Связь между чувствительностью ВИЧ к диданозину in vitro и клиническим ответом на лечение не установлена. Результаты определения чувствительности in vitro варьируют в широком диапазоне. Установлена положительная корреляция in vivo между результатами измерения вирусной активности (например, методами определения полимеразной цепной реакции РНК ВИЧ) и клиническим прогрессированием заболевания.
Детям до 3 лет и массой тела до 25 кг следует применять диданозин в лекарственной форме порошок для приготовления раствора для приема внутрь. Нуклеозидные аналоги (в том числе диданозин, ставудин. зидовудин) могут в различной степени влиять на митохондриальную функцию клеток. Терапия с применением диданозина ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами, включая лактоацидоз, липоатрофию, полинейропатию, в основе которых лежит развитие митохондриальной токсичности.
Ввиду потенциального риска развития тяжелых и/или жизнеугрожающих побочных эффектов, особенно лактоацидоза, нарушенной функции печени, панкреатита и периферической нейропатии, противопоказано совместное применение диданозина и ставудина.
При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами с токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.
При одновременном применении пентамидина внутривенно или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить.
Нарушения зрения
Случаи нарушения функции сетчатки и развития ретробульбарного неврита были отмечены при применении диданозина. Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые нарушения зрения, такие как измененное восприятие цвета или расплывчатое видение предметов. Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 месяцев или при появлении каких-либо изменений зрения. Решение об изменении терапии может быть принято на основании обследования пациента и оценки отношения польза/риск.
Заболевания печени
Эффективность и безопасность диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе не установлены. Во время комбинированной антиретровирусной терапии у таких пациентов, в том числе у пациентов с активным хроническим гепатитом, частота нарушений функции печени, включая тяжелые и потенциально опасные для жизни, возрастает. Наблюдение за состоянием таких пациентов должно проводиться в соответствии со стандартной практикой. В случае ухудшения состояния таких пациентов, а также при увеличении активности ферментов печени выше клинически значимого уровня терапия диданозином должна быть приостановлена или отменена.
Гепатотоксичность и печеночная недостаточность со смертельным исходом были отмечены в постмаркетинговых исследованиях у ВИЧ-инфицированных пациентов во время комбинированной антиретровирусной терапии совместно с гидроксикарбамидом. Случаи нарушения функции печени со смертельным исходом отмечались у таких пациентов при применении комбинации гидроксикарбамид, диданозин и ставудин, в связи с чем совместное применение этих препаратов противопоказано.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром наблюдался в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. При необходимости назначается соответствующая терапия.
Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.
Липоатрофия
Ввиду развития митохондриальной токсичности применение диданозина. может быть причиной уменьшения количества подкожной жировой клетчатки, особенно в области лица, конечностей, ягодиц. Масштаб и тяжесть развития липоатрофии связаны с кумулятивным действием диданозина, и часто липоатрофия является необратимой даже после отмены диданозина. Пациенты должны часто контролироваться на предмет развития липоатрофии. В случае развития симптомов липоатрофии терапия диданозином должна быть прекращена.
Вес тела и метаболические параметры
Во время антиретровирусной терапии могут наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови, в некоторых случаях, например, в отношении липидов, это является показателем эффективности терапии, касательно увеличения массы тела - нет доказательств такой зависимости. Необходимо руководствоваться рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции касательно контроля концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. Нарушения липидного обмена должны контролироваться в соответствии с клиническими рекомендациями.
Панкреатит
Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения препарата. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у пациента на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии соответствующей корректировки дозы препарата, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.
У пациентов с факторами риска развития панкреатита диданозин следует применять с осторожностью.
При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует приостановить, а при подтверждении диагноза лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.
Лактоацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией
Лактоацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в том числе с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин риск развития лактоацидоза с летальным исходом возрастает при приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами. Особую осторожность следует соблюдать также при применении диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе, однако случаи развития лактоацидоза и стеатоза отмечались у пациентов без каких-либо известных факторов риска.
При появлении клинически подтвержденных симптомов симптоматической гиперлактатемии, гепатотоксичности или лактоацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности "печеночных" трансаминаз) с изменением или без изменения лабораторных показателей, лечение препаратом следует приостановить. При значительном превышении активности ферментов печени и билирубина (повышение 3-4 степени: в 5 раз выше нормы для "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы; в 2 раза выше нормы для липазы; в 2,6 раз выше нормы для билирубина) лечение следует прекратить.
Портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени
В постмаркетинговых исследованиях были отмечены случаи портальной гипертензии, несвязанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Несвязанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, была подтверждена у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Первые признаки и симптомы портальной гипертензии появлялись в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала терапии диданозином. Общие признаки развития портальной гипертензии включали: повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия.
Пациенты, принимающие диданозин, должны регулярно обследоваться на наличие ранних признаков портальной гипертензии (например, тромбоцитопения и спленомегалия) во время плановых визитов к врачу. Соответствующие лабораторные исследования, включающие исследование активности ферментов печени, концентраций билирубина, альбумина в сыворотке, развернутый анализ крови, международное нормализованное отношение (МНО) и ультрасонография, должны быть назначены таким пациентам.
Прием диданозина должен быть прекращен при появлении у пациента признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени.
Периферическая нейропатия
Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. Эти явления встречаются чаще на поздних стадиях заболевания, у пациентов с нейропатией в анамнезе или с предшествующей нейротоксической терапией, включая ставудин. При появлении явлений периферической нейропатии следует прекратить терапию диданозином. Диданозин быстро разрушается в кислом содержимом желудочного сока. В капсулах диданозин содержится в виде гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, вследствие чего всасываемость диданозина в кишечнике повышается.
Всасываемость диданозина независимо от лекарственной формы в присутствии пищи снижается в среднем на 50 %.
При назначении препарата пациентам, находящимся на диете с ограничением потребления соли, следует учитывать, что в 100 г содержимого капсул содержится не менее 0,424 мг натрия.
Не содержит сахарозу, поэтому ограничений для применения препарата пациентам с сахарным диабетом нет.