Входит в состав препаратов
  • Anthurium®
    лиофилизат в/в
  • Dantrolene
    лиофилизат в/в
  • АТХ:

    M03CA01   Dantrolene

    Фармакодинамика:

    Молекула рецептора дантролена не идентифицирована. Радиоактивно меченный дантролен натрия связывается со специфическими структурами поперечнополосатого мышечного волокна, а именно с t-трубочками и саркоплазматическим ретикулумом, однако кинетика связывания с этими двумя органеллами варьируется. Считается, что рианодин конкурирует за связывание кальция в этих органеллах; дополнительным доказательством

    специфичности связывания является то, что дантролен ингибирует связывание рианодина с тяжелыми пузырьками саркоплазматического ретикулума скелетной мышцы кролика. При некоторых условиях дантролен будет снижать концентрации кальция в саркоплазме в состоянии покоя. Это может быть более важным в патологически измененной мышце (например, при синдроме злокачественной гипертермии у человека и при синдроме стресса у экспериментальных животных), чем в мышце с нормальной функцией.

    Дантролен не связывается с теми же участками, что и препараты, блокирующие кальциевые каналы, такие как нитрендипин или кальмодулин. Электрофизиологические данные, свидетельствующие о том, что дантролен препятствует поступлению кальция из внеклеточной жидкости внутрь мышечного волокна, отсутствуют. Может быть одна причина, почему отсутствуют сообщения о параличе у животных или человека под воздействием дантролена: у мышечной клетки есть альтернативные источники кальция, на которые дантролен не оказывает влияния.

    Независимо от молекулярного механизма, основным свойством дантролена натрия является то, что он снижает внутриклеточную концентрацию кальция в волокнах скелетных мышц.

    Концентрации кальция могут снижаться как в состоянии покоя, так и в результате снижения высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума в ответ на стандартный стимул. Этот эффект наблюдался в волокнах поперечнополосатой мышцы некоторых видов животных и не наблюдается в миокарде. Возможно, быстрые волокна более чувствительны к действию дантролена натрия, чем медленные волокна.

    Клиническая эффективность и безопасность

    В исследованиях in vitro и у животных наблюдались и другие разнообразные свойства дантролена натрия. Дантролен натрия может ингибировать высвобождение кальция из гладкого эндоплазматического ретикулума гладкой мышцы, но значимость этого наблюдения является спорной; например, дантролен натрия не оказывает влияния на изолированную гладкую мышцу мочевого пузыря человека. Дантролен натрия может также ингибировать высвобождение зависимого от кальция пресинаптического нейромедиатора. Клиническая значимость полученных данных не определена.

    Исследования на изолированной функциональной мышце

    Повышение внутриклеточной концентрации свободных ионов кальция является обязательным компонентом процесса возбуждения и сокращения скелетной мышцы. Поэтому дантролен натрия действует как миорелаксант посредством совершенно иного механизма, чем препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу. В отличие от соединений, которые расслабляют скелетную мышцу, действуя главным образом на

    центральную нервную систему, дантролен натрия действует напрямую на мышечное волокно. В предсердиях кролика дантролен натрия действует сам по себе, но может выступать как антагонист инотропных агентов, которые действуют путем повышения уровня кальция внутри кардиомиоцита, например антоплеврина-а.

    Фармакокинетика:

    Распределение

    Дантролен натрия является чрезвычайно липофобным препаратом. Кроме того, он не обладает гидрофильностью. Дантролен натрия связывается in vitro с человеческим сывороточным альбумином в молярном соотношении от 0,95 до 1,68. Константа ассоциации in vitro составляет от 2,3 до 5,4 х 10-5 моль-1. In vitro дантролен натрия может вытесняться из связи с альбумином варфарином, клофибратом и толбутамидом. Сведения об указанных взаимодействиях не подтверждены у человека. При однократном внутривенном введении первичный объем распределения составляет около 15 литров.

    Метаболизм и выведение

    Период полувыведения из плазмы крови у большинства людей составляет от 5 до 9 часов, хотя имеются сообщения о диапазоне зарегистрированного периода полувыведения после однократной внутривенной дозы 12,1 ± 1,9 часа. Инактивация происходит в первую очередь посредством метаболизма в печени. Имеются два альтернативных метаболических пути. Большая часть препарата гидроксилируется до 5-гидроксидантролена.

    Вспомогательный метаболический путь включает нитро-восстановление до аминодантролена, который затем ацетилируется (соединение F-490). 5-гидрокси-метаболит является миорелаксантом, обладающим почти такой же специфической активностью, как и исходная молекула, и может характеризоваться более длительным периодом полувыведения, чем исходное соединение. Соединение F-490 обладает намного меньшей специфической активностью и, вероятно, неактивно в концентрациях, достигаемых в клинических образцах. Метаболиты впоследствии выводятся с мочой в соотношении 79 5- гидроксидантролен: 17 соединение F-490 : 4 неизмененный дантролен (соль или свободная кислота). Доля препарата, выводимая с калом, зависит от дозы.

    Показания:

    Для лечения синдрома злокачественной гипертермии.

    T88.3   Malignant hyperthermia due to anaesthesia

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

    Беременность и лактация:

    Беременность

    Безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена. Дантролен проникает через плаценту, и его следует применять только в случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для матери и ребенка.

    Грудное вскармливание

    Дантролен обнаруживался в грудном молоке у человека в низких концентрациях (менее 2 мкг/мл) в ходе многократного внутривенного введения в течение более 3 дней. Препарат следует применять у кормящих матерей, только в случае, если потенциальная польза перевешивает возможный риск для младенца.

    Способ применения и дозы:

    Внутривенно.

    В случае диагностирования синдрома злокачественной гипертермии все анестетики следует незамедлительно отменить. Необходимо быстро ввести внутривенно начальную дозу препарата, равную 1 мг/кг. В случае сохранения или повторного возникновения физиологических и метаболических отклонений от нормы указанную дозу можно вводить повторно до совокупной дозы 10 мг/кг. Согласно имеющемуся в настоящее время опыту клинического применения, средняя доза препарата, необходимая для устранения проявлений злокачественной гипертермии, составляет 2,5 мг/кг. В случае возникновения рецидива препарат следует ввести повторно в последней эффективной дозе.

    Приготовление раствора

    Содержимое каждого флакона препарата восстанавливают добавлением 60 мл воды для инъекций и встряхивают до растворения порошка.

    Восстановленный раствор необходимо использовать не позднее 6 часов после восстановления. Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать.

    Способ применения

    Препарат вводят внутривенно.

    Побочные эффекты:

    Резюме профиля безопасности

    Имеются сообщения о случаях смерти после приступа злокачественной гипертермии, даже

    на фоне лечения дантроленом натрия; значения показателя частоты отсутствуют (до применения дантролена натрия смертность от приступов злокачественной гипертермии составляла приблизительно 50 %). Большинство из этих случаев смерти могут быть обусловлены поздним распознаванием, задержкой лечения, введением недостаточной дозы, отсутствием поддерживающей терапии, сопутствующим заболеванием и/или развитием отдаленных осложнений, таких как почечная недостаточность или ДВС-синдром. В некоторых случаях имеющихся данных недостаточно для полного исключения неэффективности лечения дантроленом натрия.

    Внутривенное введение дантролена натрия здоровым добровольцам сопровождалось слабостью кистей и мышц нижних конечностей, а также субъективными жалобами со стороны центральной нервной системы.

    Имеются редкие сообщения о развитии отека легких в ходе лечения приступа злокачественной гипертермии, возможную роль в котором играли объем растворителя, используемого для разведения дантролена, и вводимый с ним маннитол. При попадании дантролена в ткани, окружающие вену, может развиваться их некроз.

    Нарушения речи, зрения, депрессия, галлюцинации, тошнота, головная боль, редко - угнетение дыхания, остановка дыхания; неприятный вкус во рту, тошнота, рвота, колики, потеря аппетита, диарея; бессимптомное повышение печёночных ферментов и/или билирубина. При длительном лечении - гепатиты.

    Передозировка:

    О случаях передозировки не сообщалось.

    Взаимодействие:

    Комбинированное применение терапевтических доз дантролена натрия и верапамила у экспериментальных животных на фоне анестезии галотаном/альфа-хлоралозой приводило к фибрилляции желудочков и коллапсу в сочетании с выраженной гиперкалиемией. Имеются также сообщения о редких случаях гиперкалиемии и коллапса у пациентов, предрасположенных к синдрому злокачественной гипертермии, получающих внутривенный дантролен в сочетании с блокаторами кальциевых каналов.

    Рекомендуется не использовать комбинацию внутривенного дантролена натрия и блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил, при рецидивах синдрома злокачественной гипертермии до выявления значимости этих изменений у человека. Введение дантролена может потенцировать действие векурония.

    Особые указания:

    У некоторых пациентов для купирования злокачественной гипертермии требуется введение до 10 мг/кг препарата. Человеку с массой тела 70 кг для введения этой дозы потребуется приблизительно 36 флаконов препарата. Такой объем вводится в течение приблизительно полутора часов.

    Если для профилактики или лечения осложнения злокачественной гипертермии со стороны почек используется маннитол, при расчете общей дозы маннитола, подлежащей введению, следует учитывать, что в каждом флаконе с 20 мг дантролена натрия содержится 3 грамма маннитола в качестве вспомогательного вещества.

    В связи с высоким значением pH лекарственной формы препарата и возможностью некротизации тканей, следует соблюдать осторожность для предотвращения попадания раствора для внутривенного введения в окружающие ткани.

    Применение препарата для купирования злокачественной гипертермии не является заменой поддерживающего лечения. Следует прекратить применение препаратов- триггеров, следить за повышением потребности в кислороде, при развитии метаболического ацидоза проводить симптоматическую терапию. При необходимости охлаждать пациента, оценивать количество выделяемой мочи и корректировать возникающие нарушения электролитного баланса.

    Имеются сообщения о нарушениях функции печени на фоне терапии дантроленом натрия, в том числе о случаях гепатита и печеночной недостаточности со смертельным исходом. Несмотря на кратковременное применение препарата, риск нарушения функции печени может возрастать с увеличением дозы и продолжительности лечения, в соответствии с опытом применения дантролена в лекарственной форме для приема внутрь. Однако у некоторых пациентов поражение печени носит характер идиосинкразической реакции или реакции гиперчувствительности и может возникать после однократного введения.

    Инструкции
    Вверх