Обзор профиля безопасности
Описанные в данном разделе нежелательные явления были выявлены в клинических исследованиях у пациентов с ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов (N = 1045).
Наиболее серьезными нежелательными реакциями, которые могут развиваться в процессе терапии блинатумомабом, являются: инфекции (22,6 %), неврологические нарушения (12,2 %), нейтропения/фебрильная нейтропения (9,1 %), синдром выброса цитокинов (2,7 %) и синдром лизиса опухоли (0,8 %).
Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись: пирексия (70,8 %), инфекции, обусловленные неуточненным патогеном (41,4 %), инфузионные реакции (33,4 %), головная боль (32,7 %), тошнота (23,9 %), анемия (23,3 %), тромбоцитопения (21,6 %), отеки (21,4 %), нейтропения (20,8 %), фебрильная нейтропения (20,4 %), диарея (19,7 %), рвота (19,0 %), кожные высыпания (18,0 %), повышение активности печеночных ферментов (17,2 %), кашель (15,0 %), бактериальные инфекции (14,1 %), тремор (14,1 %), синдром высвобождения цитокинов (13,8 %), лейкопения (13,8 %), запор (13,5 %), снижение концентрации иммуноглобулинов (13,4 %), вирусные инфекции (13,3 %), гипотензия (13,0 %), боль в спине (12,5 %), озноб (11,7 %), боль в животе (10,6 %), тахикардия (10,6 %), бессонница (10,4 %), боль в конечности (10,1 %) и грибковые инфекции (9,6 %).
Табличный перечень нежелательных реакций
Перечисленные ниже нежелательные реакции сгруппированы по классам систем органов и категориям частоты встречаемости. При этом категории частоты встречаемости определяли на основе исходных значений частоты каждой нежелательной реакции в клинических исследованиях у пациентов с ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов (N = 1045). В рамках каждого класса систем органов нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени серьезности.
Класс систем органов по MedDRA | Очень часто (≥ 1/10) | Часто (от ≥1/100 - <1/10) | Редко (от ≥ 1/1000 - < 1/100) |
Инфекционные и паразитарные заболевания | Бактериальные инфекцииa,b Вирусные инфекции a,b Инфекции, вызванные неуточненными патогенами а,b | Сепсис Пневмония Грибковые инфекцииa,b | |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Фебрильная нейтропения Анемия1 Нейтропения2 Тромбоцитопения3 Лейкопения4 | Лейкоцитоз5 Лимфопения6 | Лимфаденопатия Гематофагоцитарный синдром |
Нарушения со стороны иммунной системы | Синдром высвобождения цитокиновa | Гиперчувствительность | Цитокиновый криз |
Нарушения питания и обмена веществ | | Синдром лизиса опухоли | |
Психические нарушенияа | Бессонница | Спутанность сознания Дезориентация | |
Нарушения со стороны нервной системыа | Головная боль Тремор | Энцефалопатия Афазия Парестезия Судорожный припадок Когнитивное расстройство Нарушение памяти Головокружение Сонливость Гипестезия Нарушение со стороны черепных нервовb Атаксия | Нарушение речи |
Кардиологические нарушения | Тахикардия7 | | |
Нарушения со стороны сосудистой системы | Гипотензия8 Гипертензия9 | Гиперемия | Синдром повышенной проницаемости капилляров |
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения | Кашель | Одышка Продуктивный кашель Дыхательная недостаточность Свистящее дыхание | Одышка при физической активности Острая дыхательная недостаточность |
Нарушения со стороны пищеварительной системы | Тошнота Диарея Рвота Запор Боли в животе | | Панкреатита |
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы | | Гипербилирубинемияа,10 | |
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Сыпь11 | | |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Боль в спине Боль в конечности | Боль в костях | |
Системные нарушения и осложнения в месте введения | Пирексия12 Озноб Отек13 | Боль в грудной клетке14 Боль | |
Изменения результатов лабораторных и инструментальных исследований | Повышение активности печеночных ферментова,15 Снижение концентрации иммуноглобулинов16 | Увеличение массы тела Повышение активности щелочной фосфатазы в крови | |
Травмы, отравления и осложнения процедур | Инфузионная реакция17 | | |
а Дополнительная информация приведена в разделе "Описание отдельных нежелательных реакций"
b Групповые термины MedDRA высокого уровня (MedDRA версии 18.1).
Термины нежелательных явлений, соответствующие идентичным патологическим состояниям, группировались в виде одной нежелательной реакции в приведенной выше таблице. При этом термины группировались следующим образом.
1 Анемия включала анемию и снижение концентрации гемоглобина.
2 Нейтропения включала нейтропению и снижение количества нейтрофилов.
3 Тромбоцитопения включала снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопению.
4 Лейкопения включала лейкопению и снижение количества лейкоцитов.
5 Лейкоцитоз включал лейкоцитоз и повышение количества лейкоцитов.
6 Лимфопения включала снижение количества лимфоцитов и лимфопению.
7 Тахикардия включала синусовую тахикардию, суправентрикулярную тахикардию и тахикардию.
8 Гипотензия включала снижение артериального давления и гипотензию.
9 Гипертензия включала повышение артериального давления и гипертензию.
10 Гипербилирубинемия включала повышение концентрации билирубина в крови и гипербилирубинемию.
11 Кожные высыпания включали эритему, кожные высыпания, кожные высыпания эритематозные, кожные высыпания генерализованные, кожные высыпания макулезные, кожные высыпания макулопапулезные и кожные высыпания зудящие.
12 Пирексия включала повышение температуры тела и пирексию.
13 Отек включали отек лица, генерализованные отеки, отеки и периферические отеки.
14 Боль в груди включала дискомфорт в груди, боль в грудной клетке, скелетно-мышечную боль в грудной клетке и некардиогенную боль в грудной клетке.
15 Повышение активности печеночных ферментов включало повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, повышение активности печеночных ферментов и повышение активности трансаминаз.
16 Снижение концентрации иммуноглобулинов включало снижение концентрации иммуноглобулина G в крови, снижение концентрации глобулинов, гипогаммаглобулинемию, гипоглобулинемию и снижение концентрации иммуноглобулинов.
17 Инфузионные реакции - составной термин, включавший инфузионную реакцию и следующие нежелательные явления, отмечавшиеся в течение первых 48 часов инфузии и длившиеся в течение ≤2 дней: пирексию, синдром выброса цитокинов, гипотензию, миалгию, острое повреждение почек, гипертензию, кожные высыпания, тахипноэ, отек лица, отечность лица и эритематозные кожные высыпания.
Описание отдельных нежелательных реакций
Неврологические нарушения
В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267) и несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов, получавших препарат Блинцито, у 66,0 % пациентов отмечалась одна или несколько неврологических нежелательных реакций (в том числе психические нарушения), главным образом со стороны центральной нервной системы. Серьезные и ≥ 3 степени тяжести неврологические нежелательные реакции отмечались у 11,6 % и 12,1 % пациентов, соответственно; из них наиболее часто встречавшимися серьезными нежелательными явлениями являлись энцефалопатия, тремор, афазия и спутанность сознания. Большинство неврологических нарушений (80,5 %) являлись клинически обратимыми и разрешились после приостановления терапии препаратом Блинцито. Медиана времени до развития первого нежелательного явления находилась в рамках первых двух недель терапии. Был зарегистрирован один случай энцефалопатии с летальным исходом в несравнительном исследовании II фазы, проводившемся на ранних сроках программы клинических исследований.
Неврологические нежелательные явления отмечались у 62,2 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов (N = 45). Серьезные неврологические нежелательные явления и неврологические нежелательные явления степени 3 или выше отмечались в случае каждой из этих категорий у 13,3 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов.
Неврологические нежелательные явления отмечались у 71,5 % взрослых пациентов с МОБ-положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов (N=137); у 22,6% пациентов отмечались серьезные нежелательные явления. Нежелательные явления ≥ 3 и ≥ 4 степени отмечались у 16,1 % и 2,2 % взрослых пациентов с МОБ-положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов, соответственно.
Принципы клинического ведения неврологических нарушений описаны в разделе «Особые указания».
Инфекции
У пациентов, получавших препарат Блинцито, регистрировались угрожающие жизни или летальные (≥ 4 степени) вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Дополнительно к этому, в клиническом исследовании II фазы у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным отрицательным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов отмечались случаи реактивации вирусных инфекций (например, полиомы (BK)). У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным отрицательным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов, имевших индекс общего состояния ECOG = 2 на момент исходной оценки отмечалось повышение частоты серьезных инфекций по сравнению с пациентами, у которых индекс общего состояния ECOG составлял < 2. Принципы клинического ведения инфекции приведены в разделе «Особые указания».
Синдром выброса цитокинов (СВЦ)
В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267), а также несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов, получавших препарат Блинцито, у 14,7% пациентов отмечался СВЦ. Случаи серьезного СВЦ отмечались у 2,4 % пациентов; медиана времени до их развития составляла 2 дня.
Синдром выброса цитокинов отмечался у 8,9 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов (N = 45); у 2,2 % пациентов отмечались серьезные нежелательные явления. О нежелательных явлениях степени ≥ 3 или ≥ 4 не сообщалось.
Синдром выброса цитокинов отмечался у 2,9 % взрослых пациентов с МОБ положительным ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов (N = 137). Нежелательные явления 3 степени и серьезные нежелательные явления отмечались соответственно у 1,5 % и 1,5 % взрослых пациентов с МОБ положительным ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов; нежелательных явлений ≥ 4 степени не отмечалось.
Синдром повышенной проницаемости капилляров отмечался у одного пациента в клиническом исследовании II фазы с участием взрослых пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов и у одного пациента в клиническом исследовании II фазы с участием взрослых пациентов с МОБ положительным ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов. Синдром повышенной проницаемости капилляров не отмечался у взрослых пациентов в клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов.
Принципы клинического ведения СВЦ приведены в разделе «Особые указания».
Повышение активности печеночных ферментов
В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267) и несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов, получавших Блинцито, у 22,4 % пациентов отмечалось повышение активности печеночных ферментов и возникновение соответствующих признаков или симптомов. Серьезные нежелательные реакции и нежелательные реакции ≥ 3 степени (в частности, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ и повышение концентрации билирубина в крови) отмечались у 1,5 % и 13,6 % пациентов, соответственно. Медиана времени до развития первого эпизода данных нежелательных реакций составляла 4 дня с момента начала терапии препаратом Блинцито.
Повышенная активность печеночных ферментов отмечалась у 17,8 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов (N = 45); у 2,2 % пациентов отмечались серьезные нежелательные явления. Нежелательные явления степени ≥ 3 и ≥ 4 отмечались соответственно у 13,3 % и 6,7 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов.
Повышение активности печеночных ферментов отмечалось у 12,4 % взрослых пациентов с МОБ положительным ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов (N = 137). Нежелательные явления ≥ 3 и ≥ 4 степени, соответственно, отмечались у 8,0 % и 4,4 % взрослых пациентов с МОБ положительным ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов.
Длительность нежелательных реакций со стороны печени обычно была короткой, и они быстро разрешались, часто – без прекращения терапии препаратом Блинцито.
Принципы клинического ведения случаев повышения активности печеночных ферментов описаны в разделе «Особые указания».
Панкреатит
Случаи панкреатита (угрожавшего жизни или летального) отмечались у пациентов, получавших препарат Блинцито в клинических исследованиях и в пострегистрационном применении. Медиана времени до развития данных нежелательных реакций составляла 7,5 дней. Принципы клинического ведения панкреатита описаны в разделе «Особые указания».
Лейкоэнцефалопатия, в том числе прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Наблюдались случаи лейкоэнцефалопатии. У пациентов, у которых на МРТ/КТ головного мозга выявлялись изменения, соответствующие лейкоэнцефалопатии, были отмечены серьезные нежелательные явления, в том числе спутанность сознания, тремор, когнитивное расстройство, энцефалопатия и судороги. Хотя существует вероятность развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), до настоящего времени в клинических исследованиях подтвержденные случаи ПМЛ не зарегистрированы.
Дети
Препарат Блинцито исследовался у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов в рамках несравнительного исследования I/II фазы применения препарата с эскалацией и последующей оценкой подбора доз (MT103-205), в которое было включено 70 детей в возрасте от 7 месяцев до 17 лет, получавших препарат в рекомендуемом режиме дозирования.
Наиболее часто регистрировавшимися серьезными нежелательными явлениями являлись: пирексия (11,4 %), фебрильная нейтропения (11,4 %), синдром выброса цитокинов (5,7 %), сепсис (4,3 %), инфекция, связанная с использованием устройства (4,3 %), передозировка (4,3 %), судорожные припадки (2,9 %), дыхательная недостаточность (2,9 %), гипоксия (2,9 %), пневмония (2,9 %) и полиорганная недостаточность (2,9 %).
Нежелательные реакции, отмечавшиеся у детей, получавших препарат Блинцито, были аналогичны по типу регистрировавшимся у взрослых пациентов. Нежелательными реакциями, отмечавшимися более часто (различие составляло ≥ 10 %) у детей по сравнению со взрослыми, являлись: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, пирексия, инфузионные реакции, увеличение массы тела и артериальная гипертензия.
Виды и частота нежелательных явлений были аналогичны у детей различных подгрупп (выделенных в зависимости от пола, возраста и географического региона).
При применении препарата в дозе, превышавшей рекомендуемую, в рамках исследования MT103-205 был зарегистрирован случай летальной сердечной недостаточности на фоне угрожающего жизни синдрома выброса цитокинов (СВЦ) и синдрома лизиса опухоли (СЛО); см. раздел «Особые указания».
Применение препарата Блинцито также оценивалось у детей с первым рецидивом ОЛЛ из предшественников В лимфоцитов высокого риска в рандомизированном контролируемом открытом исследовании фазы III (20120215), в рамках которого 54 пациента в возрасте от 1 года до 18 лет получали препарат в рекомендуемой дозе для лечения впервые рецидивирующего ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов высокого риска. Профиль безопасности препарата Блинцито в исследовании 20120215 соответствует профилю безопасности у исследованной популяции детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов.
Другие особые популяции
Опыт применения препарата Блинцито у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) ограничен. В целом, профиль безопасности у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и пациентов младше 65 лет, получавших препарат Блинцито, были сопоставимыми. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.
Пациенты пожилого возраста с МОБ-положительным ОЛЛ, получающие препарат Блинцито, могут иметь повышенный риск развития гипогаммаглобулинемии по сравнению с более молодыми пациентами. Во время проведения терапии препаратом Блинцито пациентам пожилого возраста рекомендовано контролировать концентрацию иммуноглобулинов.
Безопасность применения препарата Блинцито у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не оценивалась.
Иммуногенность
В клинических исследованиях при ОЛЛ у взрослых пациентов, получавших препарат Блинцито, лишь у < 3 % обследованных пациентов регистрировались антитела к блинатумомабу. У шести из этих пациентов были обнаружены антитела к блинатумомабу с нейтрализующей активностью in vitro. Не обнаружены антитела к блинатумомабу в клинических исследованиях с участием детей, получавших блинатумомаб, при рецидивирующем или рефрактерном ОЛЛ.
При подозрении на продукцию антител к блинатумомабу с клинически значимым эффектом необходимо связаться с организацией, принимающей претензии от потребителя в Российской Федерации с целью обсуждения проведения анализа на наличие антител.