанавира у детей 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Наиболее частым (более 10%, "очень часто") отклонением лабораторных показателей 3-ей и 4-ой степени у детей было повышение общего билирубина (≥ 2,6 х ВГН; 45%).

Наиболее частыми побочными эффектами 2-4 степени отмечались кашель (21%), повышение температуры тела (18%), желтуха/пожелтение склер (15%), сыпь (14%), рвота (12%), диарея (9%), головная боль (8%), периферические отеки (7%), боли в конечностях (6%), заложенность носа (6%), болезненность при глотании (6%), одышка (6%), жидкие выделения из носа (6%). В редких случаях отмечалась асимптоматическая атриовентрикулярная (AV) блокада I и II степени (< 2%).

Пациенты с гепатитом В и/или С

Пациенты с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С более подвержены повышению активности печеночных трансаминаз по сравнению с неинфицированными пациентами. Не отмечалось разницы в частоте повышения билирубина у пациентов с гепатитом В и/или С и неинфицироранных пациентов. Частота развития гепатита во время лечения или повышения активности трансаминаз у пациентов с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С, была сопоставима при приеме атазанавира и режимов сравнения. Пациенты с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С в большей степени подвержены риску развития тяжелых и потенциально фатальных побочных реакций со стороны печени.

Передозировка:

В ходе клинических исследований прием здоровыми добровольцами доз атазанавира до 1200 мг однократно не сопровождался какими-либо нежелательными явлениями. Единственный случай передозировки атазанавира ВИЧ-инфицированным пациентом, принявшим 29.2 г атазанавира (доза, в 73 раза превышающая рекомендованную дозу 400 мг) сопровождался бессимптомной блокадой обеих ножек пучка Гиса и удлинением интервала Р-Q. Данные признаки по ЭКГ исчезли спонтанно. Ожидаемыми симптомами передозировки препарата являются желтуха без изменений результатов печеночных тестов (из-за повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала P-Q).

Специфического антидота нет.

При передозировке препарата Атазор следует осуществлять контроль основных физиологических показателей, вести наблюдение за общим состоянием пациента, контролировать ЭКГ, назначить промывание желудка, вызвать рвоту для удаления остатков препарата, рекомендуется прием активированного угля.

Диализ неэффективен для выведения препарата из организма, так как атазанавир характеризуется интенсивным метаболизмом в печени и высокой степенью связывания с белками.

Взаимодействие:

Атазанавир метаболизируется в печени с участием системы цитохрома Р450; он также является ингибитором изофермента CYP3A4, входящего в данную систему.

Совместное применение препарата Атазор и других препаратов с теми же путями метаболизма, (блокаторы "медленных" кальциевых каналов, некоторые ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы ( ГМГ-КоА-редуктазы), иммунодепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы) может привести к увеличению концентрации одного из них в плазме, что может привести к усилению выраженности или пролонгации его терапевтических и побочных эффектов.

Совместное применение препарата Атазор и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицин), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме и снижению вследствие этого его терапевтической активности.

Совместное применение препарата Атазор и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4. может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме. Выраженность изофермент CYP3А4-опосредованных взаимодействий атазанавира с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приеме препарата Атазор с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Для полноты информации о взаимодействиях лекарственных препаратов с ритонавиром следует ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Препараты, совместный прием которых с препаратом Атазор противопоказан:

Хинидин	Применение вместе с комбинацией препарат Атазор/ритонавир противопоказано в связи с риском серьезных и угрожающих жизни аритмий.
Рифампицин	При совместном применении атазанавира с рифампицином значительно снижается концентрация атазанавира в плазме крови, что ведет к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к препарату Атазор. Одновременное применение атазанавира и рифампицина противопоказано.
Бепридил	В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с препаратом Атазор противопоказано.
Производные эрготамина (дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин, метнлэргометрин)	В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с препаратом Атазор противопоказано. Проявления острой токсичности производных эрготамина: периферический вазоспазм, ишемия конечностей и других зон.
Цизаприд	В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с препаратом Атазор противопоказано.
Ловастатин, симвастатин	Повышенный риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.
Пимозид	В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с препаратом Атазор противопоказано.
Мидазолам (для парентерального применения), триазолам	Совместное применение с препаратом Атазор противопоказано в связи с возможностью повышения концентрации мидазолама/триазолама и высоким риском продления седативного эффекта и угнетения дыхания.
Препараты зверобоя продырявленною (Hypericum perforatum)	Комбинация с препаратом Атазор противопоказана, так как концентрация атазанавира в плазме может снижаться, приводя к утрате терапевтического действия и развитию резистентности.
Астемизол	При совместном применении с комбинацией препарат Атазор/ритонавир повышается риск развития тяжелых, угрожающих жизни побочных эффектов, поэтому данная комбинация противопоказана.
Терфенадин	При совместном применении с комбинацией препарат Атазор/ритонавир повышается риск развития тяжелых, угрожающих жизни побочных эффектов, поэтому данная комбинация противопоказана.
Алфузозин	Ввиду потенциально возможного повышения концентрации алфузозина, которое может привести к развитию гипотензии, противопоказано совместное применение с комбинацией препарат Атазор/ритонавир.
Силденафил (для применения при легочной гипертензии)	Применение совместно с препаратом Атазор при легочной гипертензии противопоказано.
Кветиапин	Противопоказано совместное применение комбинации препарат Атазор/ритонавир и кветиапина из-за повышения риска развития побочных эффектов, связанных с кветиапином. Повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к развитию комы.

Для приведенных ниже препаратов может потребоваться изменение режима дозирования в связи с ожидаемыми взаимодействиями:

Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин	Применение капсул диданозина, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (400 мг) вместе с препаратом Атазор или с препаратами Атазор (300 мг) и/или ритонавир (100 мг) и пищей уменьшает биодоступность диданозина. Диданозин следует принимать через 2 часа после приема препарата Атазор. Не отмечено значительного влияния на концентрацию атазанавира при совместном применении с диданозином; прием одновременно с пищей снижает концентрацию диданозина.
Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовира дизопроксила фумарат	Тенофовира дизопроксила фумарат снижает активность атазанавира при одновременном применении, атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира дизопроксила фумарата в плазме крови. Высокие концентрации тенофовира дизопроксила фумарата могут усиливать побочные эффекты, связанные с его приемом, в том числе действие на функцию почек, поэтому следует осуществлять мониторинг побочных эффектов тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов. В случае совместного приема с тенофовира дизопроксила фумаратом препарат Атазор (300 мг) следует назначать совместно с ритонавиром (100 мг); доза тенофовира дизопроксила фумарата - 300 мг (для всех препаратов разовые дозы, с пищей).
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз	Комбинированная терапия препаратами Атазор и эфавиренз приводит к уменьшению эффекта препарата Атазор, поэтому ее следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается ее применять только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии. При этом препарат Атазор в дозе 400 мг и ритонавир в дозе 200 мг назначают в виде однократной дозы во время еды, а эфавиренз - натощак, перед сном.
Невирапин	Невирапин, являясь индуктором изофермента CYP3A4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется.
Ингибиторы протеазы
Боцепревир	Совместное применение препарата Атазор 300 мг/ ритонавир 100 мг (1 раз в день) с боценревиром в дозе 800 мг (3 раза в день) приводит к снижению концентрации атазанавира в крови, которое в свою очередь может быть причиной снижения эффективности терапии и потерей контроля над инфекцией. Такую комбинацию возможно назначать только в исключительных случаях пациентам с неопределяемой вирусной нагрузкой ВИЧ и у пациентов со штаммами ВИЧ без подозрения на резистентность к выбранной терапии. Должен быть обеспечен усиленный клинический и лабораторный мониторинг вирусной нагрузки пациентов.
Саквинавир (мягкие желатиновые капсулы)	Эффект саквинавира возрастает при совместном приеме с препаратом Атазор. Данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию данной комбинации, нет.
Ритонавир	При совместном применении с препаратом Атазор концентрация атазанавира увеличивается.
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ	Одновременное применение комбинации препарат Атазор/ритонавир с другими ингибиторами протеазы ВИЧ нс рекомендуется.
Другие препараты
Антациды и буферные препараты	При совместном применении с антацидными и буферными препаратами снижается концентрация атазанавира в плазме крови. Препарат Атазор следует применять за 2 часа до или через 1 час после приема таких препаратов.
Антиаритмические препараты
Амиодарон, лидокаин (при парентеральном введении), хинидин	При одновременном применении с препаратом Атазор возможно увеличение их концентраций. Прием в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется следить за концентрацией этих препаратов в плазме. Комбинация препарат Атазор/ритонавир противопоказана для совместного применения с хинидином из-за возможности возникновения серьезных или угрожающих жизни реакций (аритмия).
Бета-адреноблокаторы
Атенолол	При одновременном применении препарата Атазор с бета- адреноблокаторами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается, поэтому коррекции режима дозирования не требуется.
Блокаторы "медленных" кальциевых каналов
Дилтиазем	Совместное применение с препаратом Атазор приводит к усилению действия дилтиазема и его метаболита дезацетилдилтиазема. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ.
Другие блокаторы "медленных" кальциевых каналов, такие как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил	Следует соблюдать осторожность при совместном применении, необходимо титрование дозы блокаторов "медленных" кальциевых каналов, контроль ЭКГ.
Антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан)	бозентан метаболизируется посредством изофермента CYP3A4, являясь его индуктором. Концентрация атазанавира в плазме может снижаться при одновременном применении препарата Атазор с бозентаном, но без ритонавира. В связи с этим комбинация препарат Атазор/бозентан может применяться только с ритонавиром. Ниже приводятся режимы дозирования: 1. Назначение бозентана пациентам, принимающим препарат Атазор/ритонавир в течение не менее 10 суток: бозентан в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости). 2. Назначение комбинации препарат Атазор/ритонавир пациентам, принимающим бозентан: прекратить прием бозентана не менее чем за 36 часов до приема комбинации препарат Атазор/ритонавир. Не ранее, чем но прошествии 10 суток после начала приема комбинации препарат Атазор/ритонавир, возобновить прием бозентана в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Аторвастатин	При совместном применении с препаратом Атазор действие аторвастатина может усиливаться. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять мониторинг побочных эффектов. Следует применять наименьшие эффективные дозы аторвастатина в комбинациях с препаратом Атазор или препарат Атазор/ритонавир.
Розувастатин	Доза розувастатина при совместном применении с атазанавиром не должна превышать 10 мг/день. При одновременном применении розувастатина и атазанавира повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз
Правастатин, флувастатин	Потенциал взаимодействий в комбинациях с атазанавиром или атазанавиром/ритонавиром неизвестен.
Ингибиторы протонной помпы	Во время лечения препаратом Атазор ингибиторы протонной помпы назначают только в том случае, если их применение крайне показано. При совместном применении препарата Атазор 400 мг или комбинации препарат Атазор 300 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом 40 мг (все препараты один раз в день) концентрации атазанавира в плазме крови значительно снижались, что может привести к снижению терапевтической активности препарата и к развитию резистентности. Пациентам с ВИЧ при отсутствии возможного или выявленного снижения чувствительности к атазанавиру рекомендуется применять комбинацию препарат Атазор 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг один раз в день (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Не рекомендуется применять омепразол в дозе более 20 мг в день (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).
Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов	Концентрация атазанавира в плазме крови значительно снижалась при совместном применении препарата Атазор 400 мг один раз в день с фамотидином 40 мг дважды в день, что может приводить к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентности. При лечении больных, ранее не получавших терапию, препарат Атазор 400 мг может применяться один раз в день с пищей за 2 часа до и не менее, чем через 10 часов после применения блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов. Однако однократная доза блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую дозе фамотидина 20 мг, а общая ежедневная их доза не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина. Альтернативно, препарат Атазор 300 мг с ритонавиром 100 мг может применяться один раз в день во время еды, за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после применения блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов в однократной дозе, сравнимой с 40 мг фамотидина. При лечении пациентов, ранее получавших терапию, ежедневная доза блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина. У таких пациентов препарат Атазор 300 мг/ритонавир 100 мг следует применять один раз в день с пищей за 2 часа до и не менее чем через 12 часов после применения блокаторов 112- гистаминовых рецепторов (один раз в день) в дозе, соответствующей 40 мг фамотидина. Альтернативно, препарат Атазор 300 мг/ритонавир 100 мг может применяться один раз в день во время еды одновременно с блокаторами Н₂- гистаминовых рецепторов, за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после применения блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов в дозе, не превышающей дозу, которая соответствует 20 мг фамотидина. Эта доза может быть принята один или два раза в день. При назначении таким пациентам комбинации препарат Атазор/ритонавир и тенофовира дизопроксила фумарат с блокатором Н₂-гистаминовых рецепторов следует применять следующий режим дозирования: препарат Атазор 400 мг и ритонавир 100 мг один раз в день. Не существует достаточно данных для того, чтобы можно было рекомендовать одновременное применение препарата Атазор, тенофовира дизопроксила фумарата и антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)	При совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и препарата Атазор возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, поэтому рекомендуется мониторинг их концентраций.
Антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты	При совместном применении препарата Атазор с трициклическими антидепрессантами возможно возникновение серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с антидепрессантами. Рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов при совместном применении с препаратом Атазор.
Тразодон	При совместном применении тразодона с препаратом Атазор или с комбинацией препарат Атазор/ритонавир возможно увеличение концентрации тразодона в плазме крови. При совместном применении тразодона и ритонавира сообщалось о возникновении тошноты, головокружения, снижении артериального давления и кратковременной потере сознания. При совместном применении тразодона с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как препарат Атазор, следует применять меньшие дозы тразодона.
Бензодиазепины	Мидазолам метаболизируется изоферментом CYP3A4. Несмотря на то, что исследований не проводилось, при совместном применении препарата Атазор и мидазолама можно ожидать значительного увеличения концентрации последнего. При этом увеличение концентрации мидазолама при пероральном применении будет значительно выше, чем при парентеральном введении. Применение препарата Атазор совместно с мидазоламом для приема внутрь, противопоказано. Данные об одновременном использовании препарата Атазор с мидазоламом в виде инъекций отсутствуют; на основании данных об одновременном использовании других ингибиторов протеазы ВИЧ с мидазоламом можно предположить возможное увеличение концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза. При совместном применении препарата Атазор с инъекционным мидазоламом следует соблюдать осторожность, контролировать дыхательную функцию и длительность седативного эффекта. В некоторых случаях необходима коррекция режима дозирования.
Противоэпилептические препараты
Карбамазепин	При одновременном назначении карбамазепина и препарата Атазор без ритонавира концентрация атазанавира в плазме крови может снижаться. В связи с этим одновременное назначение карбамазепина и препарата Атазор без ритонавира не рекомендуется. Поскольку ритонавир может увеличивать концентрацию карбамазепина в плазме крови, у пациентов, принимающих карбамазепин и начинающих лечение препаратом Атазор и ритонавиром, необходимо соблюдать осторожность при совместном приеме этих препаратов, а также может потребоваться снижение дозы карбамазепина.
Фенитоин, фенобарбитал	При одновременном назначении фенитоина или фенобарбитала и препарата Атазор без ритонавира концентрация атазанавира в плазме крови может снижаться. В связи с этим одновременное назначение фенитоина или фенобарбитала и препарата Атазор без ритонавира не рекомендуется. Поскольку ритонавир может снижать концентрацию фенитоина и фенобарбитала в плазме крови, необходимо соблюдать осторожность при совместном приеме фенитоина или фенобарбитал совместно с препаратом Атазор и ритонавиром, а также может потребоваться коррекция дозы фенитоина или фенобарбитала.
Ламотриджин	При совместном применении ламотриджина и препарата Атазор с ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме крови может снижаться. В связи с этим может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. При совместном применении ламотриджина и препарата Атазор без ритонавира снижение концентрации ламотриджина в плазме крови не отмечено, поэтому коррекции дозы ламотриджина не требуется.
Макролидные антибиотики
Кларитромицин	При совместном применении кларитромицина с препаратом Атазор концентрация кларитромицина увеличивается, что может вызывать удлинение интервала Q-T; отсутствуют рекомендации по снижению дозы кларитромицина, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с препаратом Атазор.
Оральные контрацептивы
Этинилэстрадиол и норэтистерон или норгестимат	При совместном применении с препаратом Атазор концентрации этинилэстрадиола и норэтистерона возрастают. Совместное применение комбинации препарат Атазор/ритонавир с этинилэстрадиолом и норгестиматом снижает среднюю концентрацию этинилэстрадиола и повышает среднюю концентрацию 17-деацетилноргестимата, активного метаболита норгестимата. В случае совместного применения оральных контрацептивов и комбинации препарат Атазор/ритонавир рекомендуется применять контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Если вместе с контрацептивами используется препарат Атазор без ритонавира, содержание этинилэстрадиола в оральных контрацептивах не должно превышать 30 мкг. При совместном применении препарата Атазор и оральных контрацептивов следует соблюдать осторожность, поскольку эффект увеличения концентрации прогестагенов неизвестен; риск развития акне, дислипидемии и резистентности к инсулину может увеличиваться. При увеличении концентрации норэтистерона возможно снижение концентрации ЛПВП или повышение резистентности к инсулину, особенно у женщин с сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется применять наименьшие эффективные дозы каждого компонента орального контрацептива, целесообразно также использовать другие надежные методы контрацепции. Совместное применение препарата Атазор или комбинации препарат Атазор/ритонавир с другими формами гормональных контрацептивов (контрацептивные пластыри, контрацептивные влагалищные кольца, инъекционные контрацептивы) или с оральными контрацептивами, содержащими прогестогены, отличные от норэтистерона или норгестимата, а также с препаратами, содержащими менее 25 мкг этинилэстрадиола, не изучалось, поэтому данные методы контрацепции не рекомендуется применять в сочетании с препаратом Атазор.
Препараты для лечения подагры
Колхицин	Колхицин является субстратом изофермента CYP3A4, его эффект может усиливаться при его применении одновременно с препаратом Атазор. Рекомендуемые дозы колхицина при применении одновременно с препаратом Атазор приведены ниже. Острый приступ подагры: 0,6 мг - 1-ый прием, затем 0,3 мг через час после первого приема. Повторное применение данной схемы возможно не ранее, чем через 3-е суток. Профилактика острых приступов подагры: - если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 2 раза в день, следует снизить дозу до 0,3 мг 2 раза в день; - если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 1 раз в день, следует снизить дозу до 0,3 мг через день. Семейная средиземноморская лихорадка: максимальная суточная доза колхицина составляет 0,6 мг. Эту дозу можно разделить на 2 приема - по 0,3 мг 2 раза в день.
Противомнкобактериальные препараты
Рифабутин	Активность рифабутина при совместном применении с препаратом Атазор увеличивается. При одновременном приеме этих препаратов рекомендуется снижение дозы рифабутина до 150 мг через день или три раза в неделю. Необходим тщательный мониторинг побочных реакций у пациентов (включая нейтропению и увеит), принимающих рифабутин и препарат Атазор или комбинацию препарат Атазор/ритонавир в связи с возможным повышением концентрации рифабутина; может потребоваться дальнейшая коррекция дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю у пациентов с непереносимостью дозировки 150 мг/3 раза в неделю. Однако следует иметь в виду, что дозировка 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимальной концентрации рифабутина и привести к возможности резистентности и неэффективности лечения. Коррекция дозы атазанавира не требуется.
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)
Применение при эректильной дисфункции
Силденафил, тадалафил, варденафил	При совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов фосфодиэстеразы-5 и усиление их побочных эффектов. Рекомендуются уменьшение доз: силденафил - 25 мг не чаще, чем каждые 48 часов при применении с ритонавиром или без него; тадалафил - 10 мг не чаще, чем каждые 72 часа при применении с ритонавиром или без него; варденафил - 2,5 мг не чаще, чем каждые 72 часа при применении с ритонавиром и 2,5 мг не чаще, чем каждые 24 часа при применении без ритонавира; необходим мониторинг побочных реакций.
Тадалафил	- для пациентов, принимающих препарат Атазор в течение не менее семи дней: тадалафил назначают в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сучки (в зависимости от индивидуальной переносимости); - для пациентов, принимающих тадалафил: прекратить прием тадалафила не менее чем за 24 часа до начала приема препарата Атазор. Не ранее чем через семь суток после начала приема препарата Атазор, возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости).
Противогрибковые препараты
Кетоконазол, итраконазол	Изучалось только совместное применение кетоконазола с препаратом Атазор без ритонавира; концентрации атазанавира при использовании данной комбинации незначительно повышаются. Кетоконазол и итраконазол могут увеличивать концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении кетоконазола и итраконазола в суточных дозах выше 200 мг совместно с комбинацией препарат Атазор/ритонавир.
Вориконазол	Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией препарат Атазор/ритонавир у пациентов с как минимум одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19 приводило к снижению концентраций вориконазола и атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией препарат Атазор/ритонавир у пациентов без функционального аллеля изофермента CYP2C19 приводило к повышению концентраций вориконазола и снижению концентрации атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола и комбинации препарат Атазор/ритонавир рекомендуется только в тех случаях, когда потенциальная польза применения вориконазола превышает риск. При необходимости назначения вориконазола совместно с атазанавиром по возможности необходимо проведение генотипирования пациентов на предмет наличия функционального аллеля изофермента CYP2C19. Если избежать применения такой комбинированной терапии невозможно, необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов вориконазола (у пациентов без функциональных аллелей изофермента CYP2C19), а также эффективности вориконазола и атазанавира (у пациентов минимум с одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19), которые могут снижаться.
Антикоагулянты
Варфарин	Из-за усиления активности варфарина одновременное применение препаратом Атазор может вызывать тяжелое и/или угрожающее жизни кровотечение. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).
Кортикостероиды
Ингаляционные/ назальные глюкокортикостероиды (взаимодействие с ритонавиром)	При совместном применении ритонавира с флутиказона пропионатом здоровыми добровольцами концентрация кортизола значительно снижалась за счет значительного повышения концентрации флутиказона в плазме. Совместное применение комбинации препарат Атазор/ритонавир с флутиказона пропионатом может привести к подобному эффекту. При совместном применении ритонавира и ингаляционных (или интраназальных) препаратов флутиказона пропионата отмечалось развитие системных побочных эффектов глюкокортикостероидов (синдром Иценко-Кушинга, угнетение коры надпочечников). Подобные эффекты возможны и при совместном применении с другими глюкокортикостероидами, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например, с будесонидом. В связи с этим применение комбинации препарат Атазор/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, оправдано только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов глюкокортикостероидов. При совместном применении препарата Атазор (без ритонавира) и флутиказона пропионата концентрация последнего в плазме крови может увеличиваться. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, применять препараты, не содержащие флутиказона пропионат, особенно при длительном применении.
Субстраты других изоферментов цитохрома Р450 (CYP)	Клинически существенных взаимодействий между атазанавиром и субстратами изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6. CYP2A6, CYP1A2 или CYP2E1 не ожидается. Атазанавир - слабый ингибитор изофермента CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании препарата-Атазор (без ритонавира) и препаратов, в большой степени зависящих от изофермента CYP2C8 и имеющих узкий терапевтический профиль (например, паклитаксел, репаглинид). При использовании комбинации препарат Атазор/ритонавир совместно с субстратами изофермента CYP2C8 клинически значимых взаимодействий не ожидается.
Наркотические анальгетики
Бупренорфин	В связи с ингибированием изоферментов CYP3A4 и UGT1A1 при совместном применении препарата Атазор или комбинации препарат Атазор/ритонавир и бупренорфина концентрации бупренорфина и норбупренорфина повышались. При применении комбинации препарат Атазор/ритонавир с бупренорфином существенного изменения концентрации атазанавира в плазме не выявлено; применение гой же комбинации, но без ритонавира, может приводить к значительному снижению концентрации атазанавира в плазме. При одновременном применении комбинации препарат Реагаз®/ритоиавир и бупренорфина необходим тщательный мониторинг состояния пациента (оценка седативного действия и когнитивных функций). Может потребоваться снижение дозы бупренорфина.
Иринотекан	Атазанавир ингибирует УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ) и может оказывать влияние на метаболизм иринотекана, вызывая повышение его токсичности, поэтому при совместном применении атазанавира с иринотеканом необходимо контролировать состояние пациентов на предмет развития побочных реакций, вызванных приемом иринотекана.
Индинавир	Атазанавир и индинавир могут быть причиной развития гипербилирубинемии, поэтому его совместное применение с препаратом Атазор не рекомендовано.
Ингаляционные бета₂-адреномиметики (салметерол)	Повышенный риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, свойственных салметеролу, в том числе удлинение интервала Q-T, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия. Совместное применение салметерола и препарата Атазор не рекомендовано.

Для приведенных ниже препаратов типически значимые взаимодействия не ожидаются, в связи с чем не требуется коррекции дозы препаратов:

Ламивудин (150 мг дважды в день) + зидовудин (300 мг дважды в день)	При совместном применении с препаратом Атазор в дозе 400 мг значимых изменений концентраций ламивудина и зидовудина не наблюдалось. Также неожидается значимого изменения фармакокинетических параметров нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы под влиянием ритоиавира, Учитывая эти данные, не ожидается значимого изменения концентраций ламивудина и зидовудина при совместном применении с комбинацией препарат Атазор/ритонавир.
Абакавир	При совместном применении с комбинацией препарат Атазор/ригонавир не ожидается значимого изменения концентрации абакавира.
Ралтегравир	При совместном применении с комбинацией препарат Атазор/ритонавир наблюдалось увеличение значений площади под кривой "концентрация-время" (AUCs) для ралтегравира на 41%, максимальной равновесной концентрации ралтегравира (С_mах) на 24%, равновесной концентрации ралтегравира через 12 ч (С 12ч) на 77%. Коррекция дозы ралтегравира не требуется.
Флуконазол	При совместном применении с комбинацией препарат Атазор/ритонавир значимых изменений концентраций атазанавира и флуконазола не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется.
Метадон	У пациентов, постоянно принимающих метадон, не ожидается развития клинически значимых взаимодействий при совместном применении с препаратом Атазор.
Дапсон, триметоприм/сульфаметоксазол, азитромицин, эритромицин	Не ожидается развития клинически значимых взаимодействий при совместном применении с препаратом Атазор.

Особые указания:

Назначение препарата Атазор нецелесообразно пациентам с множественной резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ (более 4-х мутаций). Выбор препарата Атазор для лечения пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, должен базироваться на данных индивидуальной резистентности и результатов предшествующего лечения.

Хотя эффективное подавление репликации вируса антиретровирусной терапией значительно снижает риск передачи ВИЧ во время полового контакта, полностью риск передачи исключить нельзя, в связи с чем следует соблюдать меры предосторожности (использование барьерного метода).

Эффективность и безопасность применения препарата Атазор в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; использование доз ритонавира, превышающих 100 мг в сутки, может изменить профиль безопасности препарата Атазор (побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, гипербилирубинемия), поэтому оно не рекомендуется. Только при совместном применении комбинации препарата Атазор/ритонавир и эфавиренза возможно увеличение дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки, обеспечив при этом клинический мониторинг пациента.

Сахарный диабет/гипергликемии

На фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или обострение уже имеющегося сахарного диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ отмечались кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора свертывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Пациенты с гемофилией А или В должны быть осведомлены о возможности повышенной кровоточивости.

Перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия)

Отмечались единичные случаи перераспределения жировой клетчатки, что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне ("буйволиный горб"), похудание конечностей и лица, увеличение груди, "кушингоидное лицо". Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Пациенты с факторами риска относительно развития липодистрофии (пожилой возраст, длительный прием противовирусных препаратов, нарушения обмена веществ) должны подлежать клиническому обследованию, включая внешнюю оценку перераспределения жировой клетчатки.

Метаболические параметры/вес тела

Вес тела, а также соотношение и содержание липидов и глюкозы в крови может повышаться во время антиретровирусной терапии. Такие изменения могут быть обусловлены проведением терапии основного заболевания, а также образом жизни. Контроль за липидами и глюкозой крови обеспечивается согласно рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекций. Нарушения обмена жиров должны контролироваться согласно клинической практике. При применении комбинированной антиретровирусной терапии, включая также совместное применение с оральными контрацептивами, отмечались случаи развития дислипидемии.

Синдром восстановления иммунитета

Развитие синдрома восстановления иммунитета отмечалось у пациентов, получавших антиретровирусную терапию, включая атазанавир. У ВИЧ-инфицированных пациентов в результате ответа иммунной системы в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться признаки воспалительной реакции в ответ на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, Pneumocystis jiroveci или туберкулез), которые могут привести к развитию серьезных клинических последствий или ухудшению состояния больного. Обычно такие реакции развиваются в течение первых нескольких недель или месяцев с начала лечения. Должно быть проведено обследование и соответствующее лечение.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии атазанавиром.

Печеночная недостаточность

Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации.

У пациентов с уже существующей дисфункцией печени, включая активный хронический гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при проведении комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим необходимо регулярно наблюдать за состоянием таких пациентов. В случае ухудшения состояния может быть принято решение о приостановке или прекращении терапии атазанавиром.

У пациентов с вирусным гепатитом В или С или отмеченной до начала лечения повышенной активностью трансаминаз присутствует риск дальнейшего повышения активности трансаминаз или декомпенсации функции печени. У таких пациентов лабораторный мониторинг функции печени должен осуществляться перед началом и во время проведения терапии препаратом Атазор.

Почечная недостаточность

Для пациентов, не находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы. Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, препарат Атазор назначается только в комбинации с ритонавиром.

Гипербилирубинемия

У пациентов, получавших атазанавир, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Следует учесть, что увеличение активности трансаминаз, отмечающееся при повышенном билирубине у пациентов, получающих препарат Атазор, может быть вызвано другими заболеваниями, также сопровождающимися гипербилирубинемией.

Альтернативная антиретровирусная терапия препарату Атазор может быть рассмотрена, если желтуха или пожелтение склер являются неприемлемыми для пациента. Снижение дозы препарата Атазор не рекомендуется, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Нет долгосрочных данных о безопасности применения у пациентов, имеющих длительно сохраняющуюся концентрацию билирубина, более чем в 5 раз превышающую норму. Индинавир также может быть причиной увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Поэтому его совместное применение с препаратом Атазор не рекомендовано.

Удлинение P-Q интервала

Атазанавир может удлинять P-Q и P-R интервал у некоторых пациентов. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов е нарушениями сердечной проводимости (например, атрио-вентрикулярная блокада II и III степени). Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Атазор с препаратами, удлиняющими P-Q интервал (например, атсполол, дилтиазем, верапамил).

Удлинение Q-T интервала

Отмечались случаи удлинения Q-T интервала у некоторых пациентов в зависимости от дозы атазанавира. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например, атрио-вентрикулярная блокада II и III степени или блокада пучка Гиса), и назначать его только в случае, если потенциальная польза превышает возможный риск от применения препарата. Следует соблюдать особую осторожность при совместном применении препарата Атазор с препаратами, удлиняющими Q-T интервал (например, кларитромицин, салметерол), а также у пациентов с факторами риска (брадикардия, врожденное удлинение Q-T интервала, нарушения электролитного баланса).

Сыпь

Макулопапулезная сыпь, обычно от легкой до средней степени, может наблюдаться в течение первых 3 недель от начала терапии препаратом Атазор.

Отмечено также развитие синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной эритемы, токсической кожной сыпи и лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром). Пациенты должны быть предупреждены о возможных признаках и симптомах развития сыпи. Возможные кожные реакции следует тщательно мониторировать. Применение препарата должно быть прекращено при развитии тяжелой степени сыпи. Тщательный контроль за состоянием кожных покровов позволяет провести раннюю диагностику и немедленно приостановить прием подозрительного лекарственного средства. Пациенты, у которых ранее было отмечено развитие синдрома Стивенса-Джонсона и DRESS-синдрома, ассоциированное с препаратом Атазор, не могут снова применять его после приостановки лечения.

Нефролитиаз и холелитиаз

В ходе пострегистрационных исследований по безопасности применения атазанавира ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи нефролитиаза и/или холелитиаза. Некоторым пациентам потребовалась госпитализация для проведения необходимой терапии, у некоторых пациентов наблюдались осложнения. В некоторых случаях развитие нефролитиаза сопровождалось острой почечной недостаточностью и нарушением работы почек. При наличии симптомов нефролитиаза и/или холелитиаза следует временно прервать терапию или полностью прекратить прием препарата.

Одновременный прием с другими лекарственными препаратами

Не рекомендуется одновременное применение препарата Атазор с аторвастатином.

При необходимости приема глюкокортикостероидов рекомендуется прием препаратов, не являющихся субстратами изофермента CYP34А4 (беклометазон).

Поскольку атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP34А4 совместное применение препарата Атазор и лекарственных препаратов, индуцирующих изофермент CYP34А4, не рекомендуется.

Невирапин, являясь индуктором изофермента CYP34А4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Комбинированная терапия препаратами Атазор и эфавиренз приводит к уменьшению эффекта препарата Атазор, поэтому ее следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается ее применять только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии. При этом препарат Атазор 400 мг и ритонавир 200 мг назначают в виде однократной дозы во время еды, а эфавиренз - натощак, переделом.

Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов с как минимум одним функциональным аллелем изофермента CYP2С19 приводило к снижению концентраций вориконазола и атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов без функционального аллеля изофермента CYP2С19 приводило к повышению концентраций вориконазола и снижению концентрации атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется только _t в тех случаях, когда потенциальная польза применения вориконазола превышает риск. При применении такой комбинированной терапии необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов вориконазола, а также эффективности вориконазола и атазанавира, которые могут снижаться.

Силденафил, тадалафил, варденафил: при совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами фосфодиэетеразы-5, метаболизирующимися изоферментом CYP3А4 и применяемыми для лечения эректильной дисфункции, возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов фосфодиэстеразы-5 й усиление их побочных эффектов, связанных с влиянием фосфодиэстеразы-5 (например, гипотензия, приапизм, нарушения зрения).

Применение комбинации препарат Атазор/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3А4, не рекомендовано и возможно только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции коры надпочечников.

Совместное применение салметерола и препарата Атазор не рекомендовано в виду повышенного риска развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, свойственных салметерола.

Во время лечения препаратом Атазор не рекомендуется одновременное назначение ингибиторов протонной помпы. Их назначают только в том случае, если их применение крайне показано. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг состояния пациента и применение комбинации препарат Атазор 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг один раз в день (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Не рекомендуется применять омепразол в дозе более 20 мг в день (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).

Совместное применение атазанавира с гормональными контрацептивами или оральными контрацептивными средствами, содержащими прогестогены. отличные от норгестимата или норэтиндрона, не изучалось и поэтому не рекомендовано.

Пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока)

Концентрация атазанавира может снижаться при увеличении значения pH желудочного сока, независимо от причин, вызвавших это увеличение.

Остеонекроз

В редких случаях при применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокий индекс массы тела, иммуносупрессия, употребление алкоголя, сопутствующее применение кортикостероидов).

При появлении у пациента болезненности в суставах или затруднениях при движении следует учитывать возможность развития остеонекроза.

Лактоза

Пациентам с дефицитом лактозы, редкой наследственной непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией применение препарата Атазор противопоказано.

Дети

Отсутствуют рекомендации по режиму дозирования препарата Атазор в дозировке 300 мг у детей с массой тела менее 35 кг.

Профиль безопасности препарата Атазор у детей с массой тела 35 кг и выше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Асимптоматическое удлинение PR интервала более часто наблюдалось у детей в сравнении с взрослыми пациентами. Асимптоматическая атриовентрикулярная блокада II и III степени также отмечалась у детей. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, вызывающими удлинение PR интервала, а также при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например, атрио-вентрикулярная блокада II и III степени или блокада пучка Гиса), и назначать его только в случае, если потенциальная польза превышает возможный риск от применения препарата. Рекомендован мониторинг работы сердечно-сосудистой системы при наличии клинических симптомов (например, брадикардии).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Специальных исследований по изучению влияния атазанавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

Случаи головокружения были отмечены во время лечения атазанавиром.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 150 мг, 200 мг и 300 мг.

Упаковка:

Дозировка 150 мг и 200 мг: по 60 капсул в контейнер из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной и укупоренный полимерной навинчиваемой крышкой, снабженной механизмом для защиты от детей. По 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Дозировка 300 мг: по 30 капсул в контейнер из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной и укупоренный полимерной навинчивающейся крышкой, снабженной механизмом для защиты от детей. По 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-005310

Дата регистрации:2019-01-22

Дата окончания действия:2024-01-22

Дата переоформления:2021-03-16

Владелец Регистрационного удостоверения:

ЭМКЮР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛТД Индия

Производитель:

EMCURE PHARMACEUTICALS LTD Индия

Дата обновления информации: 2023-02-04

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Атазор (Atazor)