Атазанавир
Атазанавир метаболизируется в печени с участием системы цитохрома Р450; он также является ингибитором изофермента CYP3A4, входящего в данную систему.
Совместное применение атазанавира и других препаратов с теми же путями метаболизма (блокаторы "медленных" кальциевых каналов, некоторые ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), иммунодепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы) может привести к увеличению концентрации одного из них в плазме крови, что может привести к усилению выраженности или пролонгации его терапевтических и побочных эффектов.
Совместное применение атазанавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицин), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме крови и снижению вследствие этого его терапевтический активности. Совместное применение атазанавира и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме крови.
Выраженность изофермент СУРЗА4-опосредованных взаимодействий атазанавира с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приеме атазанавира с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента CYP3A4.
Для приведенных ниже препаратов может потребоваться изменение режима дозирования в связи с ожидаемыми взаимодействиями:
Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:
Диданозин: применение капсул диданозина, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (400 мг) вместе с атазанавиром (300 мг) и/или ритонавиром (100 мг) и пищей уменьшает биодоступность диданозина. Диданозин следует принимать через 2 часа после приема атазанавира или атазанавира/ритонавира. Не отмечено значительного влияния на концентрацию атазанавира при совместном применении с диданозином; прием одновременно с пищей снижает концентрацию диданозина.
Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы:
Тенофовира дизопроксила фумарат: тенофовира дизопроксила фумарат снижает активность атазанавира при одновременном применении, атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира дизопроксила фумарата в плазме крови. Высокие концентрации тенофовира дизопроксила фумарата могут усиливать побочные эффекты, связанные с его приемом, в том числе действие на функцию почек, поэтому следует осуществлять мониторинг побочных эффектов тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов. В случае совместного приема с тенофовира дизопроксила фумаратом следует назначать комбинацию атазанавир (300 мг)/ритонавир (100 мг), доза тенофовира дизопроксила фумарата - 300 мг (для всех препаратов разовые дозы, с пищей).
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:
Эфавиренз: комбинированная терапия атазанавир и эфавиренз приводит к уменьшению эффекта атазанавира, поэтому ее следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается ее применять только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии. При этом атазанавир в дозе 400 мг и ритонавир в дозе 200 мг назначают в виде однократной дозы во время еды, а эфавиренз - натощак, перед сном.
Невирапин: невирапин, являясь индуктором изофермента CYP3A4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется.
Ингибиторы протеазы:
Боцепревир: совместное применение препарата Атазор-Р (1 раз в день) с боцепревиром в дозе 800 мг (3 раза в день) приводит к снижению концентрации атазанавира в крови, которое, в свою очередь, может быть причиной снижения эффективности терапии и потери контроля над инфекцией. Такую комбинацию возможно назначать только в исключительных случаях пациентам с неопределяемой вирусной нагрузкой ВИЧ и у пациентов со штаммами ВИЧ без подозрения на резистентность к выбранной терапии. Должен быть обеспечен усиленный клинический и лабораторный мониторинг вирусной нагрузки пациентов.
Саквинавир (мягкие желатиновые капсулы): эффект саквинавира возрастает при совместном приеме с атазанавиром. Данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию данной комбинации, нет.
Ритонавир: при совместном применении с атазанавиром концентрация атазанавира увеличивается.
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ: одновременное применение комбинации атазанавир/ритонавир с другими ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется.
Другие препараты
Антациды и буферные препараты: при совместном применении с антацидными и буферными препаратами снижается концентрация атазанавира в плазме крови. Атазанавир следует применять за 2 часа до или через 1 час после приема таких препаратов.
Антиаритмические препараты:
Амиодарон, лидокаин (при парентеральном введении), хинидин: при одновременном применении с атазанавиром возможно увеличение их концентраций. Прием в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется следить за концентрацией этих препаратов в плазме. Комбинация атазанавира/ритонавира противопоказана для совместного применения с хинидином из-за возможности возникновения серьезных или угрожающих жизни реакций (аритмия).
Бета-адреноблокаторы:
Атенолол: при одновременном применении атазанавира с бета-адреноблокаторами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается, поэтому коррекции режима дозирования не требуется.
Блокаторы "медленных" кальциевых каналов:
Дилтиазем: совместное применение с атазанавиром приводит к усилению действия дилтиазема и его метаболита - дезацетилдилтиазема. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50 % и контроль ЭКГ.
Другие блокаторы "медленных" кальциевых каналов, такие как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил: следует соблюдать осторожность при совместном применении, необходимо титрование дозы блокаторов "медленных" кальциевых каналов, контроль ЭКГ.
Антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан): бозентан метаболизируется посредством изофермента CYP3A4, являясь его индуктором. Концентрация атазанавира в плазме может снижаться при одновременном применении атазанавира с бозентаном, но без ритонавира. В связи с этим комбинация атазанавир/бозентан может применяться только с ритонавиром. Ниже приводятся режимы дозирования:
1. Назначение бозентана пациентам, принимающим комбинацию атазанавир/ритонавир в течение не менее 10 суток: бозентан в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).
2. Назначение комбинации атазанавир/ритонавир пациентам, принимающим бозентан: прекратить прием бозентана не менее чем за 36 часов до приема комбинации атазанавир/ритонавир. Не ранее, чем по прошествии 10 суток после начала приема комбинации атазанавир/ритонавир, возобновить прием бозентана в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы:
Аторвастатин: при совместном применении с атазанавиром действие аторвастатина может усиливаться. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять мониторинг побочных эффектов. Следует применять наименьшие эффективные дозы аторвастатина в комбинациях с атазанавиром или атазанавиром/ритонавиром.
Розувастатин: доза розувастатина при совместном применении с атазанавиром не должна превышать 10 мг/день. При одновременном применении розувастатина и атазанавира повышается риск развития миопатии, включая рабдомилиоз.
Правастатин, флувастатин: потенциал взаимодействий в комбинациях с атазанавиром или атазанавиром/ритонавиром неизвестен.
Ингибиторы протонной помпы: во время лечения атазанавиром ингибиторы протонной помпы назначают только в том случае, если их применение крайне показано.
При совместном применении атазанавира в дозе 400 мг или комбинации атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом 40 мг (все препараты - один раз в день) концентрации азатанавира в плазме крови значительно снижались, что может привести к снижению терапевтической активности препарата и к развитию резистентности.
Пациентам с ВИЧ при отсутствии возможного или выявленного снижения чувствительности к атазанавиру рекомендуется применять комбинацию атазанавир 400 мг/ритонавир 100 мг (препарат Атазор-Р и атазанавир 100 мг) с омепразолом в максимальной дозе 20 мг один раз в день (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).
Не рекомендуется применять омепразол в дозе более 20 мг в день (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов: атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг может применяться один раз в день во время еды, за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в однократной дозе, сравнимой с 40 мг фамотидина.
При лечении пациентов, ранее получавших терапию, ежедневная доза блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина. У таких пациентов комбинация атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг следует применять один раз в день с пищей за 2 часа до и не менее чем через 12 часов после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (один раз в день) в дозе, соответствующей 40 мг фамотидина. Альтернативно, комбинация атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг может применяться один раз в день во время еды одновременно с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в дозе, не превышающей дозу, которая соответствует 20 мг фамотидина. Эта доза может быть принята один или два раза в день. При применении такими пациентами комбинации атазанавир/ ритонавир и тенофовира дизопроксила фумарат с блокатором Н2-гистаминовых рецепторов следует применять следующий режим дозирования: атазанавир в дозе 400 мг и ритонавир 100 мг один раз в день (препарат Атазор-Р и атазанавир 100 мг).
Не существует достаточно данных для того, чтобы можно было рекомендовать одновременное применение атазанавира, тенофовира дизопроксила фумарата и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус): при совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и атазанавира возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, поэтому рекомендуется мониторинг их концентраций.
Антидепрессанты:
Трициклические антидепрессанты: при совместном применении атазанавира с трициклическими антидепрессантами возможно возникновение серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с антидепрессантами. Рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов при совместном применении с атазанавиром.
Тразодон: при совместном применении тразодона с атазанавиром или с комбинацией атазанавир/ритонавир возможно увеличение концентрации тразодона в плазме крови. При совместном применении тразодона и ритонавира сообщалось о возникновении тошноты, головокружения, снижении артериального давления и кратковременной потери сознания. При совместном применении тразодона с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как атазанавир, следует применять меньшие дозы тразодона.
Бензодиазепины:
Мидазолам метаболизируется изоферментом CYP3A4. Несмотря на то, что исследований не проводилось, при совместном применении атазанавира и мидазолама можно ожидать значительного увеличения концентрации последнего. При этом увеличение концентрации мидазолама при пероральном применении будет значительно выше, чем при парентеральном введении. Применение атазанавира совместно с мидазоламом для приема внутрь, противопоказано. Данные об одновременном использовании атазанавира с мидазоламом в виде инъекций отсутствуют; на основании данных об одновременном использовании других ингибиторов протеазы ВИЧ с мидазоламом можно предположить возможное увеличение концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза. При совместном применении атазанавира с инъекционным мидазоламом следует соблюдать осторожность, контролировать дыхательную функцию и длительность седативного эффекта. В некоторых случаях необходима коррекция режима дозирования.
Противоэпилептические препараты:
Карбамазепин: при одновременном применении карбамазепина и атазанавира без ритонавира концентрация атазанавира в плазме крови может снижаться. В связи с этим одновременное применение карбамазепина и атазанавира без ритонавира не рекомендуется. Поскольку ритонавир может увеличивать концентрацию карбамазепина в плазме крови, у пациентов, принимающих карбамазепин и начинающих лечение атазанавиром и ритонавиром, необходимо соблюдать осторожность при совместном приеме этих препаратов, а также может потребоваться снижение дозы карбамазепина.
Фенитоин, фенобарбитал: при одновременном применении фенитоина или фенобарбитала и атазанавира без ритонавира концентрация атазанавира в плазме крови может снижаться. В связи с этим одновременное применение фенитоина или фенобарбитала и атазанавира без ритонавира не рекомендуется. Поскольку ритонавир может снижать концентрацию фенитоина и фенобарбитала в плазме крови, необходимо соблюдать осторожность при совместном приеме фенитоина или фенобарбитал совместно с атазанавиром и ритонавиром, а также может потребоваться коррекция дозы фенитоина или фенобарбитала.
Ламотриджин: при совместном применении ламотриджина и комбинации атазанавир/ритонавир концентрация ламотриджина в плазме крови может снижаться. В связи с этим может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. При совместном применении ламотриджина и атазанавира без ритонавира снижение концентрации ламотриджина в плазме крови не отмечено, поэтому коррекции дозы ламотриджина не требуется.
Макролидные антибиотики:
Кларитромицин: при совместном применении кларитромицина с атазанавиром концентрация кларитромицина увеличивается, что может вызывать удлинение интервала QT; отсутствуют рекомендации по снижению дозы кларитромицина, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с атазанавиром.
Пероральные контрацептивы:
Этинилэстрадиол и норэтистерон или норгестимат: при совместном применении с атазанавиром концентрация этинилэстрадиола и норэтистерона возрастают. Совместное применение комбинации атазанавир/ритонавир с этинилэстрадиолом и норгестиматом снижает среднюю концентрацию этинилэстрадиола и повышает среднюю концентрацию 17-деацетилноргестимата, активного метаболита норгестимата.
В случае совместного применения пероральных контрацептивов и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется применять контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Если вместе с контрацептивами используется атазанавир без ритонавира, содержание этинилэстрадиола в пероральных контрацептивах не должно превышать 30 мкг. При совместном применении атазанавира и пероральных контрацептивов следует соблюдать осторожность, поскольку эффект увеличения концентрации прогестагенов неизвестен; риск развития акне, дислипидемии и резистентности к инсулину может увеличиваться. При увеличении концентрации норэтистерона возможно снижение концентрации ЛПВП или повышение резистентности к инсулину, особенно у женщин с сопутствующим сахарным диабетом.
Рекомендуется применять наименьшие эффективные дозы каждого компонента перорального контрацептива, целесообразно также использовать другие надежные методы контрацепции. Совместное применение атазанавира или комбинации атазанавир/ритонавир с другими формами гормональных контрацептивов (контрацептивные пластыри, контрацептивные влагалищные кольца, инъекционные контрацептивы) или с пероральными контрацептивами, содержащими прогестагены, отличные от норэтистерона или норгестимата, а также с препаратами, содержащими менее 25 мкг этинилэстрадиола, не изучалось, поэтому данные методы контрацепции не рекомендуется применять в сочетании с атазанавиром.
Препараты для лечения подагры
Колхицин: колхицин является субстратом изофермента CYP3A4, его эффект может усиливаться при его применении одновременно с атазанавиром. Одновременное применение с препаратом атазанавир/ритонавир противопоказан.
Противомикобактериальные препараты:
Рифабутин: активность рифабутина при совместном применении с атазанавиром увеличивается. При одновременном приеме этих препаратов рекомендуется снижение дозы рифабутина до 150 мг через день или три раза в неделю. Необходим тщательный мониторинг побочных реакций у пациентов (включая нейтропению и увеит), принимающих рифабутин и атазанавир или комбинацию атазанавир/ритонавир в связи с возможным повышением концентрации рифабутина; может потребоваться дальнейшая коррекция дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю у пациентов с непереносимостью дозировки 150 мг/3 раза в неделю. Однако следует иметь в виду, что дозировка 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимальной концентрации рифабутина и привести к возможности резистентности и неэффективности лечения. Коррекция дозы атазанавира не требуется.
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5):
Применение при эректильной дисфункции
Силденафил, тадалафил, варденафил: при совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов фосфодиэстеразы-5 и усиление их побочных эффектов. Рекомендуются уменьшение доз: силденафил - 25 мг не чаще, чем каждые 48 часов при применении с ритонавиром или без него; тадалафил - 10 мг не чаще, чем каждые 72 часа при применении с ритонавиром или без него; варденафил - 2,5 мг не чаще, чем каждые 72 часа при применении с ритонавиром и 2,5 мг не чаще, чем каждые 24 часа при применении без ритонавира; необходим мониторинг побочных реакций.
Тадалафил:
- для пациентов, принимающих атазанавир в течение не менее семи дней: тадалафил назначают в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости);
- для пациентов, принимающих тадалафил: прекратить прием тадалафила не менее чем за 24 часа до начала приема атазанавира. Не ранее чем через семь суток после начала приема атазанавира, возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости).
Противогрибковые препараты:
Кетоконазол, итраконазол: изучалось только совместное применение катоконазола с атазанавиром без ритонавира; концентрация атазанавира при использовании данной комбинации незначительно повышается.
Кетоконазол и итраконазол могут увеличивать концентрации атаназавира и ритонавира в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении кетоконазола и итраконазола в суточных дозах выше 200 мг совместно с комбинацией атазанавир/ритонавир.
Вориконазол: совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов с, как минимум, одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19 приводило к снижению концентраций вориконазола и атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов без функционального аллеля изофермента CYP2C19 приводило к повышению концентраций вориконазола и снижению концентрации атазанавира в плазме крови.
Совместное применение вориконазола и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется только в тех случаях, когда потенциальная польза применения вориконазола превышает риск. При необходимости применения вориконазола совместно с атазанавиром, по возможности, необходимо проведение генотипирования пациентов на предмет наличия функционального аллеля изофермента CYP2C19. Если избежать применения такой комбинированной терапии невозможно, необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов вориконазола (у пациентов без функциональных аллелей изофермента CYP2C19), а также эффективности вориконазола и атазанавира (у пациентов минимум с одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19), которые могут снижаться.
Антикоагулянты:
Варфарин: из-за усиления активности варфарина одновременное применение с атазанавиром может вызвать тяжелое и/или угрожающее жизни кровотечение. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).
Кортикостероиды:
Ингаляционные/назальные глюкокортикостероиды (взаимодействие с ритонавиром): при совместном применении ритонавира с флутиказона пропионатом здоровыми добровольцами концентрация кортизола значительно снижалась за счет значительного повышения концентрации флутиказона в плазме. Совместное применение комбинации атазанавир/ритонавир с флутиказона пропионатом может привести к подобному эффекту. При совместном применении ритонавира и ингаляционных (или интраназальных) препаратов флутиказона пропионата отмечалось развитие системных побочных эффектов глюкокортикостероидов (синдром Иценко-Кушинга, угнетение коры надпочечников).
Подобные эффекты возможны и при совместном применении с другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, например, с будесонидом. В связи с этим применение комбинации атазанавир/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, оправдано только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов глюкокортикостероидов. При совместном применении атазанавира (без ритонавира) и флутиказона пропионата концентрация последнего в плазме крови может увеличиваться. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, применять препараты, не содержащие флутиказона пропионат, особенно при длительном применении.
Субстраты других изоферментов цитохрома Р450 (CYP):
клинически существенных взаимодействий между атазанавиром и субстратами изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2 или CYP2E1 не ожидается. Атазанавир - слабый ингибитор изофермента CYP2C8.
Следует соблюдать осторожность при совместном использовании атазанавира (без ритонавира) и препаратов, в большой степени зависящих от изофермента CYP2C8 и имеющих узкий терапевтический профиль (например, паклитаксел, репаглинид). При использовании комбинации атазанавир/ритонавир совместно с субстратами изофермента CYP2C8 клинически значимых взаимодействий не ожидается.
Наркотические анальгетики:
Бупренорфин: в связи с ингибированием изоферментов CYP3A4 и UGT1А1 при совместном применении атазанавира или комбинации атазанавир/ритонавир и бупренорфина концентрации бупренорфина и норбупренорфина повышались. При применении комбинации атазанавир/ритонавир с бупренорфином существенного изменения концентрации атазанавира в плазме крови не выявлено; применение той же комбинации, но без ритонавира, может приводить к значительному снижению концентрации атазанавира в плазме. При одновременном применении комбинации атазанавир/ритонавир и бупренорфина необходим тщательный мониторинг состояния пациента (оценка седативного действия и когнитивных функций). Может потребоваться снижение дозы бупренорфина.
Иринотекан: атазанавир ингибирует УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ) и может оказывать влияние на метаболизм иринотекана, вызывая повышение его токсичности, поэтому при совместном применении атазанавира с иринотеканом необходимо контролировать состояние пациентов на предмет развития побочных реакций, вызванных приемом иринотекана.
Индинавир: атазанавир и индинавир могут быть причиной развития гипербилирубинемии, поэтому его совместное применение с атазанавиром не рекомендовано.
Ингаляционные бета2-адреномиметики (салметерол): повышенный риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, свойственных салметеролу, в том числе удлинение интервала Q-T, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия. Совместное применение салметерола и атазанавира не рекомендовано.
Для приведенных ниже препаратов клинически значимые взаимодействия не ожидаются, в связи с чем не требуется коррекция дозы препаратов:
Ламивудин (150 мг дважды в день) + зидовудин (300 мг дважды в день): при совместном применении с атазанавиром в дозе 400 мг значимых изменений концентраций ламивудина и зидовудина не наблюдалось. Также не ожидается значимого изменения фармакокинетических параметров нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы под влиянием ритонавира. Учитывая эти данные, не ожидается значимого изменения концентраций ламивудина и зидовудина при совместном применении с препаратом Атазор-Р.
Абакавир: при совместном применении с препаратом атазанавир/ритонавир не ожидается значимого изменения концентрации абакавира.
Ралтегравир: при совместном применении с препаратом атазанавир/ритонавир наблюдалось увеличение значений площади под кривой "концентрация-время" (AUCs) для ралтегравира на 41%, максимальной равновесной концентрации ралтегравира (Сmax) на 24%, равновесной концентрации ралтегравира через 12 ч (С12ч) на 77%. Коррекция дозы ралтегравира не требуется.
Флуконазол: при совместном применении с препаратом атазанавир/ритонавир значимых изменений концентраций атазанавира и флуконазола не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется.
Метадон: у пациентов, постоянно принимающих метадон, не ожидается развития клинически значимых взаимодействий при совместном применении с атазанавиром.
Дапсон, триметоприм/сульфаметоксазол, азитромицин, эритромицин: не ожидается развития клинически значимых взаимодействий при совместном применении с атазанавиром.
Ритонавир
Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства
Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 (CYP) и ингибирует окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира одновременно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно CYP3A, может привести к увеличению концентрации одновременно применяемого лекарственного препарата в плазме крови и, как следствие, к усилению или продлению его терапевтического эффекта и нежелательных явлений. При одновременном применении отдельных лекарственных препаратов (например, алпразолама) ингибирующее действие ритонавира на CYP3A4 может снижаться со временем. Ритонавир также обладает высоким сродством к Р-гликопротеину и может оказывать ингибирующее воздействие на этот переносчик. Ингибирующее действие ритонавира, используемого отдельно или в комбинации с другими ингибиторами протеазы, на активность Р-гликопротеина может снижаться со временем (в качестве примера см. сведения для дигоксина и фексофенадина в таблице "Эффекты ритонавира на неантиретровирусные препараты" ниже). Ритонавир индуцирует глюкуронизацию и окисление через CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, что сопровождается усилением биотрансформации некоторых лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием этих изоферментов. Это может привести к снижению уровня системного воздействия одновременно применяемых лекарственных препаратов и, соответственно, устранению или сокращению длительности их терапевтического эффекта. Важные сведения о взаимодействиях ритонавира, используемого в качестве фармакокинетического усилителя, с лекарственными препаратами также приведены в инструкции одновременно применяемого ингибитора протеазы.
Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию ритонавира в крови
Уровень ритонавира в сыворотке крови может снижаться при одновременном применении растительных лекарственных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum). Это связано с индуцирующим действием зверобоя на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты. Растительные лекарственные препараты, содержащие зверобой, нельзя использовать одновременно с ритонавиром. Если на момент начала лечения ритонавиром пациент уже принимает растительные препараты, содержащие зверобой, необходимо прекратить лечение ими и при необходимости проверить уровень вирусной нагрузки. После прекращения лечения лекарственными препаратами, содержащими зверобой, уровень ритонавира может возрасти. Может потребоваться корректировка дозы ритонавира. Индуцирующее действие может сохраняться на протяжении как минимум 2 недель после прекращения лечения растительными препаратами, содержащими зверобой (см. раздел "Противопоказания").
Уровень ритонавира в сыворотке крови может меняться при одновременном применении отдельных лекарственных препаратов (например, делавирдина, эфавиренза, фенитоина и рифампицина). Эти взаимодействия описаны в таблицах взаимодействий лекарственных препаратов ниже.
Лекарственные препараты, на концентрацию которых влияет ритонавир
В таблицах ниже рассмотрены взаимодействия между ритонавиром и ингибиторами протеазы, другими антиретровирусными препаратами и неантиретровирусными препаратами.
| Взаимодействия лекарственных препаратов: ритонавир и ингибиторы протеазы |
| Применяемый одновременно лекарственный препарат | Доза одновременно применяемого лекарственного препарата (мг) | Доза ритонавира (мг) | Оцениваемый лекарственный препарат | AUC | Cmin |
| Ампренавир | 600 каждые 12 ч | 100 каждые 12 ч | Ампренавир2 | ↑ на 64% | ↑ в 5 раз |
| Ритонавир повышает уровень ампренавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. В клинических исследованиях подтверждены безопасность и эффективность применения ампренавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки одновременно с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Для получения дополнительных сведений об ампренавире см. инструкцию по применению. |
| Атазанавир | 300 каждые 24 ч | 100 каждые 24 ч | Атазанавир | ↑ на 86% | ↑ в 11 раз |
|
| Атазанавир1 | ↑ в2 раза | ↑ в 3-7 раз |
| Ритонавир повышает уровень атазанавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. В ходе клинических исследований подтверждены безопасность и эффективность применения атазанавира в дозе 300 мг один раз в сутки одновременно с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у ранее леченных пациентов. |
| Дарунавир | 600 однократно | 100 каждые 12 ч | Дарунавир | ↑ в 14 раз |
|
| Ритонавир повышает уровень дарунавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A. Дарунавир необходимо использовать одновременно с ритонавиром с целью гарантированного достижения терапевтического эффекта. Применение дарунавира одновременно с ритонавиром в дозах выше 100 мг 2 р/сут. изучено не было. Дополнительные сведения о дарунавире см. в соответствующей инструкции по применению |
| Фосампренавир | 700 каждые 12 ч | 100 каждые 12 ч | Ампренавир | ↑ в 2,4 раза | ↑ в 11 раз |
| Ритонавир повышает уровень ампренавира (образующегося из фосампренавира) в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. Фосампренавир необходимо использовать одновременно с ритонавиром с целью гарантированного достижения терапевтического эффекта. В ходе клинических исследований подтверждены безопасность и эффективность применения фосампренавира в дозе 700 мг 2 раза в сутки одновременно с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Применение фосампренавира одновременно с дозами ритонавира выше 100 мг 2 p./сут. изучено не было. Дополнительные сведения о фосампренавире см. в соответствующей инструкции но применению |
| Индинавир | 800 каждые 12 ч | 100 каждые 12ч | Индинавир3 | ↑ на 178% | н/о |
|
| Ритонавир | ↑ на 72% | н/о |
| 400 каждые 12 ч | 400 каждые 12 ч | Индинавир3 | ↔ | ↑ в 4 раза |
|
| Ритонавир | ↔ | ↔ |
| Ритонавир повышает уровень индинавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. Для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы. Минимальная польза фармакокинетического усиления, опосредуемого ритонавиром, может быть достигнута при его применении в дозах выше 100 мг 2 раза в сутки. При применении ритонавира (100 мг 2 p./сут.) одновременно с индинавиром (800 мг 2 раза в сутки) необходимо соблюдать особую осторожность вследствие повышенного риска развития нефролитиаза |
| Нелфинавир | 1250 каждые 12 ч | 100 каждые 12ч | Нелфинавир | ↑ на 20-39% | н/о |
| 750 однократно | 500 каждые 12ч | Нелфинавир | ↑ на 152% | н/о |
|
| Ритонавир | ↔ | ↔ |
| Ритонавир повышает уровень нелфинавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. Для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы. Минимальная польза фармакокинетического усиления, опосредуемого ритонавиром, может быть достигнута при его применении в дозах выше 100 мг 2 раза в сутки. |
| Саквинавир | 1000 каждые 12 ч | 100 каждые 12 ч | Саквинавир4 | ↑ в 15 раз | ↑ В 5 раз |
|
| Ритонавир | ↔ | ↔ |
| 400 каждые 12 ч | 400 каждые 12ч | Саквинавир4 | ↑ в 17 раз | н/о |
|
| Ритонавир | ↔ | ↔ |
| Ритонавир повышает уровень саквинавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A4. Саквинавир необходимо использовать только в комбинации с ритонавиром. При применении ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки одновременно с саквинавиром в дозе 1000 мг 2 p./сут. уровень системного воздействия саквинавира на протяжении 24 ч сходен с соответствующим уровнем при применении саквинавира по 1200 мг 3 p./сут. без ритонавира или превышает его. В клиническом исследовании взаимодействия рифампицина (600 мг 1 раз в сутки) и саквинавира (1000 мг) с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки) у здоровых добровольцев наблюдались случаи тяжелой гепатоцеллюлярной токсичности с повышением уровня трансаминаз более чем в 20 раз относительно верхней границы нормы спустя 1-5 дней сопутствующего применения. Таким образом, комбинацию саквинавира и ритонавира не следует использовать одновременно с рифампицином в связи с риском тяжелой гепатотоксичности. Дополнительные сведения о саквинавире см. в соответствующей инструкции по применению |
| Типранавир | 500 каждые 12 ч | 200 каждые 12 ч | Типранавир | ↑ в 11 раз | ↑ В 29 раз |
|
| Ритонавир | ↓ на 40% | н/о |
| Ритонавир повышает уровень типранавира в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A. Типранавир необходимо использовать одновременно с низкими дозами ритонавира с целью гарантированного достижения терапевтического эффекта. При этом ритонавир не следует использовать в дозах менее 200 мг 2 р./сут., поскольку это может повлиять на эффективность комбинации. Дополнительные сведения о типранавире см. в соответствующей инструкции по применению |
| н/о: не определено.
1. На основании сравнения с монотерапией атазанавиром в дозе 400 мг 1 раз в сутки по данным разных исследований.
2. На основании сравнения с монотерапией ампренавиром в дозе 1200 мг 2 раза в сутки по данным разных исследований.
3. На основании сравнения с монотерапией индинавиром в дозе 800 мг 3 раза в сутки, по данным разных исследований.
4. На основании сравнения с монотерапией саквинавиром в дозе 600 мг 3 раза в сутки по данным разных исследований |
| Взаимодействия лекарственных препаратов: ритонавир и антиретровирусные препараты, отличные о г ингибиторов протеазы |
| Применяемый одновременно лекарственный препарат | Доза одновременно применяемого лекарственного препарата (мг) | Доза ритонавира (мг) | Оцениваемый лекарственный препарат | AUC | Cmin |
| Диданозин | 200 каждые 12 ч | 600 каждые 12 ч/через 2 ч | Диданозин | ↓ на 13 % | ↔ |
| Поскольку ритонавир необходимо принимать во время еды, а диданозин - натощак, эти препараты необходимо принимать с интервалом в 2,5 ч. Корректировка доз не требуется |
| Делавирдин | 400 каждые 8 ч | 600 каждые 12ч | Делавирдин1 | ↔ | ↔ |
|
| Ритонавир | ↑ на 50% | ↑ на 75% |
| Сравнение с ранее полученными данными показало, что ритонавир не влияет на фармакокинетику делавирдина. При применении ритонавира в комбинации с делавирдином может потребоваться снижение дозы ритонавира |
| Эфавиренз | 600 каждые 24 ч | 500 каждые 12 ч | Эфавиренз | ↑ на 21 % |
|
|
| Ритонавир | ↑ на 17% |
|
| При применении эфавиренза одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций (например, головокружения, тошноты и парестезии) и отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение активности печеночных ферментов) |
| Маравирок | 100 каждые 12 ч | 100 каждые 12 ч | Маравирок | ↑ на 161% | ↑ на 28 % |
| Ритонавир повышает уровень маравирока в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A. Маравирок можно использовать одновременно с ритонавиром с целью повышения уровня экспозиции.
Дополнительные сведения о маравироке см. в соответствующей инструкции по применению |
| Невирапин | 200 каждые 12 ч | 600 каждые 12 ч | Невирапин | ↔ | ↔ |
|
| Ритонавир | ↔ | ↔ |
| Применение ритонавира одновременно с невирапином не сопровождается клинически значимым изменением фармакокинетики препаратов |
| Ралтегравир | 400 однократно | 100 каждые 12 ч | Ралтегравир | ↓ на 16% | ↓ на 1 % |
| Применение ритонавира одновременно с ралтегравиром ведет к незначительному снижению уровня ралтегравира |
| Зидовудин | 200 каждые 8 ч | 300 каждые 6 ч | Зидовудин | ↓ на 25 % | н/о |
| Ритонавир может ингибировать глюкуронизацию зидовудина, что сопровождается незначительным снижением уровня последнего. Корректировка доз не требуется. |
н/о: Не определено
1. На основании сравнения в параллельных группах.
| Влияние ритонавира на одновременно применяемые неантиретровирусные лекарственные препараты |
| Применяемый Одновременно лекарственный препарат | Доза одновременно применяемого лекарственного препарата (мг) | Доза ритонавира (мг) | Влияние на AUC одновременно применяемых лекарственных препаратов | Влияние на Сmax одновременно применяемых лекарственных препаратов |
| Антагонисты альфа 1-адренорецепторов |
| Алфузозин | Одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации алфузозина в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел "Противопоказания") |
| Производные амфетамина |
| Амфетамин | Применение одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата, может вести к ингибированию CYP2D6 и, как следствие, к повышению концентрации в крови амфетамина и его производных. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений (см. раздел "Особые указания") |
| Обезболивающие препараты |
| Бупренорфин | 16 каждые 24 ч | 100 каждые 12 ч | ↑ на 57 % | ↑ на 77 % |
| Норбупренорфин |
|
| ↑ на 33 % | ↑ на 108% |
| Глюкуронидные метаболиты |
|
| ↔ | ↔ |
| Повышение уровня бупренорфина и его активного метаболита в плазме не сопровождается клинически значимыми изменениями фармакодинамики в группе пациентов, устойчивых к опиоидным анальгетикам. Таким образом, при применении бупренорфина одновременно с ритонавиром корректировка их доз не требуется. При применении ритопавира в комбинации с другим ингибитором протеазы и бупренорфином, особые указания по подбору дозы для пациентов из данной группы см. в инструкции для одновременно применяемого ингибитора протеазы |
| Петидин,
пироксикам,
пропоксифен | Одновременный прием ритопавира может привести к повышению концентрации петидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел "Противопоказания") |
| Фентанил | Применение ритопавира в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата ведет к ингибированию CYP3A4 и, как следствие, повышению концентрации фентанила в плазме крови. При применении фентанила одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений (в том числе угнетения дыхания) |
| Метадон1 | 5 однократно | 500 каждые 12 ч | ↓ на 36 % | ↓ на 38 % |
| При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, необходимо использовать повышенные дозы метадона в связи с индукцией глюкуронизации. Корректировка дозы должна проводиться исходя из клинического ответа на метадон |
| Морфин | При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, уровень морфина может снижаться в связи с индукцией глюкуронизации |
| Антиангинальные препараты |
| Ранолазин | Из-за ингибирования CYP3A ритонавиром предполагается увеличение концентрации ранолазина. Совместный прием с ранолазином противопоказан (см. раздел "Противопоказания") |
| Антиаритмические препараты |
| Амиодарон,
бепридил,
дронедарон,
энкаинид,
флекаинид,
пропафенон,
хинидин | Одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и хинидина в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел "Противопоказания") |
| Дигоксин | 0,5 однократно в/в | 300 каждые 12 ч в теч. 3 дней | ↑ на 86% | н/о |
| 0,4 однократно внутрь | 200 каждые 12 ч в теч. 13 дней | ↑ на 22% | ↔ |
| Это взаимодействие может быть связано с модифицирующим влиянием ритонавира, используемого в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, на эффлюкс дигоксина, опосредуемый Р-гликопротеином. Степень повышения уровня дигоксина у пациентов, получающих ритонавир, может снижаться со временем по мере развития индуцирующего действия (см. раздел "Особые указания") |
| Противоастматические препараты |
| Теофиллин1 | 3 мг/кг каждые 8 ч | 500 каждые 12 ч | ↓ на 43 % | ↓ на 32 % |
| При применении одновременно с ритонавиром может потребоваться повышение дозы теофиллина в связи с индукцией CYP1А2 |
| Противоопухолевые препараты |
| Афатиниб | 20 мг 2 однократно | 200 каждые 12 ч/за 1 ч | ↑ на 48 % | ↑ на 39 % |
| 40 мг 2 однократно | 200 каждые 12 ч/ одновременно | ↑ на 19 % | ↑ на 4 % |
| 40 мг 2 однократно | 200 каждые 12 ч/через 6 ч | ↑ на 11 % | ↑ на 5 % |
| Концентрация в сыворотке крови может повыситься вследствие ингибирующего действия ритонавира на белок лекарственной устойчивости рака молочной железы (BCRP) и значимого ингибирования Р-гликопротеина. Степень повышения AUC и Сmax зависит от режима применения ритонавира. При применении афатиниба одновременно с ритонавиром необходимо соблюдать особую осторожность (см. инструкцию для афатиниба). Требуется мониторинг нежелательных реакций, связанных с афатинибом |
| Церитиниб | При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A и Р-гликопротеин. При применении церитиниба одновременно с ритонавиром необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по корректировке дозы см. в инструкции для церитиниба. Требуется мониторинг нежелательных реакций, связанных с церитинибом |
| Дазатиниб,
нилотиниб,
винкристин,
винбластин | При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация этих препаратов в сыворотке крови и, как следствие, может повышаться частота развития нежелательных реакций. |
| Венетоклакс | Вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке крови и, как следствие, повышение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы наращивания дозы (см. раздел "Противопоказания" и инструкцию по применению на венетоклакс) У пациентов, завершивших фазу наращивания дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. инструкции на венетоклакс) |
| Антикоагулянты |
| Ривароксабан | 10 однократно | 600 каждые 12ч | ↑ на 153 % | ↑ на 55 % |
| Вследствие ингибирования CYP3A и Р-гликопротеина возрастают уровень ривароксабана в плазме и его фармакодинамические эффекты, что сопровождается повышением риска кровотечений. Таким образом, применение ритонавира у пациентов, получающих ривароксабан, не рекомендовано |
| Ворапаксар | При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A. Одновременный прием ворапаксара и ритонавира не рекомендуется (см. раздел "Особые указания" и инструкцию по применению ворапаксара) |
| Варфарин | 5 однократно | 400 каждые 12ч |
|
|
| S-энантиомер варфарина |
|
| ↑ на 9 % | ↓ на 9 % |
| R-энантиомер варфарина |
|
| ↓ на 33 % | ↔ |
| Вследствие индуцирующего действия ритонавира на CYP1A2 и CYP2C9 снижается уровень R-энантиомера варфарина в плазме, тогда как влияние ритонавира на фармакокинетику S-энантиомера варфарина незначительно. Снижение уровня R-энантиомера варфарина в плазме сопровождается снижением активности антикоагулянтной системы, в связи с чем при применении варфарина одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, рекомендован мониторинг показателей свертываемости |
| Противосудорожные препараты |
| Карбамазепин | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует CYP3A4 и, как следствие, повышает концентрацию карбамазепина в плазме крови. При применении карбамазепина одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений |
| Дивалпроекс,
ламотриджин,
фенитоин | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, индуцирует окисление, опосредуемое CYP2C9, и глюкуронизацию и, как следствие, снижает концентрацию противосудорожных препаратов в плазме крови. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг их уровня в сыворотке крови и терапевтических действий. При применении фенитоина одновременно с ритонавиром снижается уровень последнего в сыворотке крови |
| Антидепрессанты |
| Амитриптилин,
флуоксетин,
имипрамин,
нортриптилин,
пароксетин,
сертралин | Ритонавир, используемый в качестве антиретровирусного препарата, ингибирует CYP2D6 и, как следствие, повышает концентрацию имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина и сертралина. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений (см. раздел "Особые указания") |
| Дезипрамин | 100 однократно внутрь | 500 каждые 12 ч | ↑ на 145 % | ↑ на 22 % |
| Величины AUC и Сmax 2-гидроксиметаболита снижались на 15 и 67 % соответственно. При применении одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендуется использовать сниженные дозы дезипрамина |
| Тразодон | 50 однократно | 200 каждые 12 ч | ↑ в 2,4 раза | ↑ на 34 % |
| При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, наблюдалось повышение частоты развития нежелательных реакций, связанных с приемом тразодона. Использовать комбинацию тразодона и ритонавира следует с осторожностью: начинать лечение тразодоном нужно с минимальной дозы и проводить мониторинг клинического ответа и переносимости |
| Противоподагрические препараты |
| Колхицин | При применении одновременно с ритонавиром концентрация колхицина может повышаться При применении колхицина одновременно с ритонавиром (ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина) у пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени сообщалось об угрожающих жизни лекарственных взаимодействиях, приведших к смертельному исходу (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания"). Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина |
| Антигистаминные препараты |
| Астемизол, терфенадин | Одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел "Противопоказания") |
| Фексофенадин | Ритонавир, используемый в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, влияет на эффлюкс фексофенадина, опосредуемый Р-гликопротеином, что сопровождается повышением концентрации фексофенадина. Повышенный уровень фексофенадина может снижаться со временем по мере развития индуцирующего действия |
| Лоратадин | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует CYP3A и, как следствие, повышает концентрацию лоратадина в плазме крови. При применении лоратадина одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений |
| Антибактериальные препараты |
| Фузидовая кислота | Одновременный прием ритонавира может привести к повышению концентрации фузидовой кислоты и ритонавира в плазме крови, в связи с чем он противопоказан (см. раздел "Противопоказания") |
| Рифабутин1 | 150 / сут. | 500 каждые 12 ч | ↑ в 4 раза | ↑ в 2,5 раза |
| 25-О-дезацетиловый метаболит рифабутина |
|
| ↑ в 38 раз | ↑ в 16 раз |
| В связи со значительным увеличением AUC рифабутина его применение одновременно с ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказано (см. "Противопоказания"). При применении отдельных ингибиторов протеаз одновременно с ритонавиром, используемым в качестве фармакокинетического усилителя, показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 р./нед. Отдельные рекомендации см. в инструкции по применению на соответствующий ингибитор протеазы. Необходимо принимать во внимание официальные рекомендации по лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. |
| Рифампицин | Несмотря на то, что рифампицин индуцирует метаболизм ритонавира, ограниченные данные указывают на то, что при применении рифампицина одновременно с высокими дозами ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) дополнительное индуцирующее действие рифампицина (дополнительное по отношению к действию ритонавира) незначительно и не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию ритонавира в рамках высокодозной терапии ритонавиром. Влияние ритонавира на рифампицин не установлено. Применение препарата Атазор-Р с рифампицином противопоказано. |
| Вориконазол | 200 каждые 12 ч | 400 каждые 12 ч | ↓ на 82 % | ↓ на 66 % |
| 200 каждые 12ч | 100 каждые 12 ч | ↓ на 39 % | ↓ на 24 % |
| Применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата одновременно с вориконазолом противопоказано по причине снижения концентрации вориконазола. Применение вориконазола одновременно с ритонавиром, используемым в качестве фармакокинетического усилителя, не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превосходит потенциальный риск для пациента. При одновременном применении с препаратом Атазор-Р необходимо соблюдать осторожность. |
| Атовахон | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, индуцирует глюкуронизацию и, как следствие, снижает концентрацию атовахона в плазме крови. При применении атовахона одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг концентрации первого в сыворотке крови и его терапевтического эффекта |
| Бедаквилин | Исследования взаимодействия с одним только ритонавиром не проводились. В исследовании взаимодействия однократной дозы бедаквилина и многократных доз лопинавира в комбинации с ритонавиром наблюдалось увеличение AUC бедаквилина на 22 %. Это можно объяснить действием ритонавира, и при продолжительном сопутствующем применении препаратов может наблюдаться более выраженный эффект. Одновременного применения этих препаратов следует избегать в связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с приемом бедаквилина. Тем не менее, если ожидаемая польза применения бедаквилина одновременно с ритонавиром превосходит риск, то оно допускается при соблюдении особых мер предосторожности. К этим мерам предосторожности относятся более частый мониторинг электрокардиограмм и контроль уровня трансаминаз (см. раздел "Особые указания" и инструкции по применению бедаквилина) |
| Кларитромицин | 500 каждые 12 ч | 200 каждые 8 ч | ↑ на 77 % | ↑ на 31 % |
| 14-гидроксиметаболит кларитромицина |
|
| ↓ на 100% | ↓ на 99 % |
| В связи с широким терапевтическим диапазоном кларитромицина при его применении у пациентов с нормальной функцией почек снижать дозу не требуется. При применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, кларитромицин следует использовать в дозах не выше 1 г/сут. Кларитромицин следует использовать в сниженных дозах у пациентов с нарушениями функции почек; пациентам с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин дозу следует снизить на 50 %, с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин - на 75 % |
| Деламанид | Исследования взаимодействия с одним только ритонавиром не проводились. В исследовании лекарственного взаимодействия деламанида в дозе 100 мг 2 p./сут. и комбинации лопинавира и ритонавира в дозе 400/100 мг 2 p./сут. длительностью 14 дней у здоровых добровольцев отмечалось повышение уровня системного воздействия метаболита деламанида DM-6705 на 30 %. В связи с повышенным риском удлинения интервала QTc под действием DM-6705 при необходимости применения деламанида одновременно с ритонавиром рекомендовано очень частое получение ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел "Особые указания" и инструкцию для деламанида) |
| Эритромицин,
итраконазол | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует CYP3A4 и, как следствие, повышает концентрацию эритромицина и итраконазола в плазме крови. При применении эритромицина одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений |
| Кетоконазол | 200 /сут. | 500 каждые 12 ч | ↑ в 3,4 раза | ↑ на 55 % |
| Ритонавир ингибирует метаболические превращения кетоконазола, опосредуемые CYP3A. В связи с повышенной частотой развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и печени при применении кетоконазола одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, следует рассмотреть необходимость снижения дозы кетоконазола |
| Сульфаметоксазол/триметоприм2 | 800/160 однократно | 500 каждые 12 ч | ↓ на 20 % /
↑ на 20 % | ↔ |
| Корректировка дозы сульфаметоксазола/триметоприма во время сопутствующего лечения ритонавиром не требуется |
| Антипсихотики/нейролептики |
| Клозапин, пимозид | Одновременный прием с ритонавиром противопоказан, т.к. может привести к повышению концентрации клозапина и пимозида в плазме (см. раздел "Противопоказания") |
| Галоперидол,
рисперидон,
тиоридазин | Ритонавир, принимаемый в качестве антиретровирусного препарата, ингибирует CYP2D6 и, как следствие, повышает концентрацию галоперидола, рисперидона и тиоридазина в плазме крови. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений |
| Луразидон | Ввиду ингибирования CYP3A ритонавиром предполагается увеличение концентрации луразидона. Совместный прием с луразидоном противопоказан (см. раздел "Противопоказания") |
| Кветиапин | В связи с ингибирующим действием ритонавира на CYP3A предполагается увеличение концентрации кветиапина. Применение ритонавира одновременно с кветиапином противопоказано, поскольку это может привести к повышенному токсическому действию кветиапина (см. раздел "Противопоказания") |
| β2-адреномиметики (длительного действия) |
| Салметерол | В связи с ингибирующим действием ритонавира на CYP3A4 ожидается выраженное повышение концентрации одновременно применяемого салметерола в плазме крови. В связи с этим одновременное применение данных препаратов не рекомендовано. |
| Блокаторы кальциевых каналов |
| Амлодипин,
дилтиазем,
нифедипин | Ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует CYP3A4 и, как следствие, повышает концентрацию антагонистов кальциевых каналов в плазме крови. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. |
| Антагонисты эндотелиновых рецепторов |
| Бозентан | Применение бозентана одновременно с ритонавиром сопровождается повышением максимальной концентрации бозентана в плазме (Сmax) и площади под фармакокинетической кривой бозентана в равновесном состоянии (AUC) |
| Риоцигуат | При применении одновременно с ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A и Р-гликопротеин. Одновременный прием риоцигуата с ритонавиром не рекомендуется (см. раздел "Особые указания" и инструкции по применению риоцигуата) |
| Производные алкалоидов спорыньи |
| Дигидроэрготамин,
эргоновин,
эрготамин,
метилэргоновин | Одновременный прием с ритонавиром противопоказан, поскольку может вести к повышению концентрации производных алкалоидов спорыньи в плазме (см. раздел "Противопоказания") |
| Стимуляторы моторики ЖКТ |
| Цизаприд | Одновременный прием с ритонавиром противопоказан, т.к. может привести к повышению концентрации цизаприда в плазме крови (см. раздел "Противопоказания") |
| Ингибиторы протеазы ВГС |
| Симепревир | 200 /сут. | 100 каждые 12 ч | ↑ в 7,2 раза 12 ч | ↑ в 4,7 раза |
| Ритонавир повышает концентрацию симепревира в плазме вследствие ингибирования CYP3A4. Одновременное применение ритонавира и симепревира не рекомендовано |
| Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА |
| Аторвастатин,
флувастатин,
ловастатин,
правастатин,
розувастатин,
симвастатин | при применении одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, ожидается выраженное повышение в плазме крови уровня ингибиторов редуктазы гмг-коа, таких как ловастатин и симвастатин, поскольку их метаболизм в высокой степени опосредован cyp3a. при повышении концентрации ловастатина и симвастатина возрастает предрасположенность пациентов к миопатиям, включая рабдомиолиз, в связи с чем применение этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром противопоказано (см. раздел "противопоказания"). метаболизм аторвастатина в меньшей степени опосредован cyp3a. выведение розувастатина не зависит от cyp3a, однако при его применении одновременно с ритонавиром сообщалось об увеличении экспозиции розувастатина. механизм этого взаимодействия не выяснен, однако это может быть следствием ингибирования переносчика. при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата одновременно с аторвастатином или розувастатином последние необходимо назначать в как можно более низких дозах. метаболизм правастатина и флувастатина не опосредован cyp3a, в связи с чем взаимодействия с ритонавиром не предполагается. при необходимости лечения ингибитором редуктазы гмг-коа рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин |
| гормональные контрацептивы |
| этинилэстрадиол | 50 мкг однократно | 500 каждые 12 ч | ↓ на 40 % | ↓ на 32 % |
| при применении этинилэстрадиола одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, необходимо использовать барьерные или другие негормональные методы контрацепции. ритонавир изменяет профиль маточного кровотечения и снижает эффективность эстрадиол-содержащих контрацептивов (см. раздел "особые указания") |
| иммунодепрессанты |
| циклоспорин,
такролимус,
эверолимус | ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует cyp3a4 и, как следствие, повышает концентрацию циклоспорина, такролимуса или эверолимуса в плазме крови. при применении этих лекарственных препаратов одновременно с ритонавиром рекомендован тщательный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений |
| ингибиторы фосфодиэстеразы (фдэ-5) |
| аванафил | 50 однократно | 600 каждые 12 ч | ↑ в 13 раз | ↑ в 2,4 раза |
| одновременное применение аванафила и ритонавира противопоказано (см. раздел "противопоказания") |
| силденафил | 100 однократно | 500 каждые 12 ч | ↑ в 11 раз | ↑ в 4 раза |
| при применении силденафила с целью лечения эректильной дисфункции одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, необходимо соблюдать особую осторожность, а доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 ч (также см. раздел "особые указания"). сопутствующее применение силденафила и ритонавира противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел "противопоказания") |
| тадалафил | 20 однократно | 200 каждые 12 ч | ↑ на 124% | ↔ |
| при применении тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, необходимо соблюдать особую осторожность, а тадалафил необходимо назначать в сниженных дозах не более 10 мг с интервалом в 72 ч при усиленном мониторинге нежелательных реакций (см. раздел "особые указания") при применении тадалафила одновременно с ритонавиром у пациентов с легочной артериальной гипертензией необходимо соблюдать указания из инструкции по применению тадалафила |
| варденафил | 5 однократно | 600 каждые 12 ч | ↑ в 49 раз | ↑ в 13 раз |
| одновременное применение варденафила и ритонавира противопоказано (см. раздел "противопоказания") |
| седативные и снотворные препараты |
| клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, предназначенный для приема внутрь или парентерально мидазолам | одновременный прием с ритонавиром противопоказан, поскольку может привести к повышению концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови (см. раздел "противопоказания") метаболизм мидазолама в высокой степени опосредован cyp3a4. применение одновременно с ритонавиром может сопровождаться существенным повышением концентрации бензодиазепина. исследования взаимодействия ритонавира и бензодиазепинов не проводились. на основании данных для других ингибиторов cyp3a4 концентрация мидазолама в плазме при его применении внутрь будет значимо выше. таким образом, ритонавир противопоказано принимать одновременно с мидазоламом (внутрь) (см. раздел "противопоказания"), а при его применении одновременно с мидазоламом, вводимым парентерально, следует соблюдать особую осторожность. данные об одновременном применении мидазолама, вводимого парентерально, и других ингибиторов протеазы указывают на возможное повышение уровня мидазолама в плазме крови в 3-4 раза. при необходимости применения ритонавира одновременно с мидазоламом, вводимым парентерально, это следует осуществлять в отделении реанимации и интенсивной терапии (орит) или в аналогичных условиях для усиленного клинического мониторинга и надлежащего лечения в случае развития угнетения дыхания и (или) длительной седации. может потребоваться корректировка дозы мидазолама, особенно при многократном введении |
| триазолам | 0,125 однократно | 200, 4 дозы | ↑ > в 20 раз | ↑ на 87 % |
| одновременный прием ритонавира противопоказан, т.к. может привести к повышению концентрации триазолама в плазме крови (см. раздел "противопоказания") |
| петидин | 50 однократно внутрь | 500 каждые 12 ч | ↓ на 62 % | ↓на 59 % |
| норпетидиновый метаболит |
|
| ↑ на 47 % | ↑ на 87 % |
| одновременное применение петидина и ритонавира противопоказано в связи с возможным повышением концентрации норпетидинового метаболита, который обладает обезболивающим действием и одновременно стимулирует цнс. при повышенной концентрации норпетидина возрастает риск развития побочных реакций со стороны цнс (например, эпилептиформных припадков), см. раздел "противопоказания" |
| алпразолам | 1 однократно | 200 каждые 12 ч в теч. 2 дней | ↑ в 2,5 раза | ↔ |
| 500 каждые 12 ч в теч. 10 дней | ↓ на 12 % | ↓ на 16 % |
| введение в схему лечения ритонавира сопровождалось ингибированием метаболизма алпразолама. после применения ритонавира на протяжении 10 дней ингибирующее действие исчезало. в первые несколько дней применения алпразолама одновременно с ритонавиром, используемым в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя, до развития индуцирующего действия на метаболизм алпразолама, необходимо соблюдать особую осторожность |
| буспирон | ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует cyp3a и, как следствие, повышает концентрацию буспирона в плазме крови. при применении буспирона одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений |
| снотворные препараты |
| золпидем | 5 | 200, 4 дозы | ↑ на 28 % | ↑ на 22 % |
| применение золпидема одновременно с ритонавиром допускается при усиленном мониторинге избыточных седативных эффектов |
| препараты для отказа от курения |
| бупропион | 150 | 100 каждые 12 ч | ↓ на 22 % | ↓ на 21 % |
| 150 | 600 каждые 12 ч | ↓ на 66 % | ↓ на 62 % |
| бупропион метаболизируется преимущественно cyp2b6. при применении бупропиона одновременно с многократными дозами ритонавира может снижаться его уровень. этот эффект можно объяснить индуцирующим действием ритонавира на метаболизм бупропиона. тем не менее, ритонавир также ингибирует cyp2b6 in vitro, в связи с чем бупропион следует использовать в дозах не выше рекомендуемых. в отличие от эффектов при продолжительном применении ритонавира, после его применения в низких дозах на протяжении короткого периода (200 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней) значимых взаимодействий с бупропионом не наблюдалось, на основании чего можно предположить, что концентрация бупропиона начинает снижаться спустя несколько дней после начала сопутствующего применения ритонавира |
| стероиды |
| флутиказона пропионат, применяемый ингаляционно, интраназально или посредством инъекций, будесонид, триамцинолон | при применении ритонавира одновременно с флутиказона пропионатом, вводимым ингаляционно или интраназально, сообщалось о развитии системных эффектов кортикостероидов, включая синдром иценко-кушинга и угнетение функции надпочечников (в вышеупомянутом исследовании уровень кортизола в плазме снизился до 86 %). аналогичные эффекты также наблюдались при применении ритонавира одновременно с другими кортикостероидами, метаболизируемыми cyp3a, например, будесонидом и триамцинолоном. таким образом, применение ритонавира в качестве антиретровирусного препарата или фармакокинетического усилителя одновременно с данными глюкокортикоидными препаратами не рекомендовано, за исключением случаев, когда потенциальная польза такого лечения превосходит потенциальный риск развития системных эффектов, связанных с приемом кортикостероидов (см. раздел "особые указания"). в последнем случае необходимо использовать сниженные дозы глюкокортикоидного препарата и проводить усиленный мониторинг местного и системного действия, либо переходить на другой глюкокортикоидный препарат, не являющийся субстратом cyp3a4 (например, беклометазона более того, в случае отмены глюкокортикоидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени |
| дексаметазон | ритонавир, используемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата, ингибирует cyp3a и, как следствие, повышает концентрацию дексаметазона в плазме крови. при применении дексаметазона одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений |
| преднизолон | 20 | 200 каждые 12 ч | ↑ на 28 % | ↑ на 9 % |
| при применении преднизолона одновременно с ритонавиром рекомендован усиленный мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. через 4 и 14 дней сопутствующего применения преднизолона и ритонавира величина auc метаболита преднизолона возросла на 37 и 28 % соответственно |
| н/о: не определено
1. на основании сравнения в параллельных группах.
2. сульфаметоксазол применялся одновременно с триметопримом |
при применении ритонавира одновременно с дизопирамидом, мексилетином и нефазодоном сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны сердца и нервной системы. нельзя исключить возможность взаимодействия этих лекарственных препаратов. помимо вышеперечисленных взаимодействий существует вероятность усиления терапевтических и токсических действий, что связано с высокой степенью связывания ритонавира с белками плазмы и, как следствие, вытеснением одновременно применяемых лекарственных препаратов из связи с ними.
применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя
важные сведения о взаимодействиях ритонавира, используемого в качестве фармакокинетического усилителя, с лекарственными препаратами также приведены в инструкции для одновременно применяемого ингибитора протеазы.
ингибиторы протонного насоса и блокаторы н2-гистаминовых рецепторов
при применении ингибиторов протонного насоса и блокаторов н2-гистаминовых рецепторов (например, омепразола или ранитидина) может снижаться концентрация одновременно применяемых ингибиторов протеазы. подробные сведения о влиянии одновременного применения лекарственных препаратов, снижающих кислотность, приведены в инструкции для одновременно применяемого ингибитора протеазы.
согласно результатам исследований взаимодействий с ингибиторами протеазы, действие которых усиливает ритонавир (лопинавир в комбинации с ритонавиром, атазанавир), при одновременном применении омепразола или ранитидина с ритонавиром, используемым в качестве фармакокинетического усилителя, эффективность последнего значимо не меняется, несмотря на небольшое изменение уровня системного воздействия (примерно на 6-18%).