Imatinib Grindex - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

вспомогательные вещества: просолв (целлюлоза микрокристаллическая - 92,46 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 1,89 мг) - 94,35 мг, кросповидон - 11,75 мг, тальк - 7,05 мг, магния стеарат - 2,35 мг;

капсула (корпус и крышечка): титана диоксид (Е 171) - 1,0000%, краситель железа оксид красный (Е 172) - 0,1300%, краситель железа оксид желтый (Е 172) - 0,7000%, желатин - до 100%.

Описание:

Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус и крышечка коричнево-оранжевого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до светло-желтого или коричневато-желтого цвета.

Характеристика препарата:

Механизм действия

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который выраженно ингибирует активность BCR-ABL тирозинкиназы, а также тирозинкиназы некоторых рецепторов: KIТ, рецептора роста стволовых клеток, кодирующуюся KIТ-протоонкогеном, рецепторов домена дискоитина (DDRl и DDR2), рецептора колониестимулирующего фактора и тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, запускаемые активацией этих рецепторных тирозинкиназ.

Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

АТХ:

L01EA01 Imatinib

Фармакодинамика:

Иматиниб ингибитор тирозинкиназы, который выраженно ингибирует BCR-ABL тирозинкиназу in vitro, в клеточных культурах, а также in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз BCR-ABL-положительных клеточных линий, а также незрелых лейкозных клеток пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом (Ph+ ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Ех vivo в периферической крови и костном мозге иматиниб селективно ингибирует BCR-ABL-позитивные колонии клеток пациентов с ХМЛ. In vivo иматиниб демонстрирует противоопухолевую активность в монотерапии у животных с BCR-ABL-положительными опухолевыми клетками.

Иматиниб ингибирует рецепторные тирозинкиназы PDGF и фактора роста стволовых клеток, а также клеточные реакции, регулируемые этими факторами. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), которые экспрессируют активирующую мутацию KIТ. Определенную роль в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) / хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ), а также выбухающей дерматофибросаркомы играет конститутивная активация тирозинкиназы PDGF-рецептора или тирозинкиназы гена АВL, вследствие встраивания/слияния с различными родственными белками или конститутивной выработки PDGF. Кроме того, конститутивная активация KIТ или PDGFR также играет роль в патогенезе системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, являющуюся результатом нарушения регуляции киназной активности PDGFR, KIТ, и ABL. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (48,8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.).

Адъювантная терапия препаратом у пациентов с ГИСО в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес. иматиниб в сравнении с 20 мес. плацебо). Адъювантная терапия препаратом у пациентов с ГИСО в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при прохождении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7 или 28 день.

Абсорбция

После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60 %. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови (С_m_ах) на 11 %, AUC - на 7,4 %) и уменьшение скорости всасывания (увеличение времени достижения С_m_ах на 1,5 часа).

Распределение

Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % - через кишечник и 13 % - почками). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % - через кишечник и 5 % - почками).

Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов.

При повторных приемах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12 %). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг - 1 1 л/час, однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют концентрации дозы.

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приеме внутрь. AUC у пациентов данной группы в диапазоне доз 260 и 340 мг/м²сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC_(0-24) на первый и восьмой дни после повторного приема препарата по 340 мг/м²1 раз в сутки у детей и подростков отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ и др.), показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела. Другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей при применении в диапазоне доз 260 (не выше 400 мг) и 340 мг/м²(не выше 600 мг) 1 раз в день сходна с таковой у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг один раз в день. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается увеличение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (особых белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб выводится почками в незначительной степени, клиренс свободного иматиниба был одинаковым у здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции почек. Корреляция между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушения функции почек не выявлено.

Показания:

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Рh⁺) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых.

- Рh⁺ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.

- Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Рh⁺) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.

- Рецидивирующий или рефрактерный Ph⁺ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии.

- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.

- Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V с-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом.

- Гиперэозипофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой.

- Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

- Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

- Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к иматинибу или к любому другому компоненту препарата.

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст (безопасность и эффективность применения не установлены):

- до 1 года у пациентов с Ph⁺острым лимфобластным лейкозом;

- до 2 лет у пациентов с Ph⁺ хроническим миелоидным лейкозом;

- до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью:

При нарушениях функции почек тяжелой степени тяжести (КК менее 30 мл/мин) и печени тяжелой степени тяжести, при сердечно-сосудистых заболеваниях или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Беременность и лактация:

Данные исследований

В исследованиях эмбриофетальиого развития беременные крысы и кролики получали пероральные дозы иматиниба до 100 мг/кг/сут и 60 мг/кг/сут соответственно в течение периода органогенеза.

У крыс тератогенная доза составляла 100 мг/кг/сут (приблизительно равная максимально допустимой дозе для человека 800 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела), количество плодов с энцефалоцеле и экзэнцефалией было выше, чем исторические контрольные значения, и выявленные побочные эффекты были ассоциированы с отсутствием или недоразвитием костей черепа. Более низкие значения массы плода были ассоциированы с задержкой окостенения скелета.

У кроликов в дозах, в 1,5 раза превышающих максимально допустимую дозу для человека, равную 800 мг/сут, исходя из площади поверхности тела, никакого влияния на репродуктивные параметры в отношении мест имплантации, количества живых плодов, соотношения полов или веса плода не наблюдалось. Обследование плодов не выявило каких-либо морфологических изменений, связанных с применением иматиниба.

В исследованиях пре- и постнатального развития у крыс беременные самки получали пероральные дозы иматиниба во время периода гестации (органогенез) и лактации в дозах до 45 мг/кг/сут. У пяти животных было отмечено появление красных вагинальных выделений в группе, получавшей иматиниб в дозе 45 мг/кг/сут, на 14 или 15 дни гестации, значимость которых неизвестна, поскольку у всех самок рождалось жизнеспособное потомство, и ни у одной не было отмечено увеличенной постимплантационной гибели плодов. Другие побочные эффекты, отмеченные только при введении животным иматиниба в дозе 45 мг/кг/сут (что примерно равно половине максимально допустимой дозе для человека 800 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела), включали увеличение числа мертворожденного потомства и потомства, умирающего в период между 0 и 4 днями после родов. У потомства поколения F1 при том же уровне дозы наблюдалось снижение средней массы тела с момента рождения до момента умерщвления по окончанию исследования; несколько снижалось количество самцов, достигающих периода половозрелости. Иных значительных изменений в параметрах развития или поведения отмечено не было. На фертильности поколения F1 прием иматиниба никак не сказывался, однако в ходе исследования была выявлена репродуктивная токсичность в дозе 45 мг/кг/сут, включая увеличение числа резорбций и уменьшение количества жизнеспособных плодов.

Доза иматиниба, не вызывающая видимых побочных эффектов, как для материнских животных, так и для поколения F1 составляла 15 мг/кг/сут.

Контрацепция

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы (методы, при которых частота возникновения беременности не превышает 1 % в год) контрацепции во время терапии иматинибом и в течение как минимум 15 дней после отмены приема иматиниба.

Беременность

Применение препарата во время беременности противопоказано. В исследованиях у животных отмечалось, что применение иматиниба может оказывать эмбриональное воздействие. Данные о применении препарата во время беременности отсутствуют. В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороков развития детей пациенток, принимавших иматиниб во время беременности. Результаты исследований на крысах показали, что

С иматиниб оказывал тератогенное воздействие в дозах, равных максимально допустимой рекомендуемой дозе для человека 800 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела.

Лактация

Как иматиниб, так и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизмененного вещества, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10 % от терапевтической дозы). Однако в связи с наличием вероятности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, пациенткам следует отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом и в течение как минимум 15 дней после отмены приема препарата.

Фертильность:

Исследования влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводились. Пациентам мужского пола, получающим иматиниб, по данному вопросу следует обратиться к лечащему врачу.

Способ применения и дозы:

Капсулы следует принимать внутрь во время еды, запивая полным стаканом воды (для снижения риска развития желудочно-кишечных расстройств), однократно в течение суток. Дозы 400 и 600 мг следует принимать 1 раз в сутки; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, препарат следует применять в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ ХМЛ, как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.

При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после З месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу следует применять за один прием или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза составляет 600 мг в сутки.

Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется применять за один прием.

У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ острым лимфобластным лейкозом рекомендуемая доза составляет 600 мг в сутки.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIPlL1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая суточная доза составляет 800 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с легкими, средней степени или тяжелыми нарушениями функции печени иматиниб следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение иматинибом следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение иматинибом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.

Терапию иматинибом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м²в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжелом степени тяжести)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При системном мастоцитозе (СМ) и ГЭС и/или ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза иматиниба составляет 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1х10⁹/л и/или количества тромбоцитов < 50х10⁹/л рекомендуется:

отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥ 1,5х10⁹/л и тромбоцитов ≥ 75х10⁹/л;
возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей 340 мг/м²), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1х10⁹/л и/или количества тромбоцитов <50х10⁹/л рекомендуется:

отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥ 1,5х10⁹/л и тромбоцитов ≥75х10⁹/л;
возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии;
в случае повторного снижения количества нейтрофилов <1х10⁹/л и/или количества тромбоцитов < 50х10⁹/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м ).

В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 600 мг, для детей - 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <0,5х10⁹/л и/или количества тромбоцитов <10х10⁹/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

удостовериться, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
если цитопения не связана с лейкозом, следует уменьшить дозу иматиниба до 400 мг (у детей - 260 мг/м²);

3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, необходимо уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м²);

4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, следует отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до >1х10⁹/л и тромбоцитов > 20х10⁹/л; затем возобновить лечение иматинибом в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м²).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1х10⁹/л и/или количества тромбоцитов рекомендуется:

отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5 ^х10⁹/л и тромбоцитов ≥75 ^х10⁹/л;
возобновить лечение иматинибом в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов менее 1х10⁹/л и/или тромбоцитов менее 50х10⁹/л количества, следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочные эффекты:

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении иматиниба испытывали его побочное действие (ПД). Наиболее частыми ПД (>10%), связанными с приемом иматиниба, были нейгропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти ПД были легкими или умеренно выраженными. Только 2-5% пациентов прекращали терапию иматинибом из-за ПД.

Миелосупрессия, ПД со стороны ЖКТ, отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ.

У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ.

Другими серьезными ПД при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Возможна коррекция дозы иматиниба в зависимости от степени выраженности ПД, вплоть до отмены иматиниба.

В ходе клинических исследований отмечались следующие нежелательные явления, классифицированные по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10), нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10 000 <1/1000), очень редко (<1/10 000), в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто: герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис.

Редко: микозы.

Доброкачественные, злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Часто: панцитопения, фебрильная нейтропения.

Нечасто: тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия.

Редко: гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: анорексия.

Нечасто: гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия.

Редко: гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики

Часто: бессонница.

Нечасто: депрессия, тревога, снижение либидо.

Редко: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипостезия.

Нечасто: мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт.

Редко: повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром "сухого глаза", нечеткость (затуманенность) зрения.

Нечасто: раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек.

Редко: катаракта, отек диска зри тельного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, "приливы".

Редко: аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления, гематомы.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: кровоизлияния.

Редко: гематомы, субдуральные гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения

Часто: носовое кровотечение, одышка, кашель.

Нечасто: плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит.

Редко: плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе.

Часто: вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит.

Нечасто: стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит.

Редко: колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности "печеночных" ферментов.

Нечасто: желтуха, гепатит, гипербилирубинемия.

Редко: печеночная недостаточность, некроз печени.

Дерматологические реакции

Очень часто: нериорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь.

Часто: отечность лица, зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации.

Нечасто: пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность образования гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь.

Редко: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях.

Часто: припухания суставов.

Нечасто: скованность мышц и суставов.

Редко: мышечная слабость, артриты.

Частота неизвестна: замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез

Нечасто: гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие расстройства и нарушения вместе введения

Очень часто: задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела.

Часто: слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела.

Нечасто: боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования

Нечасто: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в сыворотке крови.

Редко: повышение активности амилазы в плазме крови.

По результатам дополнительных клинических исследований отмечались нижеперечисленные ПД, связь между которыми и применением иматиниба не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: кровоизлияние в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Нечасто: тромбозы/эмболии.

Редко: перикардит, тампонада сердца.

Очень редко: анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения

Нечасто: острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Нечасто: илеус (кишечная непроходимость), кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ.

Редко: дивертикулит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Редко: лихеноидный кератоз, красный плоский лишай.

Очень редко: токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Редко: аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны половых органов

Очень редко: у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Пострегистрационный опыт применения

Частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными при применении иматиниба в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения па фоне применения иматиниба у больных ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения, угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли).

У больных ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ.

Хорошо установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым ПД иматиниба. Частота возникновения отеков у больных, принимающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови.

Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется.

У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко.

У больных с поздними стадиями ХМЛ частота сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом.

Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (>65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная, эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения иматинибом. У некоторых больных возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия.

Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям.

Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных пятнисто-папулезных поражений на предплечье, туловище или лице. Хотя в большинстве случаев сыпь легкая и проходит без лечения, в более тяжелых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата.

Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикоидные препараты для системного применения.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушение биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови.

Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявляется спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Непроходимость, перфорация или язва желудка и кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба.

Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации.

Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенной операции па ЖКТ (при применении иматиниба в качестве средства адъювантной терапии).

Тяжелые нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) ПД отмечались на фоне приема иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких.

Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть ПД.

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба. В целом исход был благоприятным.

Симптомы: возможно усиление дозозависимых побочных эффектов.

У взрослых: при приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение в крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.

При приеме иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности "печеночных" трансаминаз.

При приеме иматиниба в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

У детей и подростков: при приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.

Лечение: медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот не известен.

Взаимодействие:

Во всех случаях, когда появляется необходимость принимать иматиниб одновременно с какими-либо другими препаратами, необходимо проконсультироваться с врачом.

Препараты, являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), позаконазол, вориконазол, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и др.), могут повысить концентрацию иматиниба в плазме в результате замедления его метаболизма. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4.

Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 (дексаметазон. фенитоин. карбамазепин, окскарбазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон, препараты из зверобоя продырявленного), могут понизить концентрацию иматиниба в плазме крови в результате ускорения его метаболизма и, как следствие, привести к неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

В свою очередь, иматиниб может повышать концентрацию в плазме субстратов изофермента CYP3A4 (циклоспорина, нимозида, большинства ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т. ч. симвастатина и др. статинов, триазолобензодиазепинов, дигидропиридина, блокаторов "медленных" кальциевых каналов, субстратов, имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел. хинидин)). При одновременном применении с симвастатином отмечается увеличение С_mах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно. Поэтому следует с осторожностью одновременно применять иматиниб с перечисленными препаратами.

Иматиниб ингибирует изофермент CYP2C9 и CYP2C19 in vitro. При одновременном применении с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении с производными кумарина необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует с осторожностью применять одновременно с низкомолекулярными гепаринами.

При одновременном применении иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения активности "печеночных" трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2C6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При одновременном применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2C6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением С_maxи AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов метопролола. изменение режима дозирования при одновременном применении с иматинибом не требуется.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола, в связи с чем, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола). У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при одновременном применении с иматинибом.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др. Имеются сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Особые указания:

Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с иматинибом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей не известны. Так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих иматиниб.

Во время терапии необходимо регулярно контролировать картину периферической крови и функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза), поэтому применять иматиниб пациентам с заболеваниями печени следует с осторожностью, понижая дозы иматиниба или временно прекращая его применение (средняя продолжительность таких прерываний лечения составляет около 1 недели).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

Иматиниб вызывает задержку жидкости в организме в 1-2% случаев, поэтому пациентам необходимо следить за массой тела.

У пациентов старше 65 лет с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плевральною и перикардиального выпота, отека легких; в отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

Риск развития миелодепрессии увеличивается при бластном кризе и в стадии обострения хронического лейкоза. Средняя продолжительность нейтропении составляет 2-3 недели, тромбоцитопении - 3-4 недели. Обычно снижение дозы или временное прекращение лечения уменьшают изменения клеточного состава крови, лишь в редких случаях требуется отмена лечения.

Следует иметь в виду, что при длительной терапии потенциально существует риск возникновения гепато- и нефротоксичности, а также оппортунистических инфекций. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории больных.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца (эозинофильная инфильтрация миокарда) в начале лечения иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных па поддержание кровообращения, и временной отмены иматиниба.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ- исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Во время применения иматиниба и как минимум в течение 3-х месяцев после применения следует использовать надежные способы контрацепции.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением иматиниба следует при необходимости скорректировать у пациентов клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Если при применении иматиниба возникает головокружение или ухудшается зрение, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 100 мг.

Упаковка:

По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной с поливинилиденхлоридным покрытием и фольги алюминиевой.

По 6 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-003363

Дата регистрации:2015-12-10

Дата окончания действия:2025-12-31

Дата переоформления:2021-01-29

Владелец Регистрационного удостоверения:

ГРИНДЕКС АО Латвия

Производитель:

ГРИНДЕКС АО Латвия

Дата обновления информации: 2022-02-04

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

ИМАТИНИБ ГРИНДЕКС (Imatinib Grindex)