Атозибан - синтетический пептид ([Mpal , D-Tyr(Et)2, Thr4, Оrn8]-окситоцин. Связываясь с рецепторами окситоцина человека, атозибан является конкурентным антагонистом человеческого окситоцина. В ходе доклинических исследований было показано, что атозибан, взаимодействуя с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, что приводит к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, ингибируя таким образом его действие. При доклинических исследованиях не было выявлено признаков воздействия атозибана на сердечно-сосудистую систему.
В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки после введения атозибана достигается быстро, в течение 10 мин сократительная активность миометрия существенно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤4 сокращений в час) в течение 12 ч.
Клинические исследования
В клиническое исследование фазы III (САР-001) было включено 742 женщины с преждевременными родами на 23-33 неделе беременности. Пациентки были рандомизированы в 2 группы и получали атозибан или Р-адреномиметики (дозу препарата подбирали методом титрования) для снижения родовой деятельности.
Первичная конечная точка - доля женщин с остановленными преждевременными родами, не требующими дополнительного введения токологических препаратов в течение 7 дней с момента начала лечения.
Вторичная конечная точка число женщин, у которых были остановлены преждевременные роды в период 48 ч после начала лечения.
Средний срок беременности на момент родов составил 35,6±3,9 и 35,3±4,2 недели у женщин, применявших атозибан и β-адреномиметики, соответственно (р=0,З7). Исследование показало, что у 59,6% (n=201) и 47,7% (n=163) беременных женщин, применявших атозибан и β-адреномиметики соответственно, был и остановлены преждевременные роды, а также не требовалось введение альтернативных токолитиков. Большая часть негативных результатов применения атозибана была обусловлена плохой переносимостью. Случаи недостаточной эффективности лечения вследствие плохой переносимости препарата чаще встречались в группе применения атозибана (n=48, 14,2%), нежели в группе, получавшей β-адреномиметики (b=20, 5,8%).
Данное исследование показало, что вероятность достижения первичной конечной точки (остановка преждевременных родов и отсутствие необходимости введения альтернативных токолитиков в течение 7 дней после начала лечения) сопоставима у пациенток на 24-28 неделях беременности, принимавших атозибан или β-адреномиметики. Также следует отметить, что заключение было сделано на основе данных небольшой выборки (п= 129 пациентов).
В отношении достижения вторичной конечной точки эффективность применения атозибана была сравнима с применением β-адреномиметиков.
Число поступивших в отделение реанимации новорожденных было сходным (приблизительно 30%), так же, как и длительность пребывания на искусственной вентиляции легких. Средний вес новорожденного составил 2491± 813 г в группе применения атозибана и 2461± 831 г в группе применения β-адреномиметиков (р=0, 58). Полученные данные о состоянии здоровья пациенток и новорожденных были сходны в обеих группах. Однако на основе имеющихся данных исключить наличие различий у препаратов нельзя.
Из 361 пациентки, принимавшей атозибан при проведении клинического исследования III фазы, 73 беременные женщины получили повторный курс лечения, 8 женщин - 2 повторных курса, 2 женщины - З повторных курса.
При проведении плацебо-контролируемого клинического исследования уровень перинатальной смертности составил 5/295 (1,7%) в группе пациентов, принимавшей плацебо, и 15/288 (5,2%) в группе, принимавшей атозибан, включая 2 зафиксированных случая смерти детей в возрасте 5 и 8 месяцев. 11 случаев гибели плода в группе применения атозибана были зафиксированы на 20-24 неделе беременности. Отмечено, что распределение субъектов подгруппы 20-24 недели беременности между группами применения препаратов (группа атозибана - 19 пациенток, плацебо - 4 пациентки) было неравномерным. В подгруппе беременных женщин со сроком беременности более 24 недель уровень перинатальной смертности был сопоставим для обеих групп препаратов (1,7% в группе плацебо, 1,5% - в группе атозибана).
В ходе проведения контролируемых рандомизированных исследований безопасность и эффективность применения атозибана у женщин со сроком беременности менее 24 недель не оценивалась.