Исследований по лекарственным взаимодействиям препарата ДЖЕНТАДУЭТО не проводилось. Однако проводились фармакокинетические исследования по лекарственным взаимодействиям компонентов препарата ДЖЕНТАДУЭТО: линаглиптина и метформина.
Линаглиптин
Оценка взаимодействий препарата in vitro
Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4, обладает слабой или умеренной способностью необратимо ингибировать изофермент CYP3A4, но не ингибирует другие изоферменты CYP. Линаглиптин не является индуктором изоферментов CYP.
Линаглиптин является субстратом для гликопротеина-Р и в небольшой степени ингибирует опосредуемый гликопротеином-Р транспорт дигоксина. На основании этих результатов и данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий in vivo, способность линаглиптина вступать во взаимодействия с другими субстратами для гликопротеина-Р считается маловероятной.
Оценка взаимодействия препарата in vivo
Линаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных средств, что соответствовало полученным в условиях in vivo данным о низкой способности к лекарственным взаимодействиям с субстратами для изоферментов CYP3A4. CYP2C9, CYP2C8, гликопротеина-Р и переносчиков органических катионов.
Метформин. Одновременное применение метформина (многократное применение в дозе 850 мг 2-3 раза в день) и линаглиптина (в дозе 10 мг один раз в день) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина.
Производные сульфонилмочевины. Одновременное однократное применение внутрь глибенкламида (1,75 мг) и многократное применение линаглиптина (5 мг) не влияло на фармакокинетику линаглиптина. Однако отмечалось клинически незначимое снижение (на 14%) значения AUC и Сmах глибенкламида. Поскольку глибенкламид в основном метаболизируется с участием изофермента CYP2C9. эти данные также подтверждают заключение о том, что линаглиптин не является ингибитором изофермента CYP2C9. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид. в основном метаболизируются с участием изофермента CYP2C9. Тиазолидиндионы. Одновременное многократное применение линаглиптина в дозе превышающей рекомендованную терапевтическую (10 мг) и многократное применение пиоглитазона в суточной дозе 45 мг, являющегося субстратом для изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, не приводило к клинически существенным изменениям фармакокинетики линаглиптина или пиоглитазона (а также активных метаболитов пиоглитазона). Это свидетельствует о том, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого изоферментом CYP2C8, и подтверждает вывод о том, что в условиях in vivo ингибирование изофермента CYP3A4 линаглиптином незначительно.
Ритонавир. Было изучено влияние ритонавира, активного ингибитора гликопротеина-Р и изофермента CYP3A4, на фармакокинетику линаглиптина. Одновременное однократное применение линаглиптина внутрь в дозе 5 мг и многократное применение ритонавира внутрь в дозе 200 мг приводило к увеличению значений AUC и Сmах линаглиптина, соответственно, примерно в 2 и 3 раза. Выявленные изменения фармакокинетики линаглиптина не считались клинически значимыми. Поэтому при применении других ингибиторов гликопротеина-Р и/или CYP3A4 клинически существенных взаимодействий не ожидается, и коррекции дозы не требуется.
Рифампицин. Изучалось влияние рифампицина (активного индуктора гликопротеина-Р и изофермента CYP3A4) на фармакокинетику линаглиптина, принимаемого в дозе 5 мг. Одновременное многократное применение линаглиптина и рифампицина приводило к уменьшению значений AUC и Сmах линаглиптина в период равновесной плазменной концентрации соответственно на 39,6% и 43,8%, и к снижению ингибирования ДПП-4 примерно на 30%. Таким образом, клиническая эффективность линаглиптина в случае одновременного применения активных индукторов гликопротеина-Р будет сохраняться, хотя, возможно, и не в полной мере.
Дигоксин. Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг в день) и многократное применение дигоксина (0,25 мг) не влияло на фармакокинетику дигоксина. Поэтому считается, что in vivo линаглиптин не является ингибитором транспорта дигоксина, опосредуемого гликопротеином-Р.
Варфарин. Многократные дозы линаглиптина (5 мг в день) не изменяли фармакокинетику варфарина. являющегося субстратом для CYP2C9, что подтверждает отсутствие у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.
Симвастатин. У здоровых добровольцев многократный прием линаглиптина в дозе 10 мг в день, превышающей рекомендованную терапевтическую, оказывал минимальное влияние на фармакокинетику симвастатина, являющегося субстратом для CYP3A4. После одновременного применения линаглиптина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 40 мг в течение 6 дней значение AUC симвастатина в плазме повышалась на 34%, а Сmах - на 10%. В связи с этим линаглиптин считается слабым ингибитором метаболизма, осуществляющегося при участии изофермента CYP3A4. Коррекции дозы при одновременном применении линаглиптина и препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4, не требуется.
Пероральные контрацептивные средства. Совместное применение линаглиптина с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.
Метформин
Применение метформина во время острой алкогольной интоксикации повышает риск развития лактоацидоза (особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности). Поэтому при применении препарата ДЖЕНТАДУЭТО следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этанол.
Катионные лекарственные средства, секретирующиеся в почечных канальцах (например, циметидин), конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению Сmах метформина. Поэтому при одновременном применении препарата ДЖЕНТАДУЭТО и катионных лекарственных средств необходим тщательный контроль концентрации глюкозы крови, так как может потребоваться изменение дозы метформина.
На фоне функциональной почечной недостаточности у больных сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Препарат ДЖЕНТАДУЭТО необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 часов до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 часов после при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
Глюкокортикостероиды, агонисты бета-2-адренорецепторов и диуретики оказывают гипергликемический эффект. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости более частого контроля концентрации глюкозы крови, особенно в начале терапии вышеперечисленными препаратами.
Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы препарата ДЖЕНТАДУЭТО под контролем концентрации глюкозы в крови.
Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг в день) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приёма последних требуется коррекция дозы препарата ДЖЕНТАДУЭТО под контролем концентрации глюкозы в крови.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и другие гипотензивные лекарственные средства могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата ДЖЕНТАДУЭТО.
При одновременном применении препарата ДЖЕНТАДУЭТО с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.
Нифедипин повышает абсорбцию и Сmах метформина.
Одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.