Клинико-фармакологическая группа: 

Алкилирующие средства

Входит в состав препаратов
  • Busulfan-nativ
    таблетки внутрь
  • Busulfan-RUS
    концентрат д/инфузий
  • Myleran
    таблетки внутрь
  • Emsulfan
    концентрат д/инфузий
  • АТХ:

    L01AB01   Busulfan

    Фармакодинамика:

    Точный механизм действия неизвестен, предполагается алкилирование и связывание цепей дезоксирибонуклеиновой кислоты. Оказывает более селективное цитостатическое действие в отношении миелоидных клеток, чем производные азотистого иприта и антагонисты фолиевой кислоты. В относительно низких дозах избирательно подавляет гранулоцитопоэз.

    Фармакокинетика:

    Полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Обнаруживается в крови через 0,5-2 часа после приема внутрь. Распределение равномерное (в том числе в спинномозговой жидкости). Через 5 минут после внутривенного введения 95% препарата выходит из кровеносного русла. Связь с белками плазмы - 32% (низкая), необратимая, преимущественно с альбумином. Биотрансформация в печени посредством конъюгации с глутатионом (спонтанной и катализируемой глутатион-S-трансферазой) и последующего окисления. Период полувыведения - 2,5 часа. Элиминация почками (30% в течение 48 часов, преимущественно в виде метаболитов); серосодержащие продукты распада (в основном метансульфоновая кислота) выводятся почками интенсивнее, чем продукты деградации алкилирующей части молекулы. При повторных введениях накапливается в плазме. Гемодиализ малоэффективен вследствие низкой растворимости бусульфана в воде и длительной циркуляции метаболитов в организме.

    Показания:

    Хронический миелолейкоз, эритремия, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелофиброз, подготовка к трансплантации костного мозга.

    C92.1   Chronic myeloid leukaemia [CML], BCR/ABL-positive

    C94.0   Acute erythroid leukaemia

    D45   Polycythaemia vera

    D47.3   Essential (haemorrhagic) thrombocythaemia

    Z51.4   Preparatory care for subsequent treatment, not elsewhere classified

    Противопоказания

    Гиперчувствительность, тромбоцитопения, панцитопения, состояние после радио- или химиотерапии опухолей, бластный криз, беременность, период лактации, детский возраст (исключая применение по жизненным показаниям).

    С осторожностью:

    Оценка соотношения риск/польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай, подагра, мочекаменная болезнь, черепно-мозговая травма (в т.ч. в анамнезе), судорожный синдром (в т.ч. в анамнезе).

    Беременность и лактация:

    Рекомендации Food and Drug Administration (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США) категории D. Контролируемые исследования на человеке не проводились. Возможно развитие у плода побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых. Описаны случаи нормальных исходов беременности и один случай аномалий развития плода, мать которого получала бусульфан в комбинации с лучевой терапией и другими противоопухолевыми препаратами.

    Ввиду потенциальной угрозы для плода женщинам детородного возраста во время лечения бусульфаном рекомендовано использовать контрацептивы.

    Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Ввиду экскреции других противоопухолевых препаратов молоком и потенциального риска нежелательного воздействия на ребенка (побочные эффекты, канцерогенность, мутагенность) во время лечения бусульфаном кормление грудью рекомендовано прекратить.

    Способ применения и дозы:

    Внутрь, однократно, в одно и то же время суток. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта и степени угнетения функции костного мозга.

    При хроническом миелолейкозе: взрослым из расчета 0,06 мг/кг в сутки (до снижения уровня лейкоцитов ниже 15×109/л), при резко выраженной спленомегалии и большом количестве лейкоцитов - 8-10 мг, при уменьшении количества лейкоцитов до 40×109/л−50×109/л доза не должна превышать 4 мг. Максимальная суточная доза - 10 мг; обычно поддерживающая доза - 0,5-2 мг в сутки, лечение продолжают при длительности ремиссии менее 3 месяцев. Лечение возобновляют в стадии ремиссии, если ежемесячно определяется число лейкоцитов 50×109/л.

    При миелофиброзе и эссенциальной тромбоцитемии: 2-4 мг в сутки (под контролем тромбоцитов - не ниже 500×109/л или лейкоцитов 5×109/л).

    При истинной полицитемии: 4-6 мг в сутки в течение 4-6 недель.

    Детям при хроническом миелолейкозе начальная доза - 0,06-0,12 мг/кг в сутки или 1,8-4,6 мг/м2 в сутки. Дозу подбирают таким образом, чтобы снизить число лейкоцитов и поддерживать их уровень около 20×109/л.

    Побочные эффекты:

    Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: анорексия, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта, диарея, тошнота, рвота, холестатическая желтуха, снижение массы тела, нарушение функций печени, диспластические изменения клеток поджелудочной железы, печени.

    Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, слабость, усталость, катаракта.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы и органов кроветворения: отеки нижних конечностей, гипотензия, тампонада сердца, эндокардиальный фиброз, миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), кровотечения и кровоизлияния.

    Со стороны органов дыхания: бронхолегочная дисплазия с развитием пневмосклероза (кашель, одышка).

    Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, нефропатия, диспластические изменения клеток мочевого пузыря, аменорея, дисплазия клеток шейки матки, угнетение функции яичников, азооспермия, атрофия яичек, стерильность.

    Со стороны кожи и мягких тканей: гиперпигментация кожи (5-10%), многоформная эритема, алопеция, уртикарная сыпь, "аллопуриноловая сыпь", сухость кожи (до полного агидроза), при высоких дозах - фиброз с атрофией и некрозом кожи.

    Со стороны обмена веществ: гиперурикемия, гиперурикозурия, уменьшение выведения 17-гидроксикортикостероидов, синдром, напоминающий надпочечниковую недостаточность.

    Болевой синдром (боль в спине, боку, суставах); развитие инфекций; повышение температуры, озноб; гинекомастия; миастения гравис; диспластические изменения клеток молочной железы, лимфатических узлов, щитовидной железы.

    Передозировка:

    Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, кровотечения.

    Лечение: индукция рвоты, промывание желудка с последующим применением активированного угля; госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости - переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

    Взаимодействие:

    Противоподагрические препараты (аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон): повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, коррекции дозы противоподагрического препарата. Ввиду риска развития мочекислой нефропатии при применении противоподагрических средств для предупреждения и лечения бусульфанобусловленной гиперурекемии предпочтительнее применение аллопуринола.

    Тиогуанин - повышение риска возникновения нарушения функций печени, развития узловой регенеративной гиперплазии печени, портальной гипертензии, варикозного расширения вен пищевода при параллельном применении.

    Итраконазол - возможно снижение клиренса бусульфана на 25% (не более); необходим мониторинг токсичности при параллельном применении.

    Парацетамол - возможно снижение клиренса бусульфана при приеме препарата менее чем за 72 часа до или одновременно с бусульфаном.

    Фенитоин - возможно снижение клиренса бусульфана на 15% при параллельном применении.

    Инактивированные вакцины: ослабление эффективности иммунизации;

    Вакцины, содержащие живые вирусы: усиление репликации вируса и побочные эффекты вакцинации.

    Особые указания:

    Перед внутривенным введением содержимое флакона разводят 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы в объеме, в 10 раз превосходящем объем флакона, до конечной концентрации не менее 0,5 мг/мл. Для этого необходимое количество бусульфана забирают шприцем с иглой и фильтром с размером пор 5 микрон (поставляют вместе с препаратом), после чего иглу меняют и содержимое шприца вводят в емкость с заранее приготовленным раствором 0,9% натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Во всех случаях следует вводить бусульфан в растворитель, а не наоборот. Полученный раствор перемешивают переворачиванием.

    Не рекомендованы быстрые инфузии бусульфана. Следует использовать инфузионные помпы. До и после каждой инфузии необходимо промыть катетер 5 мл 0,9% натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

    Пациентам с гиперурикемией и/или гиперурикозурией необходима коррекция этих состояний до начала лечения бусульфаном.

    При возможном развитии отсроченной миелотоксичности рекомендовано прекратить лечение бусульфаном или снизить его дозу при первых признаках внезапного выраженного снижения количества лейкоцитов (в частности, гранулоцитов) с целью профилактики необратимой миелосупрессии.

    Некоторые пациенты могут быть более чувствительны к бусульфану и демонстрировать быструю миелосупрессию. Необходим частый и тщательный мониторинг показателей периферической крови. Снижение количества лейкоцитов носит экспоненциальный характер и построение полулогарифмической зависимости еженедельного снижения количества лейкоцитов позволяет прогнозировать время достижения их числа до 15×109/л и отмены препарата.

    Цитологические исследования легких, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, лимфатических узлов, поджелудочной и щитовидной желез, надпочечников, костного мозга - дисплазия клеток, индуцированная бусульфаном, может быть выраженной и затруднять интерпретацию цитологических препаратов.

    Бусульфан вызывает миелосупрессию, повышающую частоту возникновения микробных инфекций, замедляет заживление ран и усиливает кровоточивость десен. Необходимо по возможности завершить все стоматологические работы до начала химиотерапии и возобновлять их только после разрешения миелосупрессии.

    Диметилацетамид (растворитель, входящий в состав лекарственной формы бусульфана) может вызывать повышение активности трансаминаз и возникновение неврологических симптомов.

    Разведенный раствор бусульфана стабилен в течение менее 8 часов при комнатной температуре (25 °С) и менее 12 часов - при хранении в холодильнике. Необходимо завершить инфузию к этому времени.

    Таблетированную форму препарата хранят в плотно укупоренном контейнере при температуре ниже 40 °С (предпочтительно 15-25 °С), если иное не предписано производителем.

    Раствор для внутривенного введения хранят при температуре 2-8 °С.

    Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

    До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, уровня билирубина, концентрации мочевой кислоты, требуется постоянный контроль функции почек и легких.

    При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечений или кровоизлияний, черного стула, крови в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.

    Лейкопения развивается с 10-15 дня после начала терапии (перед этим отмечается кратковременное повышение числа лейкоцитов), максимально низкий уровень наблюдается на 11-30 день лечения (может снижаться в течение 1 месяца после отмены препарата), уровень лейкоцитов восстанавливается в течение последующих 12-20 недель (при выраженной миелодепрессии лечение следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности). При миелодепрессии (панцитопении) после отмены бусульфана восстановление числа форменных элементов до уровня нормы происходит в течение 1 месяца - 2 лет.

    При возникновении тошноты и рвоты прием бусульфана следует продолжить, при первых признаках интерстициального пневмосклероза лечение следует прекратить. Бронхолегочная дисплазия с развитием пневмосклероза, сопровождаемая снижением жизненной функции легких и эластичности легочной ткани, может развиться через 8 месяцев - 10 лет (в среднем через 4 года) после начала лечения, в течение 6 месяцев после установления диагноза возможен летальный исход.

    При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от внутримышечных инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

    С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (возникает наиболее часто в начальной стадии лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи.

    У пациентов с повышенной судорожной активностью лечение следует проводить под прикрытием антиконвульсантов (предпочтительнее бензодиазепины, так как индукторы ферментов, например фенитоин, могут повысить клиренс бусульфана и снизить его эффективность).

    Если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается.

    Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 месяца или даже до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.).

    Следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность его использования у детей не определены. Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции.

    В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

    Инструкции
    Вверх