Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и (или) угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон).
Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системного уровня дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического "усилителя".
Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует использовать с другими антиретровирусными препаратами, которые требуют использования ритонавира в качестве фармакокинетического "усилителя".
В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации данных препаратов в плазме, что способно вызвать увеличение или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций.
Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и изоферментом CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.
Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан).
В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме, что может приводить к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, следует соблюдать осторожность. Эти взаимодействия описаны ниже в таблице (например, индинавир, системные азолы, в частности, кетоконазол и клотримазол).
Приведённый ниже список примеров взаимодействий между лекарственными средствами не является исчерпывающим, и поэтому для получения информации, связанной с путями метаболизма, путями взаимодействия , потенциальными рисками и действиями, которые необходимо предпринять в случае совместного применения, следует обращаться к соответствующей инструкции лекарственного препарата, используемого совместно с дарунавиром.
Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (не определено сокращается как "Н/О"). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90% доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона (80-125)%.
Ряд исследований взаимодействия (обозначенный в таблице ниже) был проведен с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом дозирования. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.
| Лекарственный препарат, применяемый совместно с комбинацией дарунавир/ ритонавир | Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%) | Рекомендации по совместному применению |
| АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ |
| Ингибиторы интегразы |
| Долутегравир | AUC долутегравира ↓22% С24ч долутегравира 38% Сmах долутегравира ↓11% дарунавир ↔* *На основании сравнений между исследованиями с использованием исторических данных по фармакокинетике | Комбинацию дарунавир/ ритонавир и долутегравир можно использовать без коррекции дозы |
| Элвитегравир | AUC элвитегравира ↔ Cmin элвитегравира ↔ Сmах элвитегравира ↔ AUC дарунавира ↔ Cmin дарунавира ↓17% Сmах дарунавира ↔ | При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с низкими дозами ритонавира (600/100 мг 2 раза в сутки) в сочетании с элвитегравиром доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз дарунавира или для комбинации элвитегравир/ кобицистат не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир в любой дозе, кроме 600/100 мг 2 раза в сутки, в сочетании с элвигегравиром не рекомендуется. Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и элвитегравира с кобицистатом не рекомендуется. |
| Ралтегравир | В результате некоторых клинических исследований было предположено, что ралтегравир может вызывать умеренное снижение концентрации дарунавира в плазме. | В настоящее время предполагается, что эффект ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не является клинически значимым. Комбинацию дарунавир/ ритонавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы. |
| Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) |
| Диданозин 400 мг 1 раз в сутки | AUC диданозина ↓9% Cmin диданозина Н/О Сmах диданозина ↓ 16% AUC дарунавира ↔ Cmin дарунавира ↔ Сmах дарунавира ↔ | Комбинацию дарунавир/ритонавир и диданозин можно применять без коррекции дозы. Диданозин необходимо принимать натощак, таким образом, его следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема комбинации дарунавир/ритонавир с пищей. |
| Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг 1 раз в сутки‡ | AUC тенофовира ↑22% Cmin тенофовира ↑37% Сmах тенофовира ↑ 24% # AUC дарунавира ↑21% # Cmin дарунавира ↑24% # Сmах дарунавира ↑16% (↑ концентрации тенофовира вследствие влияния на опосредованный MDR-1 транспорт в почечных канальцах) | При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с тенофовиром может быть показан мониторинг функции почек, в особенности у пациентов с системными или почечными заболеваниями, либо при использовании нефротоксичных препаратов. |
| Эмтрицитабин/тенофовира алафенамид | Тенофовира алафенамид↔ Тенофовир↑ | Рекомендуемая доза комбинации эмтрицитабина/ тенофовира алафенамида - 200/10 мг при совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир |
| Абакавир Эмтрицитабин Ламивудин Ставудин Зидовудин | Не изучалось. На основании путей элиминации прочих НИОТ (зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина), которые экскретируются преимущественно почками, и абакавира, в метаболизме которого не участвует CYP450, никаких комбинацией дарунавир/ритонавир не предполагается взаимодействий между этими лекарственными препаратами и комбинацией дарунавир/ ритонавир не предпологается | Комбинация дарунавир/ ритонавир может применяться с этими НИОТ без коррекции дозы. |
| Ненуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратимой транскриптазы (ННИОТ) |
| Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки | AUC эфавиренза ↑21% Cmin эфавиренза ↑17% Сmах эфавиренза ↑15% #AUC дарунавира ↓13% #Cmin дарунавира ↓31% #С mах дарунавира ↓15% (↑ концентрации эфавиренза вследствие ингибирования CYP3A) (↓ концентрации дарунавира вследствие индукции CYP3A) | При применении комбинации дарунавир/ритонавир в сочетании с эфавирензом может потребоваться клинический мониторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связанный с повышенной концентрацией эфавиренза. Прием эфавиренза в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальному значению Cmin дарунавира. Если эфавиренз потребуется принимать в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир, следует использовать режим 600/100 мг 2 раза в сутки. |
| Этравирин 100 мг 2 раза в сутки | AUC этравирина ↓37% Cmin этравирина ↓49% Сmах этравирина ↓32% AUC дарунавира ↑15% Cmin дарунавира ↔ Сmах дарунавира ↔ | Комбинацию дарунавир/ ритонавир с этравирином 200 мг 2 раза в сутки можно использовать без коррекции дозы. |
| Невирапин 200 мг 2 раза в сутки | AUC невирапина ↑27% Cmin невирапина ↑47% Сmах невирапина ↑18% #дарунавир: концентрации соответствовали историческим данным (↑ концентрации невирапина вследствие ингибирования CYP3A) | Комбинацию дарунавир/ ритонавир с невирапином можно использовать без коррекции дозы. |
| Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки | AUC рилпивирина ↑130% Cmin рилпивирина↑178% Сmах рилпивирина ↑79% AUC дарунавира ↔ Cmin дарунавира ↓11% Сmах дарунавира ↔ | Комбинацию дарунавир/ ритонавир с рилпивирином можно использовать без коррекции дозы. |
| Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ритонавира** |
| Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки | AUC атазанавира ↔ Cmin атазанавира ↑52% Сmах атазанавира ↓11% #AUC дарунавира ↔ #Cmin дарунавира ↔ #Сmах дарунавира ↔ Атазанавир: сравнение атазанавира/ритонавира 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг раз в сутки в сочетании с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки | Комбинацию дарунавир/ ритонавир и атазанавир можно использовать без коррекции дозы. |
| Индинавир 800 мг 2 раза в сутки | AUC индинавира ↑23% Cmin индинавира ↑125% Сmах индинавира ↔ #AUC дарунавира ↑24% #Cmin дарунавира ↑44% #Сmах дарунавира ↑11% Индинавир: сравнение индинавира/ригонавира 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/ дарунавиром/ ритонавиром 800/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ ритонавиром 400/100 мг в сочетании с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки. | При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир может потребоваться коррекция дозы индинавира с 800 мг 2 раза сутки до 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости. |
| Саквинавир 1000 2 раза в сутки | AUC дарунавира ↓26% Cmin дарунавира ↓42% Сmах дарунавира ↓17% AUC саквинавира ↓6% Cmin саквинавира ↓18% Сmах саквинавира ↓6% Саквинавир: сравнение саквинавира/ ритонавира 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/ дарунавира/ ритонавира 1000/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ ритонавира 400/100 мг в сочетании с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки. | Комбинацию дарунавир/ ритонавир не рекомендуется применять с саквинавиром. |
| Ингибиторы протеазы ВИЧ - в сочетании с низкими дозами ритонавира** |
| Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки | AUC лопинавира ↑9% Cmin лопинавира ↑23% Сmах лопинавира ↓2% AUC дарунавира ↓38%* Cmin дарунавира ↓51%* Сmах дарунавира ↓21%* | Вследствие снижения концентрации (AUC) дарунавира на 40% подходящие дозы этой комбинации не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с комбинированным препаратом, включающим лопинавир/ритонавир, противопоказано. |
| Лопинавир/ритонавир 533/133,3 мг 2 раза в сутки | AUC лопинавира ↔ Cmin лопинавира ↑13% Сmах лопинавира ↑11% AUC дарунавира ↓41% Cmin дарунавира ↓55% Сmах дарунавира ↓21% *на основании не нормализованных по дозе значений |
| АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5 |
| Маравирок 150 мг 2 раза в сутки | AUC маравирока ↑305% Cmin маравирока Н/О Сmах маравирока ↑129% Концентрации дарунавира и ритонавира согласовывались с историческими данными | При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки. |
| АНТАГОНИСТЫ α-1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ |
| Алфузозин | На основании теоретических соображений, дарунавир должен повышать концентрацию алфузозина в плазме (за счет ингибирования CYP3A). | Одновременное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и алфузозина противопоказано. |
| АНЕСТЕТИКИ |
| Алфентанил | Не изучалось. В метаболизме алфентанила участвует изофермент CYP3А, который может ингибироваться комбинацией дарунавир/ ритонавир | При совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила, а также мониторинг рисков длительного или отсроченного угнетения дыхания. |
| АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ И АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Дизопирамид Флекаинид Мексилетин Пропафенон | Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3А и (или) CYP2D6). | Необходимо соблюдение мер предосторожности, кроме того, рекомендуется мониторинг терапевтической концентрации (при наличии такой возможности) этих антиаритмических препаратов при совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир. |
| Амиодарон Бепридил Дронедарон Лидокаин (системно) Хинидин Ранолазин | Противопоказано применение комбинации дарунавир/ ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, лидокаином (системно), хинидином или ранолазином. |
| Дигоксин 0,4 мг однократно | AUC дигоксина ↑61% Cmin дигоксина Н/О Сmах дигоксина ↑29% (↑ концентрации дигоксина вследствие вероятного ингибирования Р-гликопротеина) | Поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном, в случае назначения дигоксина пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ ритонавир, первоначально рекомендуется использовать минимальную возможную дозу дигоксина. Далее следует проводить аккуратную титрацию дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта на фоне оценки общего клинического состояния пациента |
| АНТИБИОТИКИ |
| Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки | AUC кларитромицина ↑57% Cmin кларитромицина ↑174% Сmах кларитромицина ↑26% #AUC дарунавира ↓13% #Cmin дарунавира ↑1% #Сmах дарунавира ↓17% Концентрации 14-ОН-кларитромицина не выявлялись при совместном применении с комбинацией дарупавир/ ритонавир (↑ концентрации кларитромицина вследствие ингибирования изофермента CYP3A и возможного ингибирования Р-гликопротеина) | Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир. У пациентов с нормальной функцией почек комбинация дарунавир/ритонавир в сочетания с кларитромицином может быть назначена без коррекции дозы. Рекомендованную дозу кларитромицина у пациентов с нарушением функции почек следует выбирать согласно Инструкции по медицинскому применению кларитромицина. |
| АНТИКОАГУЛЯНТЫ/АНТИАГРЕГАНТЫ |
| Апиксабан Эдоксабан Ривароксабан | Не изучалось. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с антикоагулянтами может повысить их концентрацию, что может привести к увеличению риска кровотечений (ингибирование изофермента CYP3A и (или) Р-гликопротеина). | Применение комбинации дарунавир/ ритонавир с этими антикоагулянтами не рекомендуется |
| Дабигатран Тикагрелор | Не изучалось. Совместное применение с комбинацией дарунавир/ ритонавир может приводить к существенному повышению концентрации дабигатрана или тикагрелора. | Применение комбинации дарунавир/ ритонавир с дабигатраном и тикагрелором противопоказано. Рекомендуется применение других антитромбоцитарных препаратов, на которые не влияет ингибирование или индукция CYP (например, прасугрел). |
| Варфарин | Не изучалось. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир возможно изменение концентрации варфарина. | При совместном применении варфарина с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) |
| ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Фенобарбитал Фенитоин | Не изучалось. Фенобарбитал и фенитоин предположительно вызовут снижение концентраций дарунавира и ритонавира в плазме (индукция ферментов CYP450) | Комбинацию дарунавир/ ритонавир не следует применять в сочетании с этими лекарственными средствами. |
| Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки | AUC карбамазепина ↑45% Cmin карбамазепина ↑54% Сmах карбамазепина ↑43% AUC дарунавира ↔ Cmin дарунавира ↓15% Сmах дарунавира ↔ | Коррекция дозы комбинации дарунавир/ ритонавир не рекомендуется. Если потребуется совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина, необходим мониторинг потенциальных связанных с карбамазепином нежелательных явлений. Следует контролировать концентрацию карбамазепина, кроме того, требуется титрация его дозы с целью обеспечения адекватного ответа. На основании полученных результатов дозу карбамазепина в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир может потребоваться снизить на 25%-50%. |
| Клоназепам | Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и клоназепама может привести к повышению концентрации клоназепама в плазме (ингибирование CYP3A). | При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир и клоназепама рекомендуется клинический мониторинг. |
| АНТИДЕПРЕССАНТЫ |
| Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки | AUC пароксетина ↓39% Cmin пароксетина ↓37% Сmах пароксегина ↓36% #AUC дарунавира ↔ #Cmin дарунавира ↔ #Сmах дарунавира ↔ | В случае совместного применения антидепрессантов с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуемым подходом является титрация дозы антидепрессанта на основании клинической оценки ответа на этот препарат. Кроме того, за пациентами, получающими стабильные дозы антидепрессантов, которые начинают терапию комбинацией дарунавир/ ритонавир, следует наблюдать на предмет ответа на антидепрессанты. |
| Сертралин 50 мг 1 раз в сутки | AUC сертралина ↓49% Cmin сертралина ↓49% Сmах сертралина ↓44% #AUC дарунавира ↔ #Cmin дарунавира ↓6% #Сmах дарунавира ↔ |
| Амитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Тразодон | Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с этими антидепрессантами может повысить концентрацию антидепрессантов (ингибирование CYP2D6 и (или) CYP3A). | При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с этими антидепрессантами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, может потребоваться коррекция дозы этих антидепрессантов. |
| ПРОТИВОРВОТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Домперидон | Не изучалось. | При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с домперидоном следует соблюдать осторожность и наблюдать за побочными реакциями, связанными с домперидоном. |
| ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Вориконазол | Не изучалось. Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме (индукция ферментов CYP450) | Вориконазол не следует применять в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир за исключением случаев, когда на основании оценки соотношения польза/риск необходимо применение вориконазола. |
| Флуконазол Изавуконазол Итраконазол Позаконазол | Не изучалось. Комбинация дарунавир / ритонавир может повышать концентрацию противогрибковых препаратов в плазме, позаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повышать концентрацию дарунавира (ингибирование изофермента CYP3A и Р-гликопротеина). | Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. При совместном применении суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг. |
| Клотримазол | Не изучалось. Совместное системное применение клотримазола и комбинации дарунавир/ ритонавир может повышать концентрацию дарунавира и (или) клотримазола в плазме. AUC24ч дарунавира ↑33% (на основании популяционной модели фармакокинетики) | Если требуется совместное применение с клотримазолом, необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. |
| ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Колхицин | Не изучалось. Совместное применение колхицина и комбинации дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию колхицина (ингибирование изофермента CYP3A и Р-гликопротеина). | Если требуется терапия комбинацией дарунавир/ ритонавир пациентам с нормальной функцией печени или почек, рекомендуется снижение дозы колхицина или приостановка приема этого препарата. Пациентам с нарушением функции печени или почек противопоказано применять колхицин в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир. |
| ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Артеметер/лумефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов | AUC артеметера ↓16% Cmin артеметера ↔ Сmах артеметера ↓18% AUC дигидроартемизинина ↓18% Cmin дигидроартемизинина ↔ Сmах дигидроартемизинина ↓18% AUC лумефантрина ↑175% Cmin лумефантрина ↑126% Сmах лумефантрина ↑65% AUC дарунавира ↔ Cmin дарунавира ↓13% Сmах дарунавира ↔ | Комбинация дарунавир/ ритонавир может применяться в сочетании с артеметером/ лумефантрином без коррекции дозы; тем не менее, вследствие повышения концентрации лумефантрина, данную комбинацию следует применять с осторожностью. |
| ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Рифампицин Рифапентин | Не изучалось. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изофермента CYP3A, они вызывали выраженное снижение концентраций других ингибиторов протеаз, что может приводить к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450). В ходе попыток преодолеть снижение концентрации посредством повышения дозы других ингибиторов протеаз в сочетании с низкими дозами ритонавира наблюдалась высокая частота реакций со стороны печени, связанных с римфапицином. | Применение рифапентина с комбинацией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется. Противопоказана комбинированная терапия рифампицином с комбинацией дарунавир/ ритонавир. |
| Рифабутин 150 мг 1 раз в 2 дня | AUC*** рифабутина ↑55% Cmin *** рифабутина ↑Н/О Сmах *** рифабутина ↔ AUC дарунавира ↑53% Cmin дарунавира ↑68% Сmах дарунавира ↑39% ***сумма активных производных рифабутина (исходный препарат + 25-О-дезацетильный метаболит) В исследовании взаимодействия наблюдались сравнимые суточные системные концентрации рифабутина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ ригонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) с примерно десятикратным увеличением суточного уровня активного метаболита (25-О-дезацетилрифабутина). Кроме того, AUC суммы активных производных рифабутина (исходного препарата + 25-О-дезацетильного метаболита) повысилась в 1,6 раза, в то время как значение Сmах оставалось сопоставимым. В настоящее время отсутствуют данные по сравнению со стандартной дозой 150 мг раз в сутки. (Рифабутин является индуктором и субстратом изофермента CYP3A.) При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с рифабутином (150 мг через день) наблюдалось повышение системной концентрации дарунавира. | Пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ ритонавир, рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут (например, 150 мг через день), а также более частый мониторинг по поводу связанных с рифабутином нежелательных явлений. В случае проблем со стороны безопасности необходимо рассмотреть дальнейшее увеличение интервала между приемами рифабутина и (или) мониторинг концентрации рифабутина. Необходимо изучить официальные рекомендации по надлежащей терапии туберкулеза ВИЧ-инфицированных пациентов. На основании профиля безопасности комбинации дарунавир/ ритонавир увеличение концентрации дарунавира на фоне терапии рифабутином не требует коррекции дозы комбинации дарунавир/ ритонавир. На основании фармакокинетического моделирования это снижение дозы на 75% также касается пациентов, получающих рифабутин в дозе, отличающейся от 300 мг/сут. |
| ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин | Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир будет повышать концентрацию этих противоопухолевых препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A). | При совместном применении этих лекарственных препаратов с комбинацией даруновир/ ритонавир возможно повышение их концентрации, таким образом, возможно увеличение нежелательных явлений, обычно наблюдаемых при применении данных лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при назначении какого-либо из этих противоопухолевых препаратов в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. |
| Эверолимус Иринотекан | | Совместное применение эверолимуса или иринотекана с комбинацией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется |
| АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ/НЕЙРОЛЕПТИКИ |
| Кветиапин | Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию этого антипсихотического препарата в плазме (ингибирование изофермента CYP3A). | Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с кветиапином противопоказано, поскольку возможно увеличение связанной с кветиапином токсичности. Повышение концентраций кветиапина может приводить к коме. |
| перфеназин рисперидон тиоридазин | не изучалось. предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию этих антипсихотических препаратов в плазме (ингибирование изоферментов cyp3a, cyp2d6 и (или) р-гликопротеина) | в случае совместного применения этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение их дозы. |
| пимозид сертиндол луразидон | | совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с луразидоном, пимозидом или сертиндолом противопоказано. |
| бета-адреноблокаторы |
| карведилол метопролол тимолол | не изучалось. предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих бета-адреноблокаторов в плазме (ингибирование изофермента cyp2d6) | при совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с бета-адреноблокаторами рекомендуется клинический мониторинг. следует решить вопрос о снижении дозы бета-адреноблокатора. |
| блокаторы "медленных" кальциевых каналов |
| амлодипин дилтиазем фелодипин никардипин нифедипин верапамил | не изучалось. можно предположить, что комбинация дарунавир/ ритонавир может повысить концентрацию блокаторов "медленных" кальциевых каналов в плазме (ингибирование изоферментов cyp3a и (или) cyp2d6). | при совместном применении этих препаратов с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуется клинический мониторинг терапевтических и побочных эффектов. |
| глюкокортикостероиды |
| глюкокортикостероиды, метаболизируемые в первую очередь cyp3a (в том числе бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон) | флутиказон: в клиническом исследовании, в котором ритонавир в дозе 100 мг в капсулах 2 раза в сутки применяли в сочетании с 50 мкг флутиказона пропионата интраназально (4 раза в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев наблюдалось существенное повышение концентраций флутиказона пропионата в плазме, в то время как концентрации эндогенного кортизола снижались примерно на 86% (90% доверительный интервал 82-89%). при ингаляционном применении флутиказона могут наблюдаться более выраженные эффекты. у пациентов, получающих ритонавир и флутиказон ингаляционно или интраназально отмечались системные глюкокортикостероидные эффекты, включая синдром кушинга и супрессию надпочечников. эффекты высокой концентрации флутиказона на концентрацию ритонавира в плазме неизвестны. другие глюкокортикостероиды: лекарственные взаимодействия не изучались. концентрации этих препаратов в плазме могут возрастать при одновременном применении комбинации дарунавир/ ритонавир, приводя к снижению концентрации кортизола в сыворотке. | совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с глюкокортикостероидами, метаболизируемыми cyp3a (например, флутиказона пропионата или других ингаляционных или назальных глюкокортикостероидов), может возрастать риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром кушинга и супрессию надпочечников. применение одновременно с метаболизируемыми cyp3a глюкокортикостероидами не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск. в таких случаях следует наблюдать за пациентами на предмет системных эффектов глюкокортикостероидов. следует рассмотреть, особенно в случае необходимости длительного применения, альтернативные глюкокортикостероиды, менее зависимые от метаболизма cyp3a, например, беклометазон для интраназального или ингаляционного применения. |
| дексаметазон (системно) | не изучалось. дексаметазон может снижать концентрацию дарунавира в плазме(индукция изофермента cyp3a) | дексаметазон в качестве системного препарата следует применять с осторожностью в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир. |
| антагонисты эндотелиновых рецепторов |
| бозентан | не изучалось. совместное применение бозентана с комбинацией дарунавир/ ритонавир может повышать концентрацию бозентана в плазме. бозентан может снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция cyp3a) | при совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир рекомендуется мониторинг переносимости бозентана. |
| антивирусные препараты прямого действия для терапии гепатита с |
| ингибиторы протеазы ns3-4a |
| боцепревир 800 мг 3 раза в сутки | auc боцепревира ↓32% cmin боцепревира ↓35% сmах боцепревира ↓25% auc дарунавира ↓44% cmin дарунавира ↓59% сmах дарунавира ↓36% | комбинацию дарунавир/ ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с боцепревиром |
| глекапревир/пибрентасвир | совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир в сочетании с комбинацией глеканревир/ пибрентасвир может повысить концентрацию глекапревира и пибрентасвира в плазме (ингибирование р-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы и (или) оатр1в1/3) | совместное применение комбинации дарунавира/ ритонавир с комбинацией глекапревир/ пибрентасвир не рекомендуется. |
| симепревир | auc симепревира ↑ 159% сmin симепревира ↑ 358% сmах симепревира ↑ 79% auc дарунавира ↑ 18% cmin дарунавира ↑ 31% сmах дарунавира ↔ доза симепревира в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ ритонавиром и 150 мг в группе монотерапии симепревиром. | комбинацию дарунавир/ ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с симепревиром. |
| элбасвир/гразопревир | предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию гразопревира в плазме (ингибирование изоферментов cyp3a и оатр1в). | комбинацию дарунавир/ ритонавир противопоказано применять в сочетании с комбинацией гразопревир/ элбасвир. |
| растительные препараты |
| зверобой продырявленный (hypericum perforatum) | не изучалось. предполагается, что зверобой продырявленный будет снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция cyp450). | комбинацию дарунавир/ ритонавир противопоказано применять в сочетании с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (hypericum perforatum). если пациент уже получает зверобой продырявленный, необходимо его отменить и, по возможности, провести анализ уровня вирусов. концентрация дарунавира (а также ритонвира) может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. данный индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после отмены зверобоя продырявленного. |
| ингибиторы гмг-коа-редуктазы |
| ловастатин симвастатин | не изучалось. предполагается значительное повышение концентраций ловастатина и симвастатина в плазме при совместном применении с комбинацией дарунавира/ ритонавира (ингибирование изофермента cyp3a). | повышение концентрации ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз. таким образом, совместное применение комбинации дарунавира /ритонавира с ловастатином или симвастатином противопоказано. |
| аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки | auc аторвастатина ↑ в 3-4 раза cmin аторвастатина ↑ в ≈ 5,5-10 раз сmах аторвастатина ↑ в ≈ 2 раза # дарунавира | в случае применения аторвастатина с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки. возможно постепенное повышение дозы аторвастатина в соответствии с клиническим ответом. |
| правастатин 40 мг однократно | auc правастатина ↑81%* cmin правастатина н/о сmах правастатина ↑63% *в ограниченной субпопуляции пациентов наблюдалось увеличение до 5 раз | если требуется совместное применение правастатина с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы правастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности. |
| розувастатин 10 мг 1 раз в сутки | auc розувастатина ↑48%* сmах розувастатина ↑144%* *на основании опубликованных данных | если требуется совместное применение розувастатина с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы розувастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности. |
| другие гиполипидемические препараты |
| ломитапид | комбинация дарунавир/ ритонавир может повышать концентрацию ломитапида при совместном использовании (ингибирование изофермента cyp3a). | совместное использование комбинации дарунавир/ ритонавир и ломитапида противопоказано |
| блокаторы н2-гистаминовых рецепторов |
| ранитидин 150 мг 2 раза в сутки | #auc дарунавира ↔ #cmin дарунавира ↔ #сmах дарунавира ↔ | комбинацию дарунавир/ ритонавир можно применять в сочетании с н2-гистаминовых рецепторов блокаторами без коррекции дозы. |
| иммуносупрессанты |
| циклоспорин сиролимус такролимус | не изучалось. концентрация этих иммунодепрессантов может повыситься при совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир (ингибирование изофермента cyp3a) | в случае совместного применения рекомендуется терапевтический мониторинг концентрации иммуносупрессантов. |
| эверолимус | | совместное применение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется. |
| ингаляционные бета-адреномиметики |
| салметерол | не изучалось. совместное применение салметерола и дарунавира с низкими дозами ритонавира может привести к повышению концентрации салметерола в плазме. | совместное применение салметерола с комбинацией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется. в результате использования этой комбинации возможно повышение риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала qt, сильное сердцебиение и синусовую тахикардию. |
| наркотические аналгетики / терапия опиоидной зависимости |
| метадон индивидуальные дозы в диапазоне от 55 до 150 мг 1 раз в сутки | auc r(-) метадона ↓16% cmin r(-) метадона ↓15% сmах r(-) метадона ↓24% | в начале совместного применения с комбинацией дарунавир/ ритонавир коррекция дозы метадона не требуется. тем не менее, в случае совместного применения на протяжении более длительного периода времени, может потребоваться изменение дозы метадона. таким образом, рекомендуется клинический мониторинг, поскольку у некоторых пациентов может потребоваться коррекция поддерживающей терапии. |
| бупренорфин / налоксон 8/2 мг-16/4 мг 1 раз в сутки | auc бупренорфина ↓11% cmin бупренорфина ↔ сmах бупренорфина ↓8% auc норбупренорфина ↑46% cmin норбупренорфина ↑71% сmах норбупренорфина ↑36% auc налоксона ↔ cmin налоксона н/о сmах налоксона ↔ | клиническая значимость увеличения параметров фармакокинетики норбупренорфина не установлена. при совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться, тем не менее рекомендуется тщательный клинический мониторинг на предмет симптомов опиатной токсичности. |
| фентанил, оксикодон, трамадол | совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с фентанилом, оксикодоном или трамадолом может повысить концентрацию этих аналгетиков (ингибирование изоферментов cyp2d6 и (или) cyp3a). | при совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с фентанилом, оксикодоном и трамадолом рекомендуется клинический мониторинг. |
| эстроген-содержащие пероральные контрацептивные препараты |
| дроспиренон этинилэстрадиол (3 мг/0,02 мг 1 раз в сутки) | влияние комбинации дарунавир/ритонавир на концентрацию дросперенона не изучено. | если эстрогенсодержащие контрацептивы применяются в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуется использование альтернативных или дополнительных средств контрацепции. за пациентками, получающими эстрогены в качестве заместительной гормональной терапии, необходимо наблюдать на предмет симптомов эстрогеновой недостаточности. при совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с дросперинон-содержащими препаратам и рекомендуется клинический мониторинг в связи с риском развития гиперкалиемии. |
| этинилэстрадиол норэтиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз в сутки | auc этинилэстрадиола ↓44% cmin этинилэстрадиола ↓62% сmах этинилэстрадиола ↓32% auc норэтиндрона ↓14% cmin норэтиндрона ↓30% сmах норэтиндрона ↔ |
| антагонисты опиоидных рецепторов |
| налоксегол | не изучалось. | совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и налоксегола противопоказано. |
| ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (фдэ-5) |
| для лечения эректильной дисфункции аванафил силденафил тадалафил варденафил | в исследовании взаимодействия# сопоставимые системные концентрации силденафила наблюдались после однократного приема силденафила в дозе 100 мг в виде монотерапии и в дозе 25 мг в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир | применение аванафила в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир противопоказано. другие ингибиторы фдэ-5 для лечения эректильной дисфункции в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью. если показано сопутствующее применение комбинации дарунавир/ритонавир с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуется прием силденафила в разовой дозе не выше 25 мг за 48 часов, варденафила в разовой дозе не выше 2,5 мг за 72 часа или тадалафила в разовой дозе не выше 10 мг за 72 часа. |
| для лечения легочной артериальной гипертензии силденафил тадалафил | не изучалось. совместное применение силденафила или тадалафила в качестве препаратов для лечения легочной артериальной гипертензии и комбинации дарунавир/ ритонавир может приводить к повышению концентрации силденафила или тадалафила в плазме (ингибирование изофермента cyp3a). | безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир не установлена. потенциально возможно увеличение связанных с силденафилом нежелательных явлений (включая зрительные расстройства, гипотензию, длительную эрекцию и синкопальное состояние). таким образом, сопутствующее применение комбинации дарунавир/ритонавир и силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано. совместное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с комбинацией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется. |
| ингибиторы протонной помпы |
| омепразол 20 мг 1 раз в сутки | #auc дарунавира ↔ #cmin дарунавира ↔ #сmах дарунавира ↔ | комбинацию дарунавир/ ритонавир можно применять в сочетании с ингибиторами протонной помпы без коррекции дозы. |
| седативные / снотворные препараты |
| буспирон клоразепат диазепам эстазолам флуразепам мидазолам (парентерально) золпидем | не изучалось. седативные/снотворные препараты в значительном объеме метаболизируются изоферментом cyp3a. совместное применение с комбинацией дарунавир/ ритонавир может вызвать значительное повышение концентрации этих препаратов. | при совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с этими седативными/снотворными средствам и рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, следует решить вопрос о снижении дозы этих препаратов. |
| | при совместном применении мидазолама парентерально с комбинацией дарунавир/ ритонавир возможно значительное повышение концентрации этого бензодиазепииа. данные по совместному применению мидазолама парентерально с другими ингибиторами протеазы указывают на возможность повышения концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза. | если мидазолам парентерально будет применяться в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир лечение необходимо начинать в условиях отделения интенсивной терапии (оит) или в аналогичных условиях, в которых может быть обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая терапия в случае угнетения дыхательного центра и / или длительной седации. следует решить вопрос о коррекции дозы мидазолама, в особенности в случае применения этого препарата более чем однократно. |
| мидазолам (перорально) триазолам | | применение комбинации дарунавир/ ритонавир с триазоламом или мидазоламом перорально противопоказано. |
| препараты для лечения преждевременной эякуляции |
| дапоксетин | нет данных. | совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и дапоксе-тина противопоказано. |
| препараты для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи |
| фезотеродин солифенацин | нет данных. | следует соблюдать осторожность при совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с указанными препаратами. необходимо наблюдение за побочными реакциями, связанными с фезотеродином и солифенацином, возможно потребуется снижение дозы указанных препаратов. |
** эффективность и безопасность использования дарунавира с ритонавиром 100 мг и любыми другими ингибиторами вич (например, (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у вич-инфицированных пациентов не установлена. согласно текущим рекомендациям по лечению вич-инфицированных пациентов, режимы терапии, включающие 2 ингибитора протеазы, как правило, не рекомендуются.
исследование проводилось с использованием тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.