Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (≤ 12 недель) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Двенадцать двойных слепых, плацебо-контролируемых, 6/8-недельных, в фиксированных дозах исследований были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пожилых пациентов).
Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована, по крайней мере, в группе с применением одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение, как минимум, на 2 балла - от плацебо по шкалам для оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) и Гамильтона (HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы.
Эффективность отдельных исследований подтверждена мета-анализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS на 6/8 неделях в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых. По результатам мета-анализа этих исследований отличия от плацебо были статистически значимыми: -2,3 балла (р = 0,007); -3,6 балла (р < 0,001); -4,6 балла (р < 0,001) на дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно, на дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо не были достигнуты по данным мета-анализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили -2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46% до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (р < 0,01; анализ NRI).
Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5-20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS).
Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном, двойном слепом, с изменяемыми дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с БДР. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было и клинически значимо по числу пациентов, ответивших на терапию, достигших ремиссии и улучшения по шкале CGI-I.
Поддерживающая терапия
Стойкость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании по профилактике рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортиоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение периода двойного слепого наблюдения, который составил по меньшей мере 24 недели (от 24 до 64 недель).
Вортиоксетин превосходил плацебо (р = 0,004) по основному критерию оценки - времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2,0; это означает, что риск рецидива был в два раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина.
Пожилые пациенты
В двойном слепом, плацебо-контролируемом, 8-недельном, исследовании применения препарата в фиксированной дозе у пожилых пациентов с депрессией (≥ 65 лет, n = 452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо с точки зрения улучшения при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Различие между вортиоксетином и плацебо составило 4,7 балла по шкале MADRS на 8-й неделе терапии (анализ MMRM).
Пациенты с тяжелой депрессией или с депрессией и выраженными симптомами тревоги
Эффективность вортиоксетина также была продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкале MADRS ≥ 30) и у пациентов с депрессией и выраженными симптомами тревоги (исходный общий балл по шкале НАМ-А ≥ 20) в краткосрочных исследованиях взрослых пациентов (среднее отличие от плацебо по шкале MADRS на неделях 6 и 8 варьировало от 2,8 до 7,3 баллов и от 3,6 до 7,3 баллов соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании у пожилых вортиоксетин показал свою эффективность и у этой группы пациентов.
Стойкость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов.
Влияние вортиоксетина на результаты Теста замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оценки качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели)
Эффективность вортиоксетина (в дозе 5-20 мг/сут) у пациентов с БДР была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и в одном - у пожилых пациентов.
Вортиоксетин оказывал статистически значимое влияние на результаты теста замены цифровых символов (DSST) по сравнению с плацебо, при ∆ = от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р < 0,0001) в двух исследованиях у взрослых и ∆ = 2,79 (р = 0,023) в исследовании у пожилых пациентов. В мета-анализе (ANCOVA, LOCF) среднего изменения от количества правильных символов в DSST по сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (р < 0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение в MADRS общее количество баллов в мета-анализе тех же исследований показало, что вортиоксетин отличался от плацебо (р < 0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,24.
В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные способности с помощью Оценки качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA). Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8,0 баллов для вортиоксетина против 5,1 баллов для плацебо (р = 0,0003).
В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки субъективного дефицита, с результатами -14,6 для вортиоксетина и -10,5 для плацебо (р = 0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки когнитивного и физического функционирования, с результатами -8,1 для вортиоксетина против -6,9 для плацебо (р = 0,086).
Переносимость и безопасность
Безопасность и переносимость вортиоксетина были установлены в ходе краткосрочных и долгосрочных исследований в диапазоне доз от 5 до 20 мг/сут.
Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочное действие».
Вортиоксетин не повышал частоту возникновения бессонницы или сонливости в сравнении с плацебо.
В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в частоте возникновения или качестве симптомов отмены как после краткосрочной (6-12 недель), так и после долгосрочной (24-64 недели) терапии вортиоксетином.
Частота спонтанных жалоб на сексуальные нежелательные побочные реакции была низкой и схожей с плацебо, как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований вортиоксетина. В исследованиях с применением Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией, (TESD) и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5-15 мг/сут. При применении вортиоксетина в дозе 20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (различие в частоте 14,2%, ДИ 95% (1,4; 27,0)).
Влияние вортиоксетина на половую функцию дополнительно оценивали в 8-недельном, двойном слепом сравнительном исследовании с использованием гибкого дозирования (n = 424) по сравнению с эсциталопрамом у пациентов, получавших лечение СИОЗС (циталопрам, пароксетин или сертралин) в течение, как минимум, 6 недель, с низким уровнем депрессивных симптомов (показатель «общая клиническая оценка-тяжесть заболевания» на исходном уровне ≤ 3) и TESD, вызванным предыдущим лечением СИОЗС. При применении вортиоксетина в дозе 10-20 мг/сутки отмечалось статистически значимо меньшее TESD, чем при применении эсциталопрама в дозе 10-20 мг/сутки, измеренное при помощи изменения общего показателя Опросника изменения половой функции-14 (CSFQ-14) (2,2 балла, р = 0,013) на 8 неделе. На 8 неделе доля пациентов, у которой отмечался ответ на лечение, значимо не отличалась в группе применения вортиоксетина (162 (74,7%)) по сравнению с группой эсциталопрама (137 (66,2%)) (ОШ 1,5 (р = 0,057)). Антидепрессивный эффект отмечался в обеих группах лечения.
В ходе краткосрочных и долгосрочных исследований вортиоксетин в сравнении с плацебо не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений или артериальное давление.
Вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры функционирования печени и почек в клинических исследованиях.
У пациентов с БДР вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая интервалы QT, QTc, PR и QRS. При тщательном исследовании интервала QTc у здоровых субъектов вортиоксетин в дозах до 40 мг/сут не влиял на его продолжительность.
Дети и подростки (до 18 лет)
Были проведены два краткосрочных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования эффективности и безопасности с применением фиксированной дозы (вортиоксетин 10 мг/сут и 20 мг/сут) и активного препарата сравнения (флуоксетин).
В одном исследовании участвовали дети в возрасте от 7 до 11 лет с БДР, а в другом - подростки в возрасте от 12 до 17 лет с БДР. Исследования включали 4-недельный простой слепой вводный период приема плацебо со стандартизированным психосоциальным вмешательством (пациенты, получавшие лечение в исследовании с участием детей, N = 677, исследовании с участием подростков N = 777), после чего были рандомизированы только те пациенты, которые не ответили на лечение во время вводного периода (исследование с участием детей N = 540, исследование с участием подростков N = 616).
В исследовании с участием детей в возрасте от 7 до 11 лет средний эффект на 8- й неделе двух доз вортиоксетина 10 мг/сут и 20 мг/сут на основании общего балла Обновленной шкалы оценки депрессии у детей (CDRS-R) статистически значимо не отличался ни от плацебо, ни от активного препарата сравнения (флуоксетин 20 мг/сут). Кроме того, для отдельных доз вортиоксетина (10 мг/сут и 20 мг/сут) не было показано номинально значимого отличия от плацебо.
В целом профиль нежелательных явлений вортиоксетина у детей был подобен профилю у взрослых, за исключением большей частоты случаев боли в животе, отмеченной у детей. Лечение было досрочно прекращено по причине нежелательных явлений у 2,0% пациентов, получавших вортиоксетин 20 мг/сут, 1,3% пациентов, получавших вортиоксетин 10 мг/сут, 0,7% пациентов, получавших плацебо, среди пациентов, получавших флуоксетин, случаев досрочного прекращения лечения зафиксировано не было.
Наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось в группах, получавших вортиоксетин, были тошнота, головная боль, рвота, головокружение и боль в животе. Частота возникновения тошноты, рвоты и боли в животе была выше в группах лечения вортиоксетином, чем в группе плацебо. Суицидальные мысли и поведение отмечались как нежелательные явления в ходе как 4-недельного, простого, слепого вводного периода (плацебо 2/677 [0,3%]), так и 8-недельного периода лечения (вортиоксетин 10 мг/сут 1/149 [0,7%], плацебо 1/153 [0,7%]). Кроме того, явление «неспецифические активные суицидальные мысли» по Шкале Колумбийского университета для оценки степени тяжести суицидальных проявлений (C-SSRS) было зарегистрировано у 5 пациентов в ходе 8-недельного периода лечения (вортиоксетин 20 мг/сут 1/153 [0,7%], плацебо 1/153 [0,7%] и флуоксетин 3/82 [3,7%]). Частота случаев суицидальных мыслей и поведения по шкале C-SSRS была схожей во всех группах лечения.
В исследовании с участием подростков в возрасте от 12 до 17 лет вортиоксетин в дозах 10 мг/сут и 20 мг/сут статистически значимо не превосходил плацебо на основании общего балла Обновленной шкалы оценки депрессии у детей (CDRS-R). Активный препарат сравнения (флуоксетин, 20 мг/сут) статистически отличался от плацебо по общему баллу шкалы CDRS-R.
В целом профиль нежелательных реакций вортиоксетина у подростков был схож с таковым у взрослых пациентов, за исключением более высокой частоты боли в животе и суицидальных мыслей у подростков по сравнению со взрослыми. Частота отмены лекарственного препарата в связи с нежелательными явлениями (главным образом, суицидальными мыслями, тошнотой и рвотой) была самой высокой у пациентов, получавших вортиоксетин в дозе 20 мг/сут (5,6%) по сравнению с вортиоксетином в дозе 10 мг/сут (2,7%), флуоксетином (3,3%) и плацебо (1,3%).
Наиболее частыми нежелательными явлениями в группах лечения вортиоксетином были тошнота, рвота и головная боль. Суицидальные мысли и поведение отмечались как нежелательные явления в ходе как 4-недельного, простого, слепого вводного периода (плацебо 13/777 [1,7%]), так и в течение 8-недельного периода лечения (вортиоксетин 10 мг/сут 2/147 [1,4%], вортиоксетин 20 мг/сут 6/161 [3,7%], флуоксетин 6/153 [3,9%], плацебо 0/154 [0%]). Суицидальные мысли и поведение, измеренные по шкале C-SSRS были схожими во всех группах лечения.
Бринтелликс не следует применять у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) с большим депрессивным расстройством (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Данные по доклинической безопасности
В ходе исследований общей токсичности введение вортиоксетина у мышей, крыс и собак сопровождалось эффектами главным образом со стороны ЦНС, которые включали такие проявления, как саливация (крысы и собаки), расширение зрачков (собаки) и два эпизода судорог у собак. При введении препарата в максимальной рекомендуемой терапевтической дозе 20 мг/сут не зафиксировано судорожной активности с учетом того, что граница безопасности определена в 5%. Органная токсичность была ограничена почками (крысы) и печенью (мыши и крысы).
Изменения почек у крыс (гломерулонефрит, тубулярная обструкция, кристаллы в почечных канальцах) и печени у мышей и крыс (гепатоцеллюлярная гипертрофия, некроз гепатоцитов, гиперплазия желчных протоков, кристаллы в желчных протоках) наблюдались при экспозиции более чем в 2 раза (крысы) и 10 раз (мыши) превышающей человеческую в максимально рекомендованной дозе 20 мг/сут. Эти случаи были связаны главным образом со специфической для грызунов обструкцией кристаллами почечных канальцев и желчных протоков и считаются маловероятными для людей.
Вортиоксетин не оказывал генотоксического действия в стандартной батарее тестов in vitro и in vivo.
На основании результатов стандартных двухлетних исследований канцерогенности у мышей или крыс вортиоксетин не обладает риском канцерогенности у человека.
Вортиоксетин не оказывал влияния на фертильность, способность спариваться, функцию репродуктивных органов или морфологию и подвижность сперматозоидов у крыс. Вортиоксетин не оказывал тератогенного действия у крыс или кроликов, хотя влияние на вес плода и задержка оссификации отмечались у крыс при экспозиции доз вортиоксетина, превышающих в 10 раз максимальную суточную дозу для человека 20 мг/сут. Схожие эффекты наблюдались у кроликов при субтерапевтической экспозиции.
В пре- и постнатальных исследованиях у крыс применение вортиоксетина в дозах, не оказывавших токсического воздействия на мать и соответствовавших дозе 20 мг/сут у человека, ассоциировалось с повышенной смертностью детенышей, снижением темпов прибавки массы тела и замедлением их развития (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Вортиоксетин проникал в молоко лактирующих крыс (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
В исследованиях ювенильной токсичности у крыс полученные данные по терапии вортиоксетином соотносились с таковыми, полученными у взрослых животных.
Исследования риска для окружающей среды показали, что вортиоксетин имеет потенциал к сохранению, биологическому накоплению и токсическому воздействию на окружающую среду (риск для рыб). Тем не менее в рекомендованных пациентам дозах вортиоксетин представляет незначительный риск для водной и наземной среды.