Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
В пределах каждой группы по частоте встречаемости нежелательные реакции даны в порядке уменьшения их серьезности
| Системно-органный класс | Частота возникновения | Нежелательные реакции |
| Инфекции и инвазии | Часто | Инфекции* |
| Частота неизвестна | Пневмония |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Частота неизвестна | Связанное с лечением вторичное злокачественное новообразование |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия |
| Часто | Кровотечение* |
| Частота неизвестна | Недостаточность костного мозга, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром, гемолитическая анемия (в том числе с летальным исходом) |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Часто | Гиперчувствительность, реакции анафилактоидного типа |
| Нарушения со стороны метаболизма и питания | Частота неизвестна | Дегидратация, анорексия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Периферическая нейропатия, парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов, сенсорное расстройство, дисгевзия |
| Частота неизвестна | Нарушение мозгового кровообращения (в т. ч. инсульт*), энцефалопатия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии** |
| Нарушения со стороны органа зрения | Часто | Нарушение зрения |
| Редко | Потеря зрения |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта | Часто | Ототоксичность (шум в ушах, ухудшение слуха) |
| Очень редко | Потеря слуха |
| Нарушения со стороны сердца | Часто | Сердечно-сосудистая патология* (в том числе инфаркт миокарда, остановка сердца, стенокардия, ишемия миокарда) |
| Частота неизвестна | Сердечная недостаточность*, синдром Коуниса (аллергический острый коронарный синдром) |
| Нарушения со стороны сосудов | Частота неизвестна | Эмболия*, повышение артериального давления (гипертензия), снижение артериального давления (гипотензия), веноокклюзионная болезнь (в том числе случаи с летальным исходом) |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Респираторное нарушение, интерстициальные заболевания легких, бронхоспазм |
| Желудочно-кишечные нарушения | Очень часто | Рвота, тошнота, боль в животе |
| Часто | Диарея, запор, воспаление слизистой оболочки полости рта |
| Частота неизвестна | Стоматит, панкреатит** |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Алопеция, заболевание кожи |
| Частота неизвестна | Крапивница, сыпь, эритема, зуд |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Часто | Нарушение опорно-двигательного аппарата |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Мочеполовые расстройства |
| Частота неизвестна | Повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Частота неизвестна | Азооспермия, аменорея |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Часто | Астения |
| Частота неизвестна | Аллергические реакции в месте введения, реакции в месте введения препарата (в том числе некроз, транссудация, покраснение), недомогание |
| Лабораторные и инструментальные данные | Очень часто | Снижение почечного клиренса креатинина, повышение мочевины в плазме крови, повышение активности щелочной фосфатазы и «печеночных» трансамина, отклонение от нормы показателей функции печени, снижение содержания натрия, калия, кальция, магния в плазме крови |
| Часто | Увеличение концентрации билирубина, повышение креатинина и мочевой кислоты в плазме крови |
| *Летальность <1%, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы с летальным исходом у <1% пациентов включали сердечную недостаточность, эмболию и острое нарушение мозгового кровообращения. ** Основано на опыте пострегистрационного применения лекарственного препарата. |
Описание отдельных нежелательных реакций
Гематологические
Основным токсическим фактором, ограничивающим дозу карбоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения.
Миелосупрессия носит дозозависимый характер. Максимально низкое содержание тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через две-три недели после начала применения препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление кроветворения до значений, позволяющих введение следующей дозы карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель. У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (содержание гемоглобина менее 110 г/л), интенсивность которой зависит от суммарной дозы препарата. Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата). Существует также вероятность развития таких осложнений как лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение.
У пациентов с плохим общим состоянием может быть повышен риск развития лейкопении или тромбоцитопении.
У пациентов с нормальными исходными значениями тромбоцитопения с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм3 встречается у 25% пациентов, нейтропения с количеством гранулоцитов ниже 1 000/мм3 - у 18% пациентов и лейкопения с количеством лейкоцитов ниже 2 000/мм3 - у 14% пациентов. Пик обычно наступает на 21-й день. Миелосупрессия может усугубиться при сочетании инъекции карбоплатина с другими миелосупрессивными соединениями или формами лечения.
Миелотоксичность более выражена у пациентов, ранее получавших лечение, в частности у пациентов, ранее получавших Цисплатин, и у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с плохим функциональным состоянием также наблюдалась повышенная лейкопения и тромбоцитопения. Данные явления, хотя обычно и обратимые, привели к инфекционным и геморрагическим осложнениям у 4% и 5% пациентов, получавших инъекции карбоплатина, соответственно. Эти осложнения привели к смерти менее чем у 1% пациентов.
Анемия со значениями гемоглобина ниже 8 г/дл наблюдалась у 15% пациентов с нормальными исходными значениями. Частота развития анемии увеличивается при увеличении дозы карбоплатина.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Сообщалось о вторичных острых злокачественных новообразованиях после комбинированной терапии цитостатиками, включающих карбоплатин.
Описаны редкие случаи развития острой миелогенной лейкемии и миелодиспластического синдрома у пациентов, получавших карбоплатин, преимущественно при его применении в комбинации с другими потенциально лейкозогенными препаратами.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень редко сообщалось о легочном фиброзе с проявлениями в виде заложенности грудной клетки и одышки. Данное состояние должно быть рассмотрено после исключения реакций гиперчувствительности со стороны дыхательной системы.
Желудочно-кишечные нарушения
Рвота наблюдается у 65 % пациентов, у трети из которых отмечается тяжелая рвота. Тошнота возникает еще у 15 %. Ранее леченные пациенты (в частности, пациенты, ранее лечившиеся цисплатином), по-видимому, более подвержены рвоте. Эти нежелательные реакции обычно возникают через 6-12 часов после введения карбоплатина, контролируются или предотвращаются применением противорвотных препаратов и исчезают в течение 24 часов. Рвота более вероятна в случаях, когда введение карбоплатина проводится в сочетании с другими способными вызывать рвоту веществами.
Другими желудочно-кишечными нарушениями были диарея у 8 % пациентов и запор - у 6% пациентов.
Также сообщалось о развитии спазмов.
Неврологические нарушения
Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности. Периферическая нейропатия (в основном парестезии и снижение сухожильных рефлексов) наблюдалась у 4% пациентов, которым вводили карбоплатин. Пациенты старше 65 лет и пациенты, ранее получавшие Цисплатин или длительное лечение карбоплатином, вероятно, подвержены повышенному риску периферических нейропатий.
Клинически значимые сенсорные нарушения (т. е. нарушения зрения и изменения вкуса) возникали у 1% пациентов.
Общая частота неврологических нежелательных реакций увеличивается у пациентов, получающих карбоплатин в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Это также может быть связано с более длительным воздействием препарата. Ранее существующие парестезии, в особенности обусловленные терапией цисплатином, могут продолжаться или усугубляться на фоне терапии карбоплатином.
Нарушение зрения
Нарушения зрения, в том числе потеря зрения, чаще всего ассоциирована с терапией высокими дозами карбоплатина у пациентов с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота.
Улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения лечения препаратом.
Ототоксичность
Слуховые дефекты вне речевого диапазона с нарушениями в высокочастотном диапазоне (4 000-8 000 Гц) были обнаружены с частотой 15% по результатам серийных аудиометрических исследований. Очень редко сообщалось о случаях гипоакузии.
Также часто сообщалось о развитии шума в ушах. У пациентов с нарушением слуха вследствие применения цисплатина дальнейшее ухудшение слуха иногда происходит во время лечения карбоплатином.
Нарушения со стороны почек
При введении в терапевтических дозах развитие нарушений функции почек было нечастым, несмотря на то что введение карбоплатина проводится без гидратации большим объемом жидкости и/или форсированного диуреза. Повышение креатинина в сыворотке крови наблюдается у 6% пациентов, повышение концентрации азота мочевины в крови у 14% и мочевой кислоты у 5% пациентов. Обычно отклонения были легкими и обратимыми примерно у половины пациентов. Клиренс креатинина (КК) оказался наиболее чувствительным показателем состояния почечной функции у пациентов, получающих карбоплатин. У 27% пациентов, у которых исходное значение КК составляло 60 мл/мин или выше, наблюдалось снижение КК на фоне терапии карбоплатином. Нарушение функции печени более вероятно у пациентов, у которых ранее отмечались проявления нефротоксичности на фоне лечения цисплатином.
Нарушения со стороны печени
Наблюдалось изменение функции печени у пациентов с нормальными исходными значениями, включая повышение общего билирубина у 5%, аспартатаминотрансферазы у 15% и щелочной фосфатазы у 24% пациентов. Эти отклонения, как правило, были легкими и обратимыми примерно у половины пациентов. У ограниченной группы пациентов, получавших очень высокие дозы карбоплатина и аутологичную трансплантацию костного мозга, наблюдалось тяжелое повышение функциональных проб печени.
Случаи острого, «молниеносного» (фульминантного) некроза печени отмечались после введения карбоплатина в высоких дозах.
Электролиты
Снижение концентрации натрия, калия, кальция и магния в сыворотке крови отмечалось у 29%, 20%, 22% и 29% пациентов, соответственно. В частности, сообщалось о случаях ранней гипонатриемии. Потери электролитов являются несущественными и в основном протекают без каких-либо клинических симптомов.
Гиперчувствительность, аллергические реакции
Реакции анафилактического типа, в том числе с летальным исходом, могут возникать в течение нескольких минут после введения препарата: отек лица, одышка, тахикардия, снижение артериального давления, крапивница, анафилактический шок, бронхоспазм.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Наблюдались эритематозная сыпь, лихорадка и зуд. Это были реакции, аналогичные тем, которые наблюдались на фоне лечения цисплатином, но в некоторых случаях перекрестная реактивность отсутствовала.
Нарушения со стороны сердца
Сообщалось об отдельных случаях сердечно-сосудистых явлений (сердечная недостаточность, эмболия), а также об отдельных случаях острого нарушения мозгового кровообращения.
Общие нарушения и другие нежелательные реакции
Наблюдались алопеция, лихорадка, озноб, воспаление слизистой оболочки полости рта (мукозит), астения, чувство общего недомогания, а также дисгевзия.
В отдельных случаях возникал гемолитико-уремический синдром (синдром Гассера - острая почечная недостаточность с олигурией, гемолитической анемией и тромбоцитопенией).
Сообщалось о случаях гипертонии.
Реакции в месте введения
Сообщалось о реакциях в месте инъекции (жжение, боль, покраснение, отек/отечность, крапивница, некроз в связи с экстравазацией).