Глуразим (Glurasim)

Действующее вещество:ИмиглюцеразаИмиглюцераза
Аналогичные препараты:Раскрыть
Входит в перечень:ЖНВЛП
Лекарственная форма:  

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

Флакон с лиофилизатом содержит

действующее вещество:

имиглюцераза

400 ЕД*

вспомогательные вещества:

маннитол, натрия цитрата дигидрат, лимонная кислота моногидрат, полисорбат 80.

* - ЕД обозначает количество имиглюцеразы, катализирующее гидролиз 1 мкмоля синтетического субстрата паранитрофенил β-D-глюкопиранозида (pNP-Glc) за 1 минуту при температуре (37 ± 0,2) °С.

Описание:

Лиофилизат - аморфная масса от белого до белого со слегка желтоватым оттенком цвета.

Восстановленный раствор - прозрачный или опалесцирующий, бесцветный или желтоватого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа:Ферментные препараты
АТХ:  

A16AB02   Imiglucerase

Фармакодинамика:

Болезнь Гоше - редкое аутосомно-рецессивное метаболическое заболевание, вызванное недостаточностью лизосомального фермента - β-глюкоцереброзидазы. Этот фермент катализирует реакцию гидролиза глюкозилцерамида, ключевого компонента липидной структуры клеточных мембран, до глюкозы и церамида. У пациентов с болезнью Гоше происходит недостаточный распад глюкозилцерамида, что приводит к накоплению большого количества данного субстрата в лизосомах макрофагов (они называются "клетками Гоше"), вследствие чего возникают распространенные вторичные патологические изменения. Клетки Гоше обычно обнаруживаются в печени, селезенке и костном мозге, иногда - в легких, почках и кишечнике. С клинической точки зрения, болезнь Гоше характеризуется гетерогенным фенотипическим спектром. Наиболее частыми проявлениями заболевания являются гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, анемия и патологические изменения костной ткани. Эти изменения часто являются наиболее инвалидизирующими проявлениями болезни Гоше. Они включают: инфильтрацию костного мозга, остеонекроз, боль в костях и костные кризы, остеопению и остеопороз, патологические переломы и нарушение роста костей. Болезнь Гоше связана с повышенной продукцией глюкозы и повышенной степенью энергетических затрат в покое, что может вносить вклад в появление повышенной утомляемости и развитие кахексии. У пациентов с болезнью Гоше также могут определяться слабо выраженные признаки воспаления. Кроме того, болезнь Гоше связана с повышенным риском развития диспротеинемии в форме гипергаммаглобулинемии, поликлональной гаммапатии, моноклональной гаммапатии неустановленной этиологии и миеломной болезни. Как правило, течение болезни Гоше характеризуется прогрессированием с риском развития необратимых осложнений, с течением времени появляющихся со стороны различных органов. Клинические проявления болезни Гоше могут неблагоприятно сказываться на качестве жизни. Болезнь Гоше характеризуется проблемой повышенной заболеваемости и ранней смертности. При появлении признаков и симптомов в детском возрасте, как правило, заболевание протекает тяжелее. У детей болезнь Гоше может привести к задержке роста и полового развития.

Действующее вещество препарата Глуразим - имиглюцераза является модифицированной формой β-глюкоцереброзидазы, полученной рекомбинантным путем. Имиглюцераза замещает недостаток фермента, гидролизуя глюкозилцерамид, таким образом, купируя начальные патофизиологические изменения и предотвращая развитие вторичных патологических проявлений заболевания. Лечение имиглюцеразой приводит к уменьшению размеров селезенки и печени, улучшает или нормализует уровень тромбоцитов и эритроцитов в крови, улучшает или нормализует минеральную плотность костей и снижает инфильтрацию костного мозга, а также ослабляет или купирует боль в костях и костные кризы. Имиглюцераза снижает степень энер­гетических затрат в покое. Было показано, что имиглюцераза улучшает как ментальные, так и физические характеристики качества жизни пациентов с болезнью Гоше. Имиглюцераза сни­жает уровень хитотриозидазы - биомаркера накопления глюкозилцерамид а в макрофагах и ответа на проводимую терапию. При применении у детей имиглюцераза приводит к нормаль­ному половому развитию и наверстыванию роста, что во взрослом возрасте проявляется нор­мальным ростом и нормальной минеральной плотностью костной ткани.

Скорость и степень выраженности реакции на лечение препаратами имиглюцеразы зависит от дозы. Как правило, улучшения со стороны систем органов быстрее появляются в системах с более высокой скоростью метаболизма, например, - со стороны системы крови, по сравнению с теми, где этот процесс происходит медленнее, - как, например, костная ткань.

В регистре пациентов с болезнью Гоше Объединенной международной группы по изучению Гоше (ICGG) анализ большой группы пациентов (n=528) с болезнью Гоше 1 типа показал эффект имиглюцеразы, зависимый от времени и дозы, в отношении гематологических и висцеральных проявлений (число тромбоцитов, концентрация гемоглобина, размер печени и селезенки) в дозах, составлявших 15, 30 и 60 ЕД/кг однократно раз в 2 недели. Пациенты, по­лучавшие 60 ЕД/кг раз в 2 недели продемонстрировали более быстрое улучшение и наиболь­ший максимальный эффект лечения по сравнению с пациентами, получавшими более низкие дозы.

Сходным образом, в регистре пациентов с болезнью Гоше (ICGG) анализ минеральной плот­ности костной ткани с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показал, что у 342 пациентов после 8 лет терапии был достигнут нормальный уровень мине­ральной плотности костной ткани при применении имиглюцеразы в дозе 60 ЕД/кг однократно раз в 2 недели, но этого не было отмечено при применении более низких доз - 15 и 30 ЕД/кг однократно раз в 2 недели (Wenstrup и др., 2007). В исследовании у пациентов со степенью инфильтрации костного мозга ≥ 6, получавших имиглюцеразу в дозах в 80 ЕД/кг и 30 ЕД/кг раз в 4 недели, снижение инфильтрации на 2 балла после 24 месяцев терапии было достигнуто у большего числа пациентов в группе с высокой дозой (33%; n=22) по сравнению с группой, получавшей низкую дозу (10%; n=13) (de Fost и др., 2006).

Терапия препаратом имиглюцеразы в дозе 60 ЕД/кг однократно раз в 2 недели по прошествии 3 месяцев приводила к снижению выраженности болей в спине и уменьшению выраженности костных кризов в течение 12 месяцев, а минеральная плотность костной ткани улучшилась в течение 24 месяцев терапии (Sims и др., 2008).

Терапия препаратом Глуразим в поддерживающих дозах 15-60 ЕД/кг позволила сохранить уровень гемоглобина и число тромбоцитов в крови на исходном уровне в течение всего срока терапии (1 год) у ранее леченых имиглюцеразой пациентов. За этот период удалось добиться дальнейшего снижения объема селезенки и некоторого снижения объема печени, дальнейшего улучшения состояния костной ткани.

Фармакокинетика:

В результате внутривенных инфузий 4 доз имиглюцеразы (7,5; 15; 30; 60 ЕД/кг массы тела) в течение 1 часа, устойчивая ферментная активность достигалась к 30 минуте, после чего она быстро снижалась с периодом полувыведения от 3,6 до 10,4 минут. Плазменный клиренс варьировал от 9,8 до 20,3 мл/мин/кг (среднее значение ± стандартное отклонение 14,5 ± 4,0 мл/мин/кг). Объем распределения в пересчете на массу тела пациента колебался от 0,09 до 0,15 л/кг (среднее значение ± стандартное отклонение 0,12 ± 0,02 л/кг). Вероятно, эти показатели не зависят от дозы или продолжительности инфузии, однако, каждую дозу и скорость инфузии изучали только у 1 или 2 пациентов.

Показания:

Для длительной ферментозаместительной терапии пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Гоше первого типа (без нейронопатических проявлений) или третьего типа (с хроническими нейронопатическими проявлениями), у которых имеются клинически значимые проявления болезни Гоше, не относящиеся к неврологическим, имеющих один или более из следующих симптомов:

  • анемия (после исключения других причин, таких как дефицит железа),
  • тромбоцитопения,
  • костные заболевания (после исключения других причин, таких как дефицит витамина D),
  • гепатомегалия или спленомегалия.
Противопоказания:

Повышенная чувствительность к действующему или любому из вспомогательных веществ препарата Глуразим.

С осторожностью:

Следует соблюдать осторожность при введении препарата пациентам, у которых наблюдается образование антител или симптомов повышенной чувствительности к Цередазе (альглюцеразе).

Беременность и лактация:

Ограниченное количество имеющихся данных об исходах 150 беременностей (главным образом основанных на спонтанных сообщениях и литературных данных) свидетельствует о том, что применение имиглюцеразы помогает контролировать болезнь Гоше во время беременности. Кроме того, эти данные не подтвердили наличия токсического действия имиглюцеразы на плод, вызывающего мальформации, хотя статистических данных было мало. Сообщения о гибели плода поступали редко и точно неизвестно, были ли эти случаи связаны с применением имиглюцеразы, или обусловлены наличием болезни Гоше. Имеется только единичный случай применения однократной дозы препарата Глуразим пациенткой на первом триместре беременности. В этом случае беременность протекала нормально, ребенок родился здоровым.

Доклинических исследований на животных по оценке влияния имиглюцеразы на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие, не проводилось. Нет сведений о том, проникает ли имиглюцераза через плаценту к развивающемуся плоду.

В каждом случае у беременных пациенток с болезнью Гоше и у тех, кто планирует беременность, необходима оценка соотношения риск-ожидаемая польза лечения. У забеременевших пациенток с болезнью Гоше может возникнуть период повышения активности заболевания во время беременности и в послеродовой период, что проявляется повышенным риском развития изменений со стороны костей, обострением цитопении, кровотечениями и повышением необходимости в гемотрансфузии.

Как известно, беременность и грудное вскармливание оказывают стрессовое влияние на обмен кальция у матери и ускоряют процесс ремоделирования костной ткани. Это может вносить вклад в степень выраженности костных изменений при болезни Гоше.

Женщинам, не получавшим лечения, необходимо рекомендовать рассмотреть вопрос о начале терапии до зачатия с целью достижения оптимального уровня общего состояния. У женщин, получающих имиглюцеразу, должен быть рассмотрен вопрос о продолжении терапии на протяжении всей беременности. Для индивидуального подбора дозы в соответствии с потребностями пациентки и ее реакцией на лечение необходим тщательный контроль течения беременности и клинических проявлений болезни Гоше.

Нет данных о том, проникает ли действующее вещество препарата в грудное молоко или нет, однако, вероятнее всего, при грудном вскармливании данный фермент поступает в желудочно-кишечный тракт ребенка.

Способ применения и дозы:

Для внутривенной инфузии.

Каждый флакон препарата Глуразим предназначен только для однократного применения.

Восстановление и разведение препарата должны проводиться в асептических условиях.

После восстановления и разведения препарат вводят путем в/в инфузий. При первых инфузиях Глуразима скорость введения не должна превышать 0,5 ЕД/кг/мин. Впоследствии скорость инфузии можно увеличить, но не более чем до 1 ЕД/кг/мин. Увеличение скорости инфузии должно проводиться под наблюдением медицинского работника.

Инфузию препарата Глуразим можно проводить в домашних условиях у пациентов, у которых отмечалась хорошая реакция на введение препарата в течение нескольких месяцев. Решение о возможности введения препарата дома принимается после получения соответствующей оценки и рекомендаций лечащего врача. Инфузия препарата самим пациентом или лицом, осуществляющим уход, требует подготовки, проводимой медицинским работником в условиях клиники. Пациенту или лицу, осуществляющему за ним уход, объясняется техника проведения инфузии и необходимость ведения дневника.

Пациентам, у которых появились нежелательные явления в ходе инфузии, необходимо немедленно прекратить инфузию и обратиться за медицинской помощью. Может потребоваться проведение последующих инфузий в условиях клиники. Доза и частота инфузий не должны изменяться при проведении их дома, а также не должны изменяться без наблюдения медицинского работника.

Вследствие гетерогенности и мультисистемной природы болезни Гоше, режим дозирования должен быть индивидуальным для каждого пациента и основываться на всесторонней оценке клинических проявлений заболевания. Только после четкого определения индивидуальной реакции пациента на лечение (в отношении всех соответствующих клинических проявлений заболевания) может быть проведена коррекция дозы и частоты введения препарата, либо для поддержания уже достигнутых оптимальных показателей клинического состояния, либо для последующего улучшения тех клинических показателей, которые еще не были нормализованы.

Различные режимы дозирования продемонстрировали эффективность в отношении некоторых или всех не неврологических проявлений заболевания. Применение начальных доз 60 ЕД/кг однократно, каждые 2 недели показало улучшение гематологических и висцеральных параметров в течение 6 месяцев терапии, а продолжение лечения приводило к приостановлению прогрессирования или уменьшало выраженность костных поражений. Применение доз по 15 ЕД/кг однократно, каждые 2 недели продемонстрировало улучшение гематологических показателей и сокращение органомегалии, но не влияло на параметры костной системы. Обычная частота инфузий составляет один раз в 2 недели; это та частота, в отношении которой приведено большинство данных.

Обычно частота инфузий составляет один раз в 2 недели. Исследование поддерживающей те­рапии раз в 4 недели (Q4) в той же суммарной дозе, что и при терапии раз в 2 недели (Q2), было проведено у взрослых пациентов с устойчивыми остаточными проявлениями болезни Гоше 1 типа. Комбинированной конечной точкой исследования составляли изменения в уровне гемоглобина, числе тромбоцитов, размере селезенки и печени, показателе костных кри­зов и изменений со стороны костной ткани по сравнению с исходными значениями; достиже­ние и поддержание установленного положительного терапевтического эффекта по гематоло­гическим и висцеральным проявлениям болезни Гоше составляли дополнительную конечную точку. Через 24 месяца 63% пациентов, получавших режим Q4, и 81%, получавших Q2, до­стигли комбинированной конечной точки (95% ДИ [-0,357; 0,058]), различия не были стати­стически достоверны. Дополнительной конечной точки достигли 89% пациентов, получавших терапию в режиме Q4, и 100%, получавших в режиме Q2, (95% ДИ [-0,231; 0,060]), различия не были статистически достоверны. Режим Q4 может быть терапевтически обоснован для не­которых взрослых пациентов с устойчивыми остаточными проявлениями болезни Гоше 1 типа, но в данный момент имеется недостаточно клинических данных.

Исследований эффективности препарата в отношении неврологических симптомов у пациентов с хроническими нейронопатическими проявлениями болезни Гоше не проводилось, по­этому специальный режим дозирования для лечения этих проявлений не установлен. Необходимо регулярно оценивать реакцию пациентов на лечение и корректировать применя­емые дозы (увеличивать или снижать) на основании всесторонней оценки реакции пациента в отношении всех клинических проявлений заболевания. Только после четкого определения и стабилизации индивидуальной реакции пациента на лечение (в отношении всех соответству­ющих клинических проявлений заболевания), может быть проведена коррекция дозы для про­должения эффективного лечения, при условии продолжения тщательного наблюдения за ре­акцией пациента на лечение и общим состоянием его здоровья.

Применение в педиатрии

Специальный подбор дозы для детей не требуется.

Приготовление восстановленного раствора

Восстановление лиофилизата должно проводиться в асептических условиях.

Предварительно определяют количество флаконов с лиофилизатом, содержимое которых должно быть восстановлено для приготовления раствора для инфузий. В некоторых случаях допускается небольшое изменение дозы, во избежание неполного использования содержимого флаконов. Возможно округление дозы, в соответствии с количеством полных флаконов, но так, чтобы ежемесячно вводимая доза существенно не изменялась.

Флакон(ы) с лиофилизатом достают из холодильника. С помощью шприца с иглой во фла­коны) вводят по 10,2 мл воды для инъекций, направляя струю по стенке флакона. При попа­дании струи воды на лиофилизат, возможно пенообразование. Осторожно покачивают флакон до полного растворения лиофилизата и выдерживают около 5 мин для осаждения появившейся пены. Визуально оценивают внешний вид раствора. Он должен быть прозрачным или опалес­цирующим, бесцветным или слегка желтоватого цвета и не содержать видимых механических включений. Не следует использовать раствор при наличии в нем видимых посторонних частиц или изменении цвета раствора.

Восстановленный раствор содержит 40 ЕД/мл имиглюцеразы. Извлекаемый объем восстанов­ленного раствора из каждого флакона составляет 10,0 мл (400 ЕД).

Восстановленный раствор должен использоваться немедленно. Если инфузия по каким-либо причинам откладывается, допускается хранение восстановленного раствора в защищенном от света месте не более 24 час при температуре от 2 до 8 °С, без замораживания, или при темпе­ратуре не выше 25 °С - не более 8 часов, при условии, что приготовление раствора происхо­дило в контролируемых асептических условиях. Ответственность за условия и продолжитель­ность хранения несет специалист, готовивший раствор. По окончании этого срока неисполь­зованный восстановленный раствор подлежит утилизации.

Приготовление раствора для инфузий

Приготовление раствора для инфузий должно симости от назначенной дозы, объединяют восстановленные растворы из нескольких флако­нов с соответствующей активностью. Рассчитанный объем восстановленного раствора пере­носят из флакона(ов) в инфузионный флакон/пакет, содержащий натрия хлорида раствор 0,9 % для инфузий в объеме 100-200 мл. Для перемешивания осторожно переворачивают инфузион­ный флакон/пакет во избежание пенообразования в течение 1 мин и приступают к внутривен­ной инфузии.

Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться немедленно. Неиспользованный инфузионный раствор и использованные расходные медицинские матери­алы подлежат утилизации.

Побочные эффекты:

Лечение имиглюцеразой в некоторых случаях может сопровождаться развитием нежелательных реакций, частота которых представлена в таблице.

Нежелательные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения (часто - от ≥1/100 до <1/10, нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000)).

В каждой группе нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто

Головокружение, головная боль, парестезия*

Нарушения со стороны сердца

Нечасто

Тахикардия*, цианоз*

Нарушения со стороны сосудистой системы

Нечасто

Приливы*, гипотензия*

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто

Одышка*, кашель*

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто

Рвота, тошнота, спастические боли в животе, диарея

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

Реакции гиперчувствительности

Редко

Анафилактические реакции

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Крапивница/ангионевротический отек*, зуд*, сыпь*

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто

Артралгия, боли в спине*

Общие расстройства и нежелательные реакции в месте введения препарата

Нечасто

Чувство дискомфорта, жжение и отек в месте инъекции, стерильный абсцесс в месте инъекции, дискомфорт в области грудной клетки*, лихорадка, озноб, чувство усталости

Всего, приблизительно, у 3% пациентов были выявлены симптомы, свидетельствующие о гиперчувствительности (обозначенные * в таблице выше). Они были зарегистрированы в ходе инфузий или сразу после них. Как правило, такие симптомы купируются применением антигистаминных препаратов и/или глюкокортикоидов, при их появлении пациентам следует прекратить инфузию препарата и связаться с лечащим врачом.

Передозировка:

О случаях передозировки имиглюцеразы не сообщалось. Применялись максимальные дози­ровки имиглюцеразы до 240 ЕД/кг один раз в две недели.

Взаимодействие:

Исследований взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводи­лось. Поэтому препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Особые указания:

При ведении пациентов с болезнью Гоше лечащим врачам необходимо консультироваться с врачами, имеющими опыт терапии данной патологии.

Данный лекарственный препарат содержит натрий и вводится внутривенно после разведения в 0,9% растворе натрия хлорида. После разведения инфузионный раствор содержит 0,62 ммоль натрия (200 ЕД/5 мл) или 1,24 ммоль натрия (400 ЕД/10 мл). Это необходимо принимать во внимание пациентам, находящимся на диете с ограничением соли.

Терапевтическую эффективность препарата следует оценивать индивидуально для каждого пациента. Рекомендуемый стандартный контроль состояния пациента при проведении терапии с применением имиглюцеразы, включает в себя следующие процедуры: измерение уровня гемоглобина и тромбоцитов каждые 3 месяца, оценку размера селезенки и печени (КТ или МРТ) каждые 12 месяцев, МРТ всей бедренной кости, рентгенографию бедренной кости и позвоночника, проведение денситометрии каждые 12 месяцев, а также определение метаболических биомаркеров, таких как хитотриозидаза, каждые 3 месяца.

Принимая во внимание степень выраженности болезни Гоше до начала лечения, симптоматику и возраст пациента, по усмотрению лечащего врача может потребоваться изменение частоты проведения и объема обследования.

При достижении терапевтических целей и после тщательной оценки со стороны лечащего врача, частота контрольных мероприятий может быть уменьшена.

Гиперчувствительность

Данные, полученные с использованием скринингового иммуноферментного анализа (ИФА) и подтвержденные в ходе радиоиммунопреципитационного анализа, свидетельствуют о том, что в течение первого года терапии IgG-антитела к имиглюцеразе образуются, приблизительно, у 15% пациентов, получающих терапию. Предполагают, что формирование IgG- антител у таких пациентов вероятнее всего происходит в течение первых 6 месяцев терапии, и что после 12 месяцев терапии антитела к имиглюцеразе образуются редко. В связи с этим, при подозрении на снижение ответа на терапию, рекомендуется проводить периодический контроль уровня IgG-антител к имиглюцеразе, поскольку наличие антител к имиглюцеразе повышает риск развития реакций повышенной чувствительности. Если у пациента развиваются предполагаемые реакции повышенной чувствительности, рекомендуется провести исследование на наличие антител к имиглюцеразе.

Как и при применении других внутривенных белковых препаратов, возможно развитие тяжелых реакций повышенной чувствительности аллергического типа, но они возникают редко. При возникновении таких реакций следует немедленно прекратить инфузию препарата и предпринять соответствующие меры, предусмотренные действующими медицинскими стандартами неотложной терапии.

Если у пациентов было зарегистрировано образование антител к Цередазе (альглюцеразе) или появление симптомов гиперчувствительности, лечение имиглюцеразой должно проводиться с осторожностью.

Легочная гипертензия

Легочная гипертензия является известным осложнением болезни Гоше. Пациенты со спленэктомией в анамнезе имеют повышенный риск развития легочной гипертензии. Лечение имиглюцеразой в большинстве случаев снижает потребность в проведении спленэктомии, а раннее начало терапии имиглюцеразой снижало риск развития легочной гипертензии. Рекомендовано регулярное обследование для выявления симптомов легочной гипертензии после постановки диагноза "болезнь Гоше" и в дальнейшем. Пациенты, которым поставлен диагноз легочная гипертензия, в частности, должны получать адекватные дозы имиглюцеразы для контроля болезни Гоше, а также у них должна проводиться оценка необходимости применения специальной терапии для лечения легочной гипертензии.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследования влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 400 ЕД.

Упаковка:

По 400 ЕД действующего вещества в стеклянных флаконах 1 гидролитического класса, уку­поренных пробками резиновыми с обкаткой колпачками алюминиево-пластиковыми с контро­лем первого вскрытия.

1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона. Для контроля первого вскрытия клапаны пачки фиксируют самоклеящимися этикетками.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять позже срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:По рецепту
Регистрационный номер:ЛП-005297
Дата регистрации:2019-01-17
Дата окончания действия:2024-01-17
Дата переоформления:2023-05-22
Владелец Регистрационного удостоверения:
Производитель:  
Представительство:  
Дата обновления информации:  2023-12-07
Иллюстрированные инструкции
    Инструкции
    Вверх