Gilteritinib - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Входит в состав препаратов

XOSPATA®

таблетки внутрь

ASTELLAS PHARMA EUROPE B V Нидерланды

Xospata

таблетки внутрь

ASTELLAS PHARMA EUROPE B V Нидерланды

АТХ:

L01EX13 Gilteritinib

Фармакодинамика:

Гилтеритиниб представляет собой низкомолекулярный ингибитор FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) и тирозинкиназы AXL. Гилтеритиниб продемонстрировал способность ингибировать передачу сигнала от рецептора FLT3 и пролиферацию в бластных клетках, экспрессирующих этот рецептор на своей поверхности, включая FLT3-ITD, FLT3-D835Y и FLT3-ITD-D835Y. Кроме того, он индуцирует апоптоз лейкемических клеток, экспрессирующих FLT3-ITD.

Фармакокинетика:

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ гилтеритиниб, используемый в дозах от 20 мг до 450 мг в сутки, обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой.

Всасывание

После приема внутрь максимальные концентрации гилтеритиниба в плазме крови отмечались при медиане t_max примерно через 4-6 часов у здоровых добровольцев и пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования гилтеритиниб подвергается абсорбции первого порядка с расчетной скоростью абсорбции (k_a) 0,43 ч^-1 через 0,34 часа. После приема 120 мг гилтеритиниба 1 раз в сутки медиана равновесной максимальной концентрации (С_max) составляет 282,0 нг/мл (CV% = 50,8), а площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени на протяжении 24-часового интервала между введениями (AUC_0-24) составляет 6180 нг*ч/мл (CV% = 46,4). Равновесная концентрация в плазме достигается к 15-му дню ежедневного применения препарата, с примерно 10-кратной кумуляцией.

Влияние приема пищи

При сравнении с приемом натощак однократный прием 40 мг гилтеритиниба одновременно с жирной пищей приводит к снижению С_max и AUC гилтеритиниба приблизительно на 26% и менее чем на 10% соответственно (данные от здоровых взрослых добровольцев). При приеме с жирной пищей медиана времени достижения максимальной концентрации (t_max) увеличивалась на 2 часа. Гилтеритиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Популяционное исследование показало, что центральный и периферический объемы распределения составили 1092 л и 1100 л соответственно. Полученные данные указывают на то, что гилтеритиниб распределяется преимущественно вне плазмы, что может указывать на экстенсивное распределение в тканях. В опытах in vivo связывание гилтеритиниба с белками плазмы составило около 90%, препарат преимущественно связывается с альбумином.

Метаболизм

По данным исследований in vitro гилтеритиниб метаболизируется преимущественно под воздействием фермента CYP3A4. Основными метаболитами препарата у человека являются M17 (образуется путем N-деалкилирования и окисления), М16 и М10 (оба образуются путем N-деалкилирования), они же определяются у животных. Ни один из этих трех метаболитов не превышал 10% от общей экспозиции исходного вещества.

Фармакологическая активность метаболитов в отношении рецепторов FLT3 и AXL неизвестна.

Выведение

После однократного введения [¹⁴С]-гилтеритиниба основная часть введенной дозы гилтеритиниба выводится через желудочно-кишечный тракт, в фекалиях обнаруживается 64,5% от общей дозы препарата. Небольшая часть препарата выводится через почки, препарат обнаруживается в моче как в неизменном виде, так и в форме метаболитов, через почки выводится 16,4% общей дозы. Снижение концентрации гилтеритиниба в плазме происходит биэкспоненциально, оцененный в популяционных моделях средний период полувыведения составляет 113 часов. Рассчитанный с помощью популяционной фармакокинетической модели кажущийся клиренс (CL/F) составляет 14,85 л/ч.

Показания:

Гилтеритиниб показан в виде монотерапии для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутациями FLT3.

МКБ-10

C92 Myeloid leukaemia

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Детский возраст до 18 лет, так как эффективность и безопасность применения не установлены.

С осторожностью:

- Пациентам, у которых развивается синдром дифференцировки, назначают прием кортикостероидов и мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. Если серьезные признаки и/или симптомы сохраняются более 48 часов, рекомендуется прекратить прием препарата до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится

- пациенты с длительной реполяризацией желудочков сердца (интервал QT) – пациентам с QTcF >500 мсек рекомендуется прекращение приема или снижение дозы

- совместное применение гилтеритиниба с мощными ингибиторами CYP3A и/или Р-гликопротеинами, а также с препаратами, влияющими на таргетный рецептор 5НТ_2B или неспецифический сигма-рецептор

- тяжелая печеночная недостаточность

Беременность и лактация:

Противопоказан при беременности и лактации

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Перед приемом гилтеритиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ необходимо получить подтверждение наличия мутации FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) (внутренней тандемной дупликации [ВТД] или тирозинкиназного домена [ТКД]) с помощью валидированного теста.

Способ применения

Для приема внутрь.

Таблетки следует принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки нельзя ломать или измельчать. Препарат следует принимать приблизительно в одно и тоже время суток. Если доза гилтеритиниба пропущена или не принята в обычное время, следует принять препарат как можно раньше в этот же день, а на следующий день вернуться к обычному графику приема. Если после приема препарата развивается рвота, не следует принимать дополнительную дозу, а на следующий день нужно вернуться к обычной схеме лечения.

Дозы

Рекомендованная начальная доза гилтеритиниба составляет 120 мг (три таблетки по 40 мг) один раз в сутки.

При отсутствии ответа на лечение через 4 недели терапии доза может быть увеличена до 200 мг (пять таблеток по 40 мг) один раз в сутки.

Побочные эффекты:

Оценка безопасности проводилась на основании данных 319 пациентов (включая 246 участников исследования ADMIRAL) с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, получивших по меньшей мере одну дозу (120 мг) гилтеритиниба в сутки. На момент окончательного анализа медиана продолжительности лечения гилтеритинибом составила 111 дней (интервал от 4 до 1320 дней).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥10%) были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (82,1%), аспартатаминотрансферазы (ACT) (80,6%), щелочной фосфатазы (68,7%), креатинфосфокиназы (53,9%), диарея (35,1%), общая слабость (30,4%), тошнота (29,8%), запор (28,2%), кашель (28,2%), периферические отеки (24,1%), одышка (24,1%), головокружение (20,4%), артериальная гипотензия (17,2%), боль в конечностях (14,7%), астения (13,8%), артралгия (12,5%) и миалгия (12,5%).

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) были острое поражение почек (6,6%), диарея (4,7%), повышение активности АЛТ (4,1%), одышка (3,4%), повышение активности ACT (3,1%), артериальная гипотензия (2,8%). Другие серьезные нежелательные реакции, включая синдром дифференцировки (2,2%), удлинение интервала QT на ЭКГ (0,9%) и синдром задней обратимой энцефалопатии (0,6%).

Нежелательные реакции, наблюдаемые в клинических исследованиях, представлены ниже по категориям частоты возникновения.

Частота нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Синдром дифференцировки

У 11 (3%) из 319 пациентов, получавших препарат в клинических исследованиях, возникал синдром дифференцировки. Данный синдром связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой миелоидных клеток и в отсутствие лечения может угрожать жизни или приводить к смерти. Симптомы и клинические проявления синдрома дифференцировки у пациентов, получавших препарат, включали лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек легких, артериальную гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферические отеки, сыпь и нарушение функции почек. В некоторых случаях отмечали сопутствующий острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Сроки развития синдрома дифференцировки после начала применения препарата составляли от 1 до 82 дней, при этом он мог сопровождаться или не сопровождаться лейкоцитозом. 9 (82%) из 11 пациентов, у которых возник синдром дифференцировки, восстановились после лечения или прекращения приема препарата . Рекомендации при подозрении на синдром дифференцировки приведены в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

У 0,6% из 319 пациентов, получавших препарат в клинических исследованиях, возник синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). PRES – это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро прогрессирующими симптомами, включающими судорожные приступы, головную боль, спутанность сознания, зрительные и неврологические нарушения с сопутствующей артериальной гипертензией или без нее. Симптомы разрешались после прекращения лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания».)

Удлинение интервала ОТ

У 4 (1%) из 317 пациентов, получавших гилтеритиниб в дозе 120 мг, у которых зарегистрировали интервал QTc после исходного уровня в клинических исследованиях, значение QTcF составило >500 мс. Кроме того, в совокупности групп всех доз у 12 пациентов (2,3%) с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ максимальная продолжительность интервала QTcF после исходного уровня составила >500 мс (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Передозировка:

Специфический антидот не известен. В случае передозировки препарата необходимо прекратить лечение гилтеритинибом и начать проведение общих мероприятий поддерживающей терапии, учитывая, что продолжительность периода полувыведения составляет 113 часов.

Взаимодействие:

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3А, которые могут индуцироваться или ингибироваться различными сопутствующими лекарственными препаратами.

Влияние других лекарственных препаратов на гилтеритиниб

Индукторы CYP3A/P-gp

Одновременного применения гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A/P-gp (например, рифампин, фенитоин, зверобой продырявленный), следует избегать, поскольку это может привести к снижению концентрации гилтеритиниба в плазме крови. У здоровых лиц одновременное применение рифампицина (600 мг), мощного индуктора CYP3A/P-gp, до равновесного состояния с однократной дозой гилтеритиниба 20 мг снижало среднее значение С_max гилтеритиниба на 27% и среднее значение AUC_infна 70%, соответственно, по сравнению с пациентами, получавшими лишь однократную дозу гилтеритиниба (см. раздел “Особые указания ”).

Ингибиторы CYP3А и/или P-gp

При одновременном применении гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными ингибиторами CYP3A и/или P-gp (например, вориконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, эритромицин, каптоприл, карведилол, ритонавир, азитромицин) следует соблюдать осторожность, поскольку это может привести к повышению концентрации гилтеритиниба в плазме.

Однократное применение гилтеритиниба в дозе 10 мг вместе с итраконазолом (200 мг один раз в сутки в течение 28 дней), мощным ингибитором CYP3A, P-gp и BCRP, у здоровых участников приводило к увеличению средней С_max примерно на 20% и увеличению средней AUC_infв 2,2 раза по сравнению с участниками, получавшими только однократную дозу гилтеритиниба. Экспозиция гилтеритиниба повышалась примерно в 1,5 раза у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ при одновременном применении с мощным ингибитором CYP3A, P-gp и/или BCRP (см. раздел “Особые указания”).

Влияние препарата на другие лекарственные препараты

Гилтеритиниб как ингибитор или индуктор

Гилтеритиниб не является ингибитором или индуктором CYP3A4 или ингибитором МАТЕ1 in vivo. Фармакокинетика мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A4) существенно не изменялась (С_max и AUC повышались примерно на 10%) при применении гилтеритиниба один раз в сутки (300 мг) в течение 15 дней у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ с мутацией FLT3. Кроме того, фармакокинетика цефалексина (чувствительного субстрата МАТЕ1) существенно не изменилась (С_maxи AUC снижались менее чем на 10%) после применения гилтеритиниба один раз в сутки (200 мг) в течение 15 дней у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ с мутацией FLT3.

Гилтеритиниб является ингибитором P-gp, белка, устойчивого к раку молочной железы (BCRP) и ОСТ1 in vitro. Поскольку гилтеритиниб может ингибировать транспортеры в терапевтической дозе, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении гилтеритиниба с субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатраном этексилатом), BCRP (например, митоксантроном, розувастатином) и ОСТ1 (например, метформином).

5НТ2В рецептор или сигма неспецифический-рецептор

По данным исследований in vitro, гилтеритиниб может приводить к снижению эффективности лекарственных препаратов, направленных на рецептор 5HT_2B или сигма неспецифический-рецептор (например, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин). Следует избегать одновременного применения этих препаратов с гилтеритинибом, кроме случаев, когда это было признано необходимым для лечения пациента.

Особые указания:

Синдром дифференцировки

Синдром дифференцировки связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой клеток миелоидного ряда и при отсутствии лечения может угрожать жизни или приводить к летальному исходу. У пациентов, получающих гилтеритиниб, симптомы и клинические характеристики синдрома дифференцировки включают лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек легких, артериальную гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферические отеки, сыпь и нарушение функции почек. В некоторых случаях одновременно имеет место острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Развитие синдрома дифференцировки наблюдалось в период с 1 по 82 день после начала лечения гилтеритинибом и происходило на фоне лейкоцитоза или без него.

При подозрении на синдром дифференцировки следует назначать системные кортикостероиды и начать мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. При разрешении симптомов дозу кортикостероидов следует постепенно снижать. Симптомы синдрома дифференцировки могут рецидивировать в случае преждевременной отмены кортикостероидов. Если тяжелые признаки и/или симптомы сохраняются свыше 48 часов после начала применения кортикостероидов, следует прервать лечение гилтеритинибом до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром задней обратимой энцефалопатии

Имеются сообщения о развитии у пациентов синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) с симптомами судорог и изменения психического состояния. PRES – это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро прогрессирующими симптомами, включающими судорожные приступы, головную боль, спутанность сознания, зрительные и неврологические нарушения с сопутствующей артериальной гипертензией и изменением психического состояния. Симптомы разрешались после отмены гилтеритиниба. Диагноз PRES требует подтверждения при помощи визуализирующего исследования головного мозга, предпочтительно – магнитно-резонансной томографии (МРТ). У пациентов с PRES гилтеритиниб необходимо отменить.

Удлинение интервала ОТ

Применение гилтеритиниба ассоциировалось с увеличением длительности реполяризации желудочков сердца (интервала QT) (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакологические свойства»). Удлинение интервала QT может наблюдаться в первые три месяца лечения гилтеритинибом. Следовательно, электрокардиографическое (ЭКГ) исследование необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8-й и 15-й дни цикла 1 и перед началом следующих трех последовательных циклов терапии. При удлинении QTcF >500 мсек пациентам требуется отмена терапии и/или снижение дозы гилтеритиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов со значимым кардиологическим анамнезом следует соблюдать осторожность.

Гипокалиемия или гипомагниемия могут повышать риск удлинения интервала QT. Перед началом и во время лечения гилтеритинибом следует проводить коррекцию гипокалиемии или гипомагниемии.

Панкреатит

Имеются сообщения о развитии панкреатита, однако связь с применением гилтеритиниба не подтверждена. Необходима оценка и мониторинг состояния пациентов с признаками и симптомами, указывающими на панкреатит. Терапию препаратом следует прервать и возобновить в сниженной дозе после разрешения симптомов пакреатита (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействия

Сопутствующее применение индукторов CYP3A/P-gp может привести к снижению экспозиции гилтеритиниба и, следовательно, ослаблению его эффекта. По этой причине следует избегать одновременного применения гилтеритиниба с сильными индукторами CYP3A4/P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении гилтеритиниба с сильными ингибиторами CYP3A, P-gp и/или белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, вориконазол, итраконазол, позаконазол и кларитромицин), поскольку они могут повышать экспозицию гилтеритиниба. Следует рассмотреть альтернативные лекарственные препараты, которые не обладают сильной ингибирующей активностью к CYP3A, P-gp и/или BCRP. В случае отсутствия альтернативной терапии пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет проявления токсического действия во время приема гилтеритиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Гилтеритиниб может ослаблять эффекты лекарственных средств, действующих на рецепторы 5НТ_2В или неспецифические сигма-рецепторы. По указанной причине следует избегать одновременного применения гилтеритиниба с этими препаратами, если только они не считаются крайне необходимыми для лечения пациента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эмбриофетальная токсичность и контрацепция

Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам, способным к деторождению, за семь дней до начала лечения препаратом рекомендуется пройти тест на беременность, а также использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно применять барьерный метод. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после приема последней дозы препарата .

Инструкции

Гилтеритиниб (Gilteritinib)