Filgrastim - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Гемопоэтический фактор роста. Взаимодействует с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, стимулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активацию. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) продуцируется моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. G-CSF регулирует продукцию нейтрофилов и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. G-CSF не является специфическим фактором только для нейтрофилов, в исследованиях in vivo и in vitro показано его минимальное прямое влияние на продукцию других гемопоэтических клеток. Увеличение числа лимфоцитов на фоне филграстима было зафиксировано у здоровых пациентов и у больных раком. В клинических испытаниях отмечено, что при дифференциальном подсчете числа лейкоцитов наблюдается сдвиг формулы влево с появлением гранулоцитарных клеток-предшественников, включая промиелоциты и миелобласты. Кроме того, отмечалось появление Dohle-телец, увеличение грануляции гранулоцитов, гиперсегментация нейтрофилов. Эти изменения были транзиторными.

Фармакокинетика:

При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость его сывороточной концентрации от дозы. Объем распределения составляет примерно 150 мл/кг. Как после подкожного, так и после внутривенного введения элиминация филграстима из организма протекает в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки как у здоровых людей, так и у больных с опухолями составляет около 3,5 ч; скорость клиренса приблизительно 0,5-0,7 мл/мин/кг. При непрерывных 24-часовых внутривенных инфузиях филграстима в дозе 20 мкг/кг в течение 11-20 дней достигается равновесная концентрация в крови без признаков кумуляции в течение наблюдаемого периода.

Показания:

Нейтропения (в том числе у больных, получающих цитостатические препараты по поводу немиелоидных злокачественных новообразований); сокращение продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий у пациентов, готовящихся к трансплантации костного мозга; стойкая нейтропения у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов 1000 клеток/мкл и менее); мобилизация периферических стволовых клеток (в том числе после миелосупрессивной терапии); нейтропения (наследственная, периодическая или идиопатическая - число нейтрофилов ниже или равно 500 клеток/мкл) и тяжелые или рецидивирующие инфекции (в анамнезе) в последние 12 месяцев.

МКБ-10

D70 Agranulocytosis

D71 Functional disorders of polymorphonuclear neutrophils

D72 Other disorders of white blood cells

T78.8 Other adverse effects, not elsewhere classified

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелая врожденная нейтропения при аномальной цитогенетике (синдром Костманна), увеличение доз цитотоксических химиотерапевтических средств выше рекомендованных, печеночная и/или почечная недостаточность, возраст до 1 года.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения у новорожденных не установлены.

С осторожностью:

Аутоиммунные заболевания в анамнезе, сердечно-сосудистая патология, избыточное количество миелоидных бластных клеток (более 10 %) в костном мозге или периферической крови, сепсис, хронический миелолейкоз или миелодисплазия, серповидноклеточная анемия, беременность, в комбинации с высокодозной химиотерапией.

Беременность и лактация:

Безопасность применения при беременности не установлена, поэтому следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Подкожно (предпочтительнее) или внутривенно (инфузия) 1 раз в сутки. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Дозы устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, тяжести процесса, чувствительности больного. Лечение начинают не ранее чем через 24 ч после химиотерапии. Цитотоксически индуцированная нейтропения - обычно 0,5 млн ЕД/кг в сутки; миелоаблативная терапия с пересадкой костного мозга - 1 млн ЕД/кг в сутки; мобилизация клеток-предшественников гемопоэза - 1 млн ЕД/кг в сутки в течение 6 дней; тяжелая хроническая и врожденная нейтропения - начальная доза 1,2 млн ЕД/кг в сутки; злокачественная или периодическая нейтропения - начальная доза 0,5 млн ЕД/кг в сутки. Лечение продолжают до восстановления нормального содержания нейтрофилов (обычно до 14 дней). После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность терапии может увеличиваться до 38 суток.

Побочные эффекты:

Гематологические: выраженный лейкоцитоз, увеличение количества лейкоцитов в периферической крови, тромбоцитопения, анемия, носовые кровотечения, лейкоз, миелодиспластический синдром.

Менее чем у 5 % больных, получавших филграстим в дозе 3 мкг/кг в сутки и более, количество лейкоцитов увеличивалось до 100×10⁹/л и более. Каких-либо побочных эффектов, связанных с этим, не отмечено.

Учитывая возможный риск, связанный с развитием тяжелого лейкоцитоза, во время лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: преходящая наджелудочковая аритмия, транзиторное снижение АД, веноокклюзионная болезнь.

Со стороны дыхательной системы: инфильтраты в легких, приводящие к дыхательной недостаточности и респираторный дистресс-синдром взрослых, кашель, интерстициальная пневмония.

Возможно усиление легочной токсичности при комбинировании филграстима с блеомицином и циклофосфамидом. В двух контролируемых исследованиях не было показано повышение частоты развития легочной токсичности при комбинировании колониестимулирующих факторов с блеомицином. Возможно усиление легочной токсичности при комбинировании с другими цитостатическими средствами.

Со стороны ЖКТ: анорексия, мукозит, боли в грудной клетке и горле, тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, протеинурия, гематурия, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

Дерматологические: боли или покраснение в месте подкожной инъекции, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия, нейтрофильный экзокринный гидраденит, васкулит, кожные высыпания, алопеция.

Гиперчувствительность: аллергические или анафилактические реакции. Пациенты, гиперчувствительные к белкам Escherichia coli, могут быть гиперчувствительны к филграстиму.

Со стороны репродуктивной системы: при введении крысам обоего пола в дозах, превышающих 500 мкг/кг в сутки, не влияет на фертильность.

Канцерогенность (мутагенность): исследования канцерогенности филграстима не проводились. Не мутагенен в бактериальных тестах с метаболической активацией и без нее.

Прочие: спленомегалия, гепатомегалия, артралгии, миалгии, остеопороз и снижение минеральной плотности костной ткани, острый подагрический артрит, боли в костях, головная боль, утомляемость, слабость, повышение активности щелочной фосфатазы, ЛДГ, γ-глутамилтранспептидазы в крови, преходящая гипогликемия (после приема пищи), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (описано два случая), субретинальные кровоизлияния с необратимой потерей зрения (описан один случай), реактивация ревматоидного артрита и псевдоподагры.

Описаны редкие случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, некоторые из которых фатальны. При возникновении болей в левом подреберье и/или области левого плеча во время применения филграстима необходимо обследование для диагностики спленомегалии и разрыва селезенки.

Боли в костях, невыраженные или умеренные, обычно купируются ненаркотическими анальгетиками или самопроизвольно в течение нескольких часов после отмены колониестимулирующих факторов, но могут также проходить самопроизвольно при продолжении лечения. В некоторых случаях боли могут быть сильными и требовать назначения наркотических средств. Как правило, они обусловлены расширением костного мозга и развиваются за 1-3 дня до восстановления его состава и увеличения количества нейтрофилов в периферической крови.

Передозировка:

У онкологических пациентов, получающих филграстим на фоне миелосупрессивной терапии, рекомендуется избегать риска чрезмерного лейкоцитоза; следует отменить филграстим, если абсолютное число нейтрофилов превышает 10000/мм3. В клинических испытаниях филграстима у онкологических больных, получающих миелосупрессивную химиотерапию, менее чем у 5 % пациентов отмечался лейкоцитоз с количеством лейкоцитов > 100000/мм3. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. В течение 1-2 дней после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 %, с возвратом к норме через 1-7 дней.

Взаимодействие:

Несовместим с амфотерицином В, дактиномицином, этопозидом, фуросемидом, гепарином натрия, маннитолом, метилпреднизолоном, метронидазолом, мезлоциллином, митомицином, пиперациллином, прохлорперазином, тиотепой, цефепимом, цефоперазоном, цефотаксимом, цефокситином, цефтизоксимом, цефтриаксоном, цефуроксимом, клиндамицином.

Препараты лития - вследствие возможности усиления выброса нейтрофилов следует комбинировать с осторожностью.

Фармацевтически несовместим с растворами натрия хлорида (возможна преципитация).

Фторурацил - усиление тяжести нейтропении.

Цитотоксическая химиотерапия или лучевая терапия - филграстим не следует вводить за 24 ч и более до и менее чем через 24 ч после введения цитостатических средств. Применение филграстима в сочетании с цитостатическими препаратами, провоцирующими отсроченную миелосупрессию, не изучено. Назначения препарата во время лучевой терапии следует избегать (безопасность и эффективность не изучены).

Особые указания:

Терапия филграстимом должна проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога, имеющего опыт применения таких лекарственных средств.

Рост злокачественных клеток. G-CSF может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластотрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Лейкоцитоз. Учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно контролировать число лейкоцитов: если оно превысит 50000 клеток/мм3, препарат следует отменить. Когда филграстим применяется для мобилизации периферических стволовых клеток крови, его отменяют, если число лейкоцитов превышает 100000/мм3.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией. Следует соблюдать особую осторожность при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку не было показано улучшения исхода злокачественного новообразования, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические реакции. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно контролировать число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Трансформация в лейкоз или предлейкоз. Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить риск и преимущества продолжения терапии. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза препарат следует отменить. Пока неясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодисплазии и лейкоза. Больным с наследственной нейтропенией следует регулярно (каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Формула крови. В период лечения, особенно в течение первых нескольких недель, необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов. При появлении тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно < 100000 клеток/мм3), следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или временной отмене препарата. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Перед назначением следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

При лечении филграстимом необходимо регулярно контролировать размеры селезенки (пальпация живота). Уменьшение дозы филграстима в проведенных исследованиях замедляло или останавливало увеличение селезенки.

Инструкции

Филграстим (Filgrastim)