В 20 плацебо-контролируемых клинических исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг, а 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель.
Нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) считали события, которые наблюдались у 1% и более пациентов, получавших бозентан, с частотой, по крайней мере, на 0,5% выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто отмечали головную боль (11,5%), отеки или задержку жидкости (13,2%), изменение показателей функциональных «печеночных» тестов (10,9%) и анемию/снижение гемоглобина (9,9%). Применение бозентана ассоциировалось с дозозависимым повышением активности «печеночных» трансаминаз и снижением гемоглобина (см. раздел «Особые указания»). Указанные ниже НЛР зарегистрированы в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде. Не отмечено клинически значимых различий между НЛР в обшей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям.
Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто ≥ 1/10; часто от ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100; редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000; очень редко < 1/10000, включая отдельные сообщения; частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто - анемия, снижение гемоглобина;
нечасто -тромбоцитопения1, нейтропения, лейкопения1;
частота неизвестна - анемия или снижение гемоглобина, требующие гемотрансфузии.
Нарушения со стороны иммунной системы:
часто - реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь)2;
редко - анафилактические реакции и/или ангионевротический отек1.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто - головная боль3;
часто - обморок1,4.
Нарушения со стороны сердца:
часто - ощущение сердцебиения1,4.
Нарушения со стороны сосудов:
часто - «приливы» крови к коже лица, снижение АД1,4.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто - отек слизистой оболочки носа1.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
очень часто - изменение показателей функции печени;
нечасто - повышение активности «печеночных» трансаминаз (ACT, АЛТ) вследствие гепатита (включая возможное обострение существующего гепатита) и/или желтухи1;
редко - цирроз печени, печеночная недостаточность1.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто - эритема.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
очень часто - отеки, задержка жидкости5.
В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени неизвестной этиологии на фоне длительной терапии бозентаном у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих другие лекарственные препараты. Также зарегистрированы редкие случаи развития печеночной недостаточности. Эти наблюдения подтверждают необходимость обязательного ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения бозентаном (см. раздел «Особые указания»).
Неконтролируемые клинические исследования у детей
Профиль безопасности бозентана у детей (BREATHE-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в день в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали «приливы» крови (21%), головную боль и изменение показателей функциональных «печеночных» тестов (16% для каждой НЛР).
Обобщенный анализ результатов неконтролируемых педиатрических исследований бозентана (в лекарственной форме диспергируемые таблетки по 32 мг) включал данные 100 детей с ЛАГ. Бозентан назначали в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день (n=33), 2 мг/кг массы тела 3 раза в день (n=31) или 4 мг/кг массы тела 2 раза в день (n=36). В момент включения в исследование возраст 6 пациентов составлял от 3 месяцев до 1 года, 15 пациентов - от 1 года до 2 лет и 79 пациентов - от 2 до 12 лет. Медиана продолжительности лечения составила 71,8 недель (от 0,4 до 258 недель).
Профиль безопасности у детей по данным объединенного анализа был таким же, как в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ, кроме частоты инфекционных осложнений, которые были более частыми у детей, чем у взрослых (69% в сравнении с 41,3%). Это отличие частично может быть объяснено более длительным лечением у детей (медиана 71,8 недель) в сравнении со взрослыми (медиана 17,4 недель). Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей (25%), легочная (артериальная) гипертензия (20%), назофарингит (17%), пирексия (15%), рвота (13%), бронхит (10%), боль в животе (10%) и диарея (10%). Частота нежелательных явлений существенно не различалась у пациентов младше или старше 2 лет, однако этот вывод основан на данных только 21 пациента в возрасте до 2 лет и 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Нарушения функции печени и анемия/снижение гемоглобина наблюдались у 9% и 5% пациентов, соответственно.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с персистирующей легочной артериальной гипертензией новорожденных (ПЛАГН, исследование FUTURE-4) 13 новорожденных получали бозентан (в лекарственной форме диспергируемые таблетки) в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день, 8 пациентов получали плацебо. Медиана продолжительности лечения бозентаном и приема плацебо составили, соответственно, 4,5 дня (от 0,5 до 10 дней) и 4,0 дня (от 2,5 до 6,5 дней). Самыми частыми нежелательными явлениями у детей, получавших бозентан и плацебо, были, соответственно, анемия или снижение гемоглобина (7 и 2 пациентов), генерализованные отеки (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов).
Изменение лабораторных показателей
Изменение показателей функциональных «печеночных» тестов
В клинической практике применение бозентана сопровождалось дозозависимым повышением активности «печеночных» трансаминаз в течение 26 недель лечения, которое развивалось постепенно и, как правило, бессимптомно. В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности. Механизм развития этих FUIP неясен. Повышенная активность «печеночных» трансаминаз может спонтанно нормализоваться на фоне применения бозентана в поддерживающей дозе или после ее снижения. Тем не менее прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться (см. раздел «Особые указания»).
В 20 проведенных плацебо-контролируемых исследованиях повышение активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более ВГН отмечено у 11,2% пациентов, получавших бозентан, и у 2,4% - плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН зарегистрировано у 3,6% пациентов, получающих бозентан, и у 0,4% - плацебо. Отмечено, что на фоне лечения бозентаном повышение активности «печеночных» трансаминаз сочеталось с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) при отсутствии у пациентов обструкции желчевыводящих путей в 0,2% случаев (5 пациентов), а на фоне применения плацебо - в 0,3% случаев (6 пациентов).
При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей с ЛАГ (неконтролируемые педиатрические исследования FUTURE 1/2 и FUTURE 3/Extension), повышение активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более ВГН наблюдалось у 2% пациентов.
У 13 новорожденных с ПЛАГН (исследование FUTURE-4), которые получали бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день менее 10 дней (от 0,5 до 10 дней), не наблюдали повышения активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более ВГН, но через 3 дня после отмены бозентана у одного пациента был диагностирован гепатит.
Гемоглобин
В плацебо-контролируемых исследованиях снижение гемоглобина в сравнении с исходным до уровня ниже 100 г/л было отмечено у 8,0% взрослых пациентов, получающих бозентан, и у 3,9% - плацебо (см. раздел «Особые указания»). При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей с ЛАГ (неконтролируемые педиатрические исследования FUTURE 1/2 и FUTURE 3/Extension), снижение гемоглобина в сравнении с исходным до уровня ниже 100 г/л наблюдалось у 10% пациентов. Снижение гемоглобина ниже 80 г/л отмечено не было.
У 6 из 13 новорожденных с ПЛАГН (исследование FUTURE-4) отмечали снижение гемоглобина от исходно нормального до уровня ниже нижней границы нормы на фоне лечения бозентаном.
1Данные получены из пострегистрационных наблюдений, частота определена с помощью статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических исследований.
2Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9% пациентов, которые получали бозентан и у 9,1% - плацебо.
3Головную боль отмечали 11,5% пациентов, которые получали бозентан, и 9,8% - плацебо.
4Данные реакции также могут быть обусловлены основным заболеванием.
5Появление отеков и задержку жидкости отмечали 13,2 % пациентов, которые получали бозентан, и 10,9% - плацебо.