Лечение препаратом Фаридак должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.
Рекомендуемая начальная доза препарата Фаридак составляет 20 мг 1 раз в сутки внутрь в дни 1, 3, 5, 8, 10 и 12 цикла продолжительностью 21 день. Начальный этап терапии состоит из 8 циклов лечения. Общая продолжительность лечения составляет до 16 циклов (48 недель).
Препарат Фаридак следует применять внутрь 1 раз в сутки, ежедневно в одно и то же время не зависимо от приема пищи, капсулы проглатывают целиком, запивая водой.
Капсулы препарата Фаридак не следует вскрывать, разламывать или разжевывать. При пропуске дозы ее принимают позже, но не позднее чем через 12 часов после запланированного времени приема. В случае рвоты не следует принимать препарат дополнительно; необходимо принять следующую капсулу в обычное время.
Препарат Фаридак применяют в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, как указано в таблицах 1, 2 (перед началом терапии рекомендовано ознакомиться с инструкциями по применению бортезомиба и дексаметазона, в частности, для оценки необходимости коррекции дозы бортезомиба и дексаметазона).
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 в виде инъекции. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг внутрь, препарат принимают на полный желудок.
Таблица 1. Рекомендованные дозы и способ применении препарата Фаридак в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (циклы 1-8)
| Циклы 1-8 (3-недельные циклы) | Неделя 1 Дни | Неделя 2 Дни | Неделя 3 |
| Фаридак | 1 | | 3 | | 5 | | | 8 | | 10 | | 12 | | | Период отдыха |
| Бортезомиб | 1 | | | 4 | | | | 8 | | | 11 | | | | Период отдыха |
| Дексаметазон | 1 | 2 | | 4 | 5 | | | 8 | 9 | | 11 | 12 | | | Период отдыха |
Таблица 2. Рекомендованные дозы и способ применении препарата Фаридак в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (циклы 9-16)
| Циклы 9-16 (3-недельные циклы) | Неделя 1 Дни | Неделя 2 Дни | Неделя 3 |
| Фаридак | 1 | | 3 | | 5 | | | 8 | | 10 | | 12 | | | Период отдыха |
| Бортезомиб | 1 | | | | | | | 8 | | | | | | | Период отдыха |
| Дексаметазон | 1 | 2 | | | | | | 8 | 9 | | | | | | Период отдыха |
Рекомендации по мониторингу
Клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов: данное исследование следует провести до начала применения препарата Фаридак. Исходное число тромбоцитов должно составлять ≥100*109/л, а исходное абсолютное число нейтрофилов (АМН) - ≥1,0*109/л. В ходе лечения гематологические показатели необходимо регулярно контролировать, в особенности с целью раннего выявления тромбоцитопении. До начала любого цикла лечения препаратом Фаридак в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном число тромбоцитов должно составлять по ≥100*109/л. Следует дополнительно оценить анализы крови, полученные во время "периода отдыха", например, на 15-ый и 18-ый дни, в особенности у пациентов в возрасте 65 лет и старше, а также у пациентов с исходным числом тромбоцитов менее 150*109/л.
Электрокардиограмма (ЭКГ): панобиностат может увеличивать длину интервала QTc; ЭКГ следует провести до начала лечения и повторять перед каждым циклом лечения. До начала применения препарата Фаридак длина интервала QTcF должна составлять <480 мс.
Содержание электролитов в крови: содержание электролитов в крови, в особенности содержание калия, магния и фосфора, следует определять перед началом лечения и периодически контролировать впоследствии, в особенности у пациентов с диареей. Нарушения водно-электролитного баланса следует корректировать по клиническим показаниям.
Нарушения функции печени: до начала лечения и в период его проведения необходимо контролировать функцию печени, особенно у пациентов с нарушениями функции печени.
Контроль функции щитовидной железы
В одном из клинических исследований получены сообщения о развитии гипотиреоза легкой степени у пациентов, получавших лечение панобиностатом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, при этом некоторым пациентам потребовалось лечение. Следует контролировать функцию щитовидной железы и гипофиза с определением концентрации соответствующих гормонов (например, свободного Т4 и ТСГ) по клиническим показаниям.
Коррекция дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться коррекция дозы и/или схемы применения препарата. При развитии неблагоприятных побочных реакций решение о режиме дальнейшего лечения принимает врач, исходя из клинической картины.
При необходимости уменьшение дозы препарата проводят поэтапно, с "шагом" 5 мг (например, с 20 мг до 15 мг или с 15 мг до 10 мг). Суточную дозу 10 мг снижать не следует.
На протяжении всего лечения следует придерживаться одной и той же схемы применения (3-недельные циклы лечения).
Тромбоцитопения
Необходимо определять количество тромбоцитов перед каждой инъекцией бортезомиба, т.е. в 1-ый, 4-ый, 8-ой и 11-ый день циклов 1-8 (см. таблицу 1), а в 1-ый и 8-ой дни циклов 9-16 (см. таблицу 2).
При возникновении у пациента тромбоцитопении может потребоваться временная отмена препарата Фаридак и последующее уменьшение его дозы. У пациентов с тромбоцитопенией степени 3 (<50*109/л, осложненная кровотечением) или степени 4 (<25*109/л) по критериям для оценки нежелательных явлений (Common Terminology Criteria - СТС), препарат Фаридак следует временно отменить и возобновить лечение в сниженной дозе после уменьшения выраженности тромбоцитопении до степени ≤2 (≥50*109/л). Следует пропустить дозу бортезомиба при тромбоцитопении степени 3, сопровождающейся кровотечением, или тромбоцитопении степени 4. После пропуска одной дозы лечение бортезомибом следует возобновлять в той же дозе, в случае пропуска болеее одной дозы лечение бортезомибом возобновляют в дозе, сниженной на 1 уровень (см. таблицу 3 ).
При наличии клинических показаний может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.В случае если выраженность тромбоцитопении не уменьшается, несмотря на вышеуказанную коррекцию режима лечения, или в случае необходимости повторных переливаний тромбоцитарной массы, следует рассмотреть возможность отмены терапии.
Таблица 3. Рекомендации по коррекции режима дозмрования при тромбоцитопении
| Выраженность тромбоцитопении в день терапии | Коррекция стартовой дозы панобиностата | Доза панобиностата при уменьшении степени выраженности тромбоцитопении до степени ≤2 (≥50*109/л) | Коррекция стартовой дозы бортезомиба | Доза бортезомиба при уменьшении степени выраженноститромбоцитопении до степени ≤2 (≥50*109/л) |
| Пропущена 1 доза | Пропущено более 1 дозы |
| Степень 3 (≤50*109/л), сопровождающаяся кровотечением | Пропуск дозы | Возобновить в сниженной дозе | Пропуск дозы | Возобновить в той же дозе | Возобновить в сниженной дозе |
| Степень 4 (<25*109/л) | Пропуск дозы | Возобновить в сниженной дозе | Пропуск дозы | Возобновить в той же дозе | Возобновить в сниженной дозе |
Побочные реакции со стороны ЖКТ
Побочные реакции со стороны ЖКТ на фоне применения препарата Фаридак возникают очень часто. При развитии диареи, тошноты или рвоты может потребоваться временная отмена терапии препаратом или уменьшение дозы, см. таблицу 4.
Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы в случае побочных реакций со стороны ЖКТ
| Неблагоприятная побочная реакция | Степень выраженности в день лечения | Изменение начальной дозы панобиностата | Доза панобиностата при уменьшении степени выраженности до ≤1 | Изменение начальной дозы бортезомиба | Доза бортезомиба при уменьшении степени выраженности до ≤1 |
| Диарея | Степень 2 несмотря на применение антидиарейных средств | Пропуск дозы | Возобновить лечение в той же дозе | Пропуск дозы | Возобновить лечение в уменьшенной дозе или уменьшить кратность применения до 1 раза в неделю с сохранением той же дозы |
| Степень 3 несмотря на применение антидиарейных средств | Пропуск дозы | Возобновить в уменьшенной дозе | Пропуск дозы | Возобновить лечение в уменьшенной дозе или уменьшить кратность применения до 1 раза в неделю с сохранением той же дозы |
| Степень 4 несмотря на применение антидиарейных средств | Окончательно отменить | | Окончательно отменить | |
При первых признаках кишечной колики, жидкого стула или диареи рекомендовано начать терапию противодиарейными средствами (например, лоперамидом). В случае возникновения тошноты 3 степени тяжести или рвоты 3-4 степени тяжести, несмотря на применение противорвотных средств, следует отменить лечение панобиностатом. Лечение возобновляют в уменьшенной дозе при уменьшении выраженности симптомов до степени 1.
Профилактические противорвотные средства (например, гранисетрон, прохлорперезин) следует применять по решению врача и в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями.
Нейтропения
Нейтропения может потребовать временного или постоянного снижения дозы. Инструкции по временной отмене и снижению дозы препарата Фаридак и бортезомиба приведены в таблице 5.
Таблица 5. Рекомендации по изменению дозы в случае нейтропении
| Степень нейтропении в день применения препарата | Изменение начальной дозы панобиностата | Доза панобиностата после уменьшения степени нейтропении до 2 (<1,5-1,0*109/л) | Изменение начальной дозы бортезомиба | Доза бортезомиба при уменьшении степени выраженности до нейтропении 2 |
| Нейтропения степени 3 (<1,0-0,5 *109/л) | Временно отменить препарат | Возобновить лечение в той же дозе | Временно отменить препарат | Возобновить лечение в той же дозе |
| Нейтропения степени 4 (<0,5*109/л) или фебрильная нейтропения (<1,0*109/л и лихорадка ≥38,5°С) | Временно отменить препарат | Возобновить лечение в уменьшенной дозе | Временно отменить препарат | Возобновить лечение в той же дозе |
В случае развития нейтропении 3 или 4 степени врачу следует рассмотреть возможность применения факторов роста в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями (например, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста).
Вопрос об окончательной отмене препарата следует рассмотреть, если степень тяжести нейтропении не уменьшается несмотря на изменение дозы и/или добавление колониестимулирующих факторов и/или в случае возникновения тяжелых вторичных инфекций.
Удлинение интервала QTc
При наличии удлинения интервала QT до начала терапии препаратом (исходная длина интервала QTcF ≥480 мс), начало лечения следует отложить до момента уменьшения длины интервала QTcF до значения <480 мс. Кроме того, перед началом лечения препаратом Фаридак следует провести коррекцию таких водно-электролитных нарушений, как изменение содержания калия, магния и фосфора в сыворотке крови.
В случае удлинения интервала QT на фоне лечения следует провести следующие мероприятия:
- следует временно отменить прием препарата, если длина интервала QTcF ≥480 мс или превышает исходное значение более чем на 60 мс;
- в случае нормализации длины интервала QT в течении 7 дней лечение возобновляют в той же дозе, если явление возникло впервые; в случае повторно возникшего удлинения лечение возобновляют в уменьшенной дозе;
- если в течение 7 дней длина интервала QT не нормализовалась, лечение следует приостановить;
- если длина интервала QTcF превысила 500 мс, препарат Фаридак следует окончательно отменить.
Другие неблагоприятные побочные реакции
При возникновении иных тяжелых нежелательных реакций, отличных от тромбоцитопении, нейтропении, удлинения интервала QTc или нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендовано:
- в случае повторных побочных реакций степени 2 по СТС или реакций степени 3-4 по СТС - временно отменить препарат до тех пор, пока степень по СТС не снизится до степени ≤1 и возобновить лечение в уменьшенной дозе;
- в случае повторных побочных реакций степени 3-4 по СТС - следует рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы до уменьшения степени нежелательных явлений до ≤1 по СТС.
Пациенты особых категорий
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с онкологическими заболеваниями и нарушением функции почек от легкой до тяжелой степеней тяжести экспозиция панобиностата в плазме крови не меняется, в связи с чем не требуется коррекция начальной дозы препарата. У пациентов с терминальной стадией ХПН и у пациентов, находящихся на гемодиализе, применение панобиностата не изучено.
Пациенты с нарушениями функции печени
Клиническое исследование у пациентов с нарушениями функции печени показало, что экспозиция панобиностата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степенями тяжести увеличивается на 43% (1,4 - кратное увеличение) и 105% (2-кратное увеличение) соответственно. У пациентов с нарушением функции печени слабой степени терапию препаратом следует начинать с уменьшенной дозы 15 мг..
Терапию препаратом Фаридак у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести следует начинать с уменьшенной дозы 10 мг. Возможное повышение дозы с 10 мг до 15 мг следует прозводить, исходя из переносимости терапии под контролем функции печени. Следует чаще контролировать показатели функции печени у пациентов данной категории, особенно при увеличении дозы. Следует рассмотреть вопрос об изменении дозы бортезомиба.
Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени противопоказано.
Таблица 6. Рекомендованное изменение начальной дозы для пациентов с нарушениями функции печени
| Степень тяжести нарушения функции печени | Билирубин | Глутамат-оксалоацетат- трансаминаза (аспартатаминотрансфераза) | Изменение начальной дозы панобиностата | Изменение начальной дозы бортезомиба |
| Легкая | ≤1,0*верхняя граница нормы (ВГН) | >ВГН | Снижение дозы панобиностатадо 15 мг в течение первого цикла терапии. Рассмотреть возможность увеличения дозы до 20 мг в последующие циклы в зависимости от переносимости терапии. | Не требуется |
| >1,0*ВГН и ≤1,5*ВГН | Любое значение |
| Средняя | >1,5*ВГН и ≤3,0*ВГН | Любое значение | Снижение дозы панобиностата до 10 мг в течение первого цикла. Рассмотреть возможность увеличения дозы до 15 мг в последующие циклы в зависимости от переносимости терапии | Снижение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Повышение дозы до 1,0 мг/м2 или снижение до 0,5 мг/м2 должно производиться исходя из переносимости терапии |
Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4
Следует снизить дозу препарата до 10 мг у пациентов, получающих одновременно терапию препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (Pgp), в т.ч. кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол и нефазодон. При необходимости длительной терапии указанными препаратами возможно увеличение дозы препарата Фаридак исходя из переносимости терапии.
Следует избегать применения препарата Фаридак у пациентов с нарушением функции печени, получающих одновременную терапию препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.
Не следует начинать терапию препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 у пациентов, получающих лечение препаратом Фаридак в сниженной дозе в связи проявившимися нежелательными явлениями. При невозможности избежать одновременного применения, следует тщательно наблюдать пациента с учетом возможности дальнейшего уменьшения дозы или полной отмены терапии по клиническим показаниям.
Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Применение препарата у пациентов данной категории противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.
Применение у пациентов старше 65 лет
У пациентов старше 65 лет чаще возникали определенные нежелательные явления в связи с чем частота отмены лечения была выше. Следует особенно тщательно контролировать состояние данных пациентов, в частности с целью ранней диагностики тромбоцитопении и нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Для пациентов в возрасте старше 75 лет, в зависимости от общего состояния и сопутствующих заболеваний, возможно изменение начальной дозы или режима применения сопутствующих препаратов. Начальная доза панобиностата может составлять 15 мг в течении первого цикла, при хорошей переносимости доза может быть увеличена до 20 мг во втором цикле. Начальная доза бортезомиба может составлять 1,3 мг/м2один раз в неделю в день 1 и 8, дексаметазона - 20 мг в день 1 и 8.