Безопасность применения белимумаба у пациентов с СКВ была оценена на основании результатов трёх предрегистрационных плацебо-контролируемых исследований белимумаба для внутривенного введения, в одном плацебо-контролируемом исследовании белимумаба для подкожного введения и в одном пострегистрационном плацебо-контролируемом исследовании белимумаба для внутривенного введения; безопасность, применения белимумаба у пациентов с волчаночным нефритом оценивали в одном плацебо-контролируемом исследовании для внутривенного введения.
Приведённые ниже данные отражают результаты применения белимумаба у 674 пациентов с СКВ, которым белимумаб вводили внутривенно (10 мг/кг в течение 1 часа в дни 0, 14, 28, и затем каждые 28 дней в течение 52 недель), и у 556 пациентов с СКВ, которым белимумаб вводили подкожно (в дозе 200 мг один раз в неделю в течение 52 недель). Представленные данные по безопасности включают данные, полученные при применении белимумаба в течение более 52 недель у некоторых пациентов с СКВ. Данные отражают дополнительное применение белимумаба у 224 пациентов с волчаночным нефритом, которым препарат вводили внутривенно (10 мг/кг в течение 104 недель). Кроме того, включены данные пострегистрационных наблюдений.
Большинство пациентов одновременно получали сопутствующее лечение препаратами одной или нескольких нижеперечисленных групп: глюкокортикостероиды, иммуномодуляторы, противомалярийные средства, нестероидные противовоспалительные препараты.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости в соответствии с классификацией MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Очень часто: | инфекции. |
Нарушения со стороны иммунной системы |
Часто: | реакции гиперчувствительности*. |
Нечасто: | анафилактические реакции, ангионевротический отёк. |
Нарушения психики |
Часто: | депрессия. |
Нечасто: | суицидальные мысли, суицидальное поведение. |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто: | реакции в месте инъекции**. |
Нечасто: | сыпь, крапивница. |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Часто: | лихорадка, системные инфузионные или инъекционные реакции*. |
* «Реакции гиперчувствительности» включают группу терминов, в том числе анафилаксию, и могут проявляться в виде ряда симптомов, таких как артериальная гипотензия, ангионевротический отёк, крапивница или другие высыпания, зуд и одышка. «Системные инфузионные или инъекционные реакции» охватывают группу терминов и могут проявляться в виде ряда симптомов, включая брадикардию, миалгию, головную боль, сыпь, крапивницу, лихорадку, артериальную гипо- или гипертензию, головокружение и боли в суставах. В связи с перекрытием признаков и симптомов не представляется возможным провести различие между реакциями гиперчувствительности, а также системными инфузионными и инъекционными реакциями в каждом случае.
** только для подкожной лекарственной формы.
Реакции гиперчувствительности
У 0,4 % пациентов были зарегистрированы клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с внутривенным введением белимумаба и потребовавшие полной отмены препарата. Как правило, такие реакции наблюдались в день инфузии, и пациенты, имеющие в анамнезе случаи развития множественной лекарственной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску. Наблюдались задержка наступления острой реакции гиперчувствительности на несколько часов после инфузии и повторение клинически значимых реакций после разрешения симптомов первичной реакции на фоне соответствующего лечения. Также имели место неострые реакции гиперчувствительности замедленного типа, проявлявшиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отёк лица. Клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с подкожным введением белимумаба и требующие полного прекращения лечения, были зарегистрированы у 0,2 % пациентов.
Инфекции
В предрегистрационных клинических исследованиях белимумаба для внутривенного введения у пациентов с СКВ общая частота возникновения инфекций составила 70 % в группе, получавшей белимумаб, и 67 % в группе, получавшей плацебо. Следующие инфекции возникали как минимум у 3 % пациентов, принимавших белимумаб, и как минимум на 1 % чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо: назофарингит, бронхит, фарингит, цистит и вирусный гастроэнтерит. Серьёзные инфекции возникали у 5 % пациентов, получавших белимумаб или плацебо; среди них серьёзные оппортунистические инфекции составляли менее 1 % и 0 % соответственно. Некоторые инфекции являлись тяжёлыми или приводили к летальному исходу.
В рандомизированном (1:1), двойном слепом, плацебо-контролируемом, 52-недельном, пострегистрационном исследовании (BEL 115467) безопасности лечения СКВ, в ходе проведения которого оценивали уровень летальности и частоту развития специфических нежелательных явлений у взрослых, серьёзные инфекции развились у 3,7 % пациентов, получавших белимумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг, и у 4,1 % пациентов, получавших плацебо. Инфекции с летальным исходом развились у 0,45 % (9 из 2002) пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 0,15 % (3 из 2001) пациентов, получавших плацебо, в то время как частота общей смертности составила 0,50% (10 из 2002) у пациентов, получавших лечение белимумабом, и 0,40 % (8 из 2001) у пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях у пациентов с СКВ при подкожном введении препарата общая частота случаев инфекций составляла 55 % в группе пациентов, получавших лечение белимумабом, и 57 % в группе пациентов, получавших плацебо. Только бактериальная инфекция мочевыводящих путей развилась не менее чем у 3 % пациентов, получавших лечение белимумабом, и по меньшей мере на 1 % чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Серьёзные инфекции развились у 4 % пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 5 % пациентов, получавших плацебо; серьёзные оппортунистические инфекции были зарегистрированы у 0,2 % и 0 % пациентов соответственно. Некоторые инфекции были тяжёлыми или приводили к летальному исходу.
В исследовании волчаночного нефрита пациенты получали стандартную терапию, при этом серьёзные инфекции были зарегистрированы у 13,8% пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 17,0 % пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания с летальным исходом развились у 0,9 % (2 из 224) пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 0,9 % (2 из 224) пациентов, получавших плацебо.
Нарушения психики
В предрегистрационных клинических исследованиях белимумаба для внутривенного введения у пациентов с СКВ серьёзные побочные явления со стороны психики регистрировались у 1,2 % (8 из 674) пациентов, получавших белимумаб в дозе 10 мг/кг, и у 0,4 % (3 из 675) пациентов, получавших плацебо. Случаи серьёзной депрессии были зарегистрированы у 0,6 % (4 из 674) пациентов, получавших белимумаб в дозе 10 мг/кг, и у 0,3 % (2 из 675) пациентов, получавших плацебо. Зарегистрирован один случай суицида, совершенного пациентом, получавшим белимумаб в дозе 10 мг/кг (и один случай суицида, совершенного пациентом, получавшим белимумаб в дозе 1 мг/кг); в группе плацебо сообщения о подобных случаях отсутствовали.
В крупном пострегистрационном исследовании у пациентов с СКВ серьёзные побочные явления со стороны психики регистрировались у 1,0 % (20 из 2002) пациентов, получавших белимумаб, и у 0,3 % (6 из 2001) пациентов, получавших плацебо. Серьёзная депрессия регистрировалась у 0,3 % (7 из 2002) пациентов, получавших белимумаб, и у менее чем 0,1 % (1 из 2001) пациентов, получавших плацебо. Общая частота серьёзных случаев суицидальных мыслей или суицидального поведения, или нанесения самоповреждения без суицидального намерения составила 0,7 % (15 из 2002) в группе белимумаба и 0,2 % (5 из 2001) в группе плацебо. В соответствии с оценкой по Колумбийской шкале оценки тяжести суицида (C-SSRS) у 2,4% (48 из 1974) пациентов, получавших белимумаб, регистрировались суицидальные мысли или суицидальное поведение по сравнению с 2,0% (39 из 1988) пациентов, получавших плацебо. Случаи суицида не были зарегистрированы ни в одной из групп.
Пациенты с нарушениями психики в анамнезе не исключались из клинических исследований белимумаба для внутривенного введения у пациентов с СКВ.
В клиническом исследовании лечения СКВ с подкожным введением препарата, в рамках которого были исключены пациенты с нарушениями психики в анамнезе, серьёзные нежелательные явления со стороны психики были зарегистрированы у 0,2 % (1 из 556) пациентов, получавших лечение белимумабом, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Никаких серьёзных, связанных с депрессией, нежелательных явлений или случаев суицида ни в одной из групп зарегистрировано не было. В соответствии с оценкой по шкале C-SSRS у 1,3 % (7 из 554) пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 0,7 % (2 из 277) пациентов, получавших плацебо, регистрировались суицидальные мысли или суицидальное поведение.
Реакции в месте инъекции
В клиническом исследовании лечения СКВ с подкожным введением препарата частота возникновения реакций в месте инъекции составляла 6,1 % (34/556) и 2,5 % (7/280) у пациентов, получавших белимумаб и плацебо, соответственно. Эти реакции в месте инъекции (наиболее часто встречались боль, эритема, гематома, зуд и уплотнение) имели лёгкую или среднюю степень тяжести. Большинство таких реакций не вызвали необходимость прекращения применения препарата.
Дети в возрасте 5 лет и старше
Профиль побочных реакций у пациентов детского возраста основан на данных о безопасности, полученных в 52-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, в котором 53 пациента с СКВ получали белимумаб внутривенно в дозе 10мг/кг в дни 0, 14 и 28 и в дальнейшем каждые 28 дней с сопутствующей терапией. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сопоставим с профилем безопасности, наблюдавшимся в клинических исследованиях у взрослых пациентов.