Клиническая эффективность
Клиническая эффективность препарата Эсбриет® изучалась в трех международных многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы у пациентов с ИЛФ.
В 2-х исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) препарат Эсбриет® применялся в режиме 3 раза в день (2403 мг/сутки) в течение минимум 72 недель. Исследования были почти идентичны по дизайну за несколькими исключениями, включая группу, получающую промежуточную дозу (1197 мг/сутки, исследование PIPF 004). Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) от исходного уровня до 72-й недели в процентах.
В первом исследовании (PIPF 004) процентное снижение расчетной форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (порог, показательный для риска смертности при ИЛФ) от исходного уровня до 72-й недели лечения было значимо меньше у пациентов, получающих Эсбриет® (N=174) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N=174; р=0.001).
Во втором исследовании (PIPF 006) у пациентов, получавших терапию препаратом Эсбриет®, снижалось процентное уменьшение расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 24-й недели (p<0.001), до 36-й недели (p=0.011) и 48-й недели (р=0.005).
На 72-й неделе уменьшение ФЖЕЛ ≥10 % наблюдалось у 20 % и 23 % пациентов, получающих препарат Эсбриет®, и у 35 % и 27 % пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследование, соответственно). Уменьшение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 72-й недели было значимо ниже по сравнению с плацебо (дистанция сократилась ≥50 м у 37 % и 33 % пациентов, получающих препарат Эсбриет® (первое и второе исследование, соответственно), по сравнению с 47 % пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследования)).
В объединенном анализе выживаемости в двух исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) показатель смертности в группе терапии препаратом Эсбриет® в дозе 2403 мг/сутки составил 7.8 % по сравнению с 9.8 % в группе плацебо (отношение рисков (HR) 0.77 [95 %-й доверительный интервал (ДИ), 0.47-1.28]).
В третьем исследовании (PIPF 016) препарат Эсбриет® в дозе 2403 мг/сутки сравнивали с плацебо в режиме 3 раза в день в течение 52-х недель. Снижение в процентах расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 52-й недели терапии (первичная конечная точка) было значительно меньше у пациентов, получающих препарат Эсбриет® (N=278), по сравнению с пациентами, получающими плацебо N=277; (p<0.000001). На 52-й неделе уменьшение от исходного уровня расчетной ФЖЕЛ в процентах >10 % или летальный исход наблюдались у 17 % пациентов, получающих препарат Эсбриет®, по сравнению с 32 % пациентов, получающих плацебо. Уменьшение пройденного расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 52-й недели было значительно меньше у пациентов, получающих препарат Эсбриет®, по сравнению с пациентами, получающими плацебо (26 % пациентов, получающих препарат Эсбриет®, продемонстрировали уменьшение ≥50 м по сравнению с 36 % пациентов, получающих плацебо).
В заранее определенном объединенном анализе всех трех исследований на 12-м месяце смертность от всех причин была значимо ниже в группе терапии препаратом Эсбриет® 2403 мг/сутки (3,5 %, 22 из 623 пациентов) по сравнению с плацебо (6,7 %, 42 из 624 пациентов), т.е. риск смертности от всех причин снизился на 48 % в течение первых 12 месяцев (HR 0,52 [95 %-й ДИ, 0.31-0.87], р=0.0107, логарифмический ранговый критерий).
Доклинические данные по безопасности
Анализ доклинических данных профиля безопасности, проведенный на основании стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при введении повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не выявил опасности для пациентов.
Канцерогенность
Значимых для пациентов изменений не выявлено.
Мутагенность
Пирфенидон не продемонстрировал признаков мутагенной или генотоксической активности в стандартной группе тестов и не проявил мутагенности в тестах с ультрафиолетом (УФ). При тестировании под действием УФ пирфенидон оказывал фотокластогенный эффект в клетках легких китайского хомячка.
Нарушение фертильности
У животных передача пирфенидона и/или его метаболитов осуществляется через плаценту с возможностью накопления в амниотической жидкости. При высоких дозах (≥450 мг/кг/сутки) у крыс удлинялся эстральный цикл, отмечалась высокая частота нерегулярных циклов; при высоких дозах (≥1000 мг/кг/сутки) удлинялась гестация, и снижалась жизнеспособность плода. В ходе исследований у лактирующих крыс было выявлено, что пирфенидон и его метаболиты выделяются с молоком и могут в нем накапливаться.
Тератогенность
Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не показали нежелательного влияния на фертильность самцов и самок или постнатальное развитие потомства крыс. Доказательства тератогенности у крыс (1000 мг/кг/сутки) или кроликов (300 мг/кг/сутки) отсутствуют.
Прочее
Фототоксичность и зуд отмечены у морских свинок после введения внутрь пирфенидона и при воздействии ультрафиолетовых лучей спектра А и В (УФА/УФВ). Тяжесть фототоксических повреждений была минимизирована с помощью солнцезащитных средств.