Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано
Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличение интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме.
Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и более с терфенадином противопоказано. При применении флуконазола в дозах менее 400 мг совместно с терфенадином надо соблюдать осторожность.
Цизаприд: при одновременном применении с флуконазолом возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. желудочковая тахикардия по типу "пируэт".
Применение флуконазола в дозе 200 мг/сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение этих препаратов противопоказано.
Астемирол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением плазменных концентраций этих веществ. Повышенные концентрации астемизола могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу "пируэт". Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.
Амиодарон: Совместное применение флуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию метаболизма пимозида. В свою очередь, повышение плазменных конденсаций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу "пируэт". Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.
Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина. В свою очередь, повышение плазменных концентраций хинидина может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу "пируэт". Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу "пируэт". Одновременное применение эритромицина и флуконазола противопоказано.
Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы, при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола
Препараты, влияющие на флуконазол
Рифампицин: уменьшает Т1/2 на 20% и AUC - на 25% флуконазола. У пациентов, принимающих одновременно рифампицин и флуконазол, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Такое изменение не требует коррекции режима дозирования, но следует данное изменение учитывать.
Препараты, на которые влияет флуконазол
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных ниже эффектов, существует риск повышения плазменных концентраций и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости данных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препараты в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение Т1/2 алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: усиление эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: в исследованиях у животных был выявлен небольшой аддитивный эффекту в отношении Candida ablicans, отсутствие взаимодействия при инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм, при системной инфекции, вызванной А. fumigates.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумароновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.
Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в дозе 800 мг однократно с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия): флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама, причем это влияние более выражено при приеме флуконазола внутрь, чем при внутривенном введении. При необходимости совместного применения пациентов следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном применении однократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Сmах - на 25-32%, Т1/2 на 25-50% за счет ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает плазменную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил, фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Необходим контроль развития побочных эффектов.
Циклоспорин: применение флуконазола в дозе 200 мг/сут у пациентов после трансплантации почки приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении циклоспорина и флуконазола рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение плазменных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентрации билирубина и креатинина.
Фентанил: флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.
Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, возможно развития аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт", поэтому совместное применение их не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (таким как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать активность креатинкиназы. В случае значительного повышения активности креатинкиназы, а также если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотезин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.
Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81% соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)+ибупрофен] повышались на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).
При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба в два раза.
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на концентрацию гормонов не установлено, тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при применении 300 мг флуконазола 1 раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения данных препаратов, необходим контроль концентрации фенитоина в плазме и коррекция его дозы.
Преднизон: прекращение терапии флуконазолом может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4, что приводит к увеличению метаболизма преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию этими препаратами должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене применения флуконазола для оценки состояния коры надпочечников.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к увеличению плазменной концентрации рифабутина до 80%, в связи с чем возрастает риск развития увеита. Пациентов, одновременно применяющих флуконазол и рифабутин необходимо тщательно наблюдать.
Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, Сmах - на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибирования печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном применении приводит к увеличению Т1/2 препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) для приема внутрь. Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и данных препаратов, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии. Необходимо периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств.
Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению плазменных концентраций последнего до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4 (описаны случаи нефротоксичности). Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Пациентов, одновременно применяющих такролимус (внутрь) и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.
Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При применении флуконазола одновременно с высокими дозами теофиллина или у пациентов с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, провести коррекцию дозы теофиллина.
Алкалоид барвинка: предполагается, что флуконазол может увеличить концентрацию алкалоидов барвинка (винкристин, винбластин) в плазме крови (предположительно за счет угнетения изофермента CYP3A4) и, таким образом, привести к развитию нефротоксичности.
Витамин А: имеются сообщения о развитии псевдоопухоли головного мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которая исчезла после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы.
Зидовудин: при одновременном применении флуконазола и зидовудина отмечается повышение Сmах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. Пациентов, применяющих данную комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочные эффектов зидовудина.
Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки 2,5 дня) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг 4 дня) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется. Пациентов, применяющих вориконазол после флуконазола, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов вориконазола.
Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изоферментами CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.
Ивакафтор: При одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (M1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.
Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.
Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.