Larotrectinib - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

Противоопухолевые средства

Входит в состав препаратов

Vitrakvi

капсулы внутрь

BAYER AG Германия

Vitrakvi

раствор внутрь

BAYER AG Германия

АТХ:

L01EX12 Larotrectinib

Фармакодинамика:

Электрофизиология сердца

У 36 здоровых взрослых пациентов, получавших однократные дозы в диапазоне от 100 до 900 мг, препарат не увеличивал интервал QT до какой-либо клинически значимой степени. Доза 200 мг соответствует пиковой экспозиции (С_max), аналогичной той, которая наблюдается при приеме ларотректиниба 100 мг два раза в день во время пребывания в стационаре. Укорочение QTcF наблюдалось при дозировании препаратом, с максимальным средним эффектом, наблюдаемым между 3 и 24 часами после С_max, со средним геометрическим уменьшением QTcF от базовой линии -13,2 мс (диапазон от -10 до -15,6 мс). Клиническая значимость этого результата не установлена.

Клиническая эффективность

Краткое описание исследований

Эффективность и безопасность препарата были изучены в трех многоцентровых, открытых клинических исследованиях в одной группе у взрослых и детей, больных раком. На данный момент исследования продолжаются.

Пациенты с задокументированным слиянием гена NTRK и без него были допущены к участию в исследовании 1 и 3 (SCOUT). Пациенты, включенные в исследование 2 (NAVIGATE), должны были иметь рак, положительный по слиянию TRK. Объединенный набор данных первичного анализа эффективности включает данные 192 пациента с раком, положительным по слиянию TRK, зарегистрированных в трех исследованиях, у которых было поддающееся измерению заболевание, оцененное с помощью RECIST вер. 1.1, первичной опухолью за пределами ЦНС, и которые получили, по меньшей мере, одну дозу ларотректиниба. Эти пациенты должны были получить предварительное стандартное лечение, соответствующее их типу опухоли и стадии заболевания, или которые, по мнению исследователя, должны были бы подвергнуться радикальной операции (такой как ампутация конечности, фациальная резекция или процедура, вызывающая паралич) или маловероятно смогли бы перенести или получить клинически значимое преимущество от доступного стандартного лечения в условиях прогрессирующего заболевания. Основными показателями эффективности были общая частота ответа (ОЧО) и длительность ответа (ДО), как определено заслепленным независимым комитетом по рассмотрению (Blinded Independent Review Committee – BIRC). Кроме того, 33 пациента с первичными опухолями ЦНС и измеримым заболеванием на начальном этапе проходили лечение в исследовании 2 (NAVIGATE) и в исследовании 3 (SCOUT). 32 из 33 первичных пациентов с опухолями ЦНС ранее проходили лечение рака (хирургическое вмешательство, лучевая терапия и (или) предшествующая системная терапия). Реакции опухоли оценивались исследователем с использованием критериев RANO или RECIST вер. 1.1.

Идентификация генов слияния NTRK полагалась на молекулярные методы испытаний: секвенирование нового поколения (NGS), используемое для 196 пациентов, полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR), используемая для 12 пациентов, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), используемая для 14 пациентов, и Nanostring, Sanger sequencing, Chromosome Microarray, используемые для 1 пациента.

Исходные характеристики для объединенных 192 пациентов с солидными опухолями со слиянием генов NTRK были следующими: средний возраст 38 лет (диапазон 0,1-84 лет); 37% <18 лет и 64% ≥18 лет; 72% белых и 51% мужчин; и показатель общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – Восточная объединенная онкологическая группа) 0-1 (87%), 2 (11%) или 3 (2%). 92% пациентов ранее получали лечение от рака, определяемое как хирургическое вмешательство, лучевая терапия или системная терапия. Из них 73% ранее получали системную терапию с медианой предыдущих схем системного лечения, равной 1.27% всех пациентов ранее не получали системную терапию. Из 192 пациентов наиболее распространенными типами опухолей были саркома мягких тканей (25%), инфантильная фибросаркома (21%), рак щитовидной железы (15%), рак слюнной железы (11%), рак легких (8%). Исходные характеристики для 33 пациентов с первичными опухолями ЦНС со слиянием гена NTRK, оцененными исследователем, были следующими: средний возраст 9 лет (диапазон 1,3-79 лет); 26 пациентов <18 лет, 7 пациентов ≥18 лет, 24 белых пациентов и 17 пациентов мужского пола; и показатель общего состояния по шкале ECOG 0-1 (28 пациентов) или 2 (4пациента). 32 (97%) пациента ранее получали лечение от рака, определяемое как хирургическое вмешательство, лучевая терапия или системная терапия. В среднем была получена 1 схема системной терапии.

Результаты анализа эффективности

Из-за редкости рака, положительного по слиянию TRK, были исследованы пациенты с множественными типами опухолей с ограниченным числом пациентов с некоторыми типами опухолей, что вызывало неопределенность в оценке ОЧО для типа опухоли. ОЧО в общей популяции может не отражать ожидаемый ответ при конкретном типе опухоли. Во взрослой популяции (n=122) ОЧО составила 64%. В детской популяции (n=70) ОЧО составила 87%.

Из 198 больных с широкой молекулярной характеристикой до прохождения лечения ларотректинибом, ОЧО у 95 пациентов, которые имели другие геномные изменения в дополнении к слиянию генов NTRK, составила 55%, и у 103 пациентов без других геномных изменений ОЧО составила 70%.

Объединенная выборка пациентов для первичного анализа

Объединенная выборка пациентов для первичного анализа состояла из 192 пациентов и не включала первичные опухоли ЦНС. Медиана длительности лечения до прогрессирования заболевания составила 34,5 месяца (диапазон: от 1,6 до 58,5 месяцев) в соответствии с окончанием сбора данных в июле 2020 года. 79% пациентов получали препарат в течение 12 или более месяцев, а 66% получали препарат в течение 24 месяцев или более, причем последующее наблюдение продолжалось на момент проведения анализа.

На момент анализа средняя продолжительность ответа составляла 34,5 месяцев (диапазон от 1,6+ до 58,5+), по оценкам 79% [95% ДИ: 72, 86] ответов длились 12 месяцев или дольше и 66% [95% ДИ: 57, 73] ответов продолжались 24 месяца или дольше. 89% [95% ДИ: 85, 94] пациентов, получавших лечение, были живы через год после начала терапии и 82% [95% ДИ: 76, 88] пациентов через два года, когда медиана общей выживаемости еще не была достигнута. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 33,4 месяца на момент анализа, с выживаемостью без прогрессирования составила 67% [95% ДИ: 60, 74] через один год и 57% [95% ДИ: 49, 65] через два года. Средним изменением размера опухоли в объединенной выборке пациентов для первичного анализа было уменьшение на 70%.

Пациенты с первичной опухолью ЦНС

На момент окончания сбора данных из 33 пациентов с первичными опухолями ЦНС подтвержденный ответ наблюдался у 8 пациентов (24%), у 3 из 33 пациентов (9%) наблюдался полный ответ и у 5 пациентов (15%) – частичный. У 2 дополнительных пациентов (6%) наблюдался еще не подтвержденный частичный ответ. Еще у 20 пациентов (61%) наблюдалось стабильное заболевание. У трех пациентов (9%) наблюдалось прогрессирование заболевания. На момент окончания сбора данных длительность лечения составляла от 1,2 до 31,3 месяца, которое продолжалось у 18 из 33 пациентов, причем один из указанных пациентов получал лечение после прогрессирования.

Фармакокинетика:

У больных раком, получавших капсулы препарата, пиковые уровни ларотректиниба в плазме (С_max) были достигнуты примерно через 1 час после введения дозы. Равновесное состояние достигается в течение 8 дней с системным накоплением в 1,6 раза. При рекомендованной дозе 100 мг, принимаемой два раза в день, среднее арифметическое равновесного состояния С_max и суточная AUC у взрослых составляли 914±445 нг/мл и 5410±3813 нг*ч/мл соответственно. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб не является субстратом ни для ОАТР1В1, ни для ОАТР1В3.

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях и вряд ли повлияет на клиренс субстратов данных изоферментов CYP. Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб не ингибирует транспортеры BCRP, P-gp, OAT1, ОАТ3, ОСT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 и MATE2-K в клинически значимых концентрациях и вряд ли повлияет на клиренс субстратов этих транспортеров.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность ларотректиниба составляла 34% (диапазон: от 32% до 37%) после однократного перорального приема 100 мг. У здоровых взрослых добровольцев AUC ларотректиниба в форме раствора для приема внутрь была аналогична таковой при приеме капсул, при этом С_max при применении раствора для приема внутрь на 36% выше.

С_max ларотректиниба была снижена приблизительно на 35% у здоровых субъектов, которым вводили препарат после приема пищи с высоким содержанием жиров и калорий, и не было никакого влияния на С_max и AUC после голодания в течение ночи.

Влияние средств, повышающих pH желудочного сока, на ларотректиниб

Ларотректиниб обладает pH-зависимой растворимостью. Исследования in vitro показывают, что в объемах жидкости, имеющих отношение к желудочно-кишечному тракту (ЖКТ), ларотректиниб полностью растворим во всем диапазоне значений pH желудочно-кишечного тракта. Поэтому маловероятно, что на ларотректиниб влияют рН-модифицирующие агенты.

Распределение

Средний объем распределения ларотректиниба у здоровых взрослых субъектов составил 48 л после внутривенного введения микродозы радиоактивно меченого ЛС в сочетании с пероральной дозой 100 мг. Связывание ларотректиниба с белками плазмы человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации препарата.

Биотрансформация

Ларотректиниб метаболизировался преимущественно изоферментами CYP3A4 и CYP3A5 in vitro. После перорального введения однократной дозы в 100 мг ларотректиниба с радиоактивной меткой здоровым взрослым добровольцам, основными циркулирующими радиоактивными лекарственными компонентами были неизмененный ларотректиниб (19%) и О-глюкуронид, который образуется после потери части гидроксипирролидина мочевины (26%).

Выведение

Период полувыведения ларотректиниба в плазме больных раком, получавших 100 мг препарат два раза в день, составлял приблизительно 3 часа. Средний клиренс (CL) ларотректиниба составлял приблизительно 34 л/ч после внутривенного введения микродозы радиоактивно меченого ЛС в сочетании с пероральной дозой препарат 100 мг.

При пероральном приеме 100 мг ларотректиниба 58% от введенной дозы выводилось через кишечник, 39% почками. При внутривенном введении соответственно 35% и 53%. При внутривенном введении доля неизменного лекарственного средства в моче составляла 29%.

Особые группы пациентов

Дети

На основании данных фармакокинетического анализа при введении 100 мг/м² 2 раза в день С_max и AUC у детей от 1 до 3 месяцев были в 3 раза выше, чем у взрослых. У детей от 3 месяцев до 12 лет С_max была выше, а AUC аналогична таковой у взрослых. Данные для детей от 1 месяца до 6 лет ограничены.

Пациенты пожилого возраста

Есть ограниченные данные о пациентах пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции печени

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушений функции печени (Класс А, В и С по шкале Чайлд-Пью) наблюдалось увеличение AUC в 1,3, 2 и 3,2 раза соответственно. С_max увеличивалось в 1,1, 1,1 и 1,5 раза.

Пациенты с нарушением функции почек

При однократном введении 100 мг ларотректиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующих диализа, С_maxи AUC увеличивались в 1,25 и 1,46 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Показания:

Препарат показан в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей с местно-распространенными и метастатическими солидными опухолями со слиянием гена рецептора нейротрофической тирозинкиназы (NTRK), где хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям, и для которых отсутствуют адекватные варианты лечения.

МКБ-10

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ларотректинибу и/или любому другому компоненту препарата.

Детский возраст до 3-х лет.

Беременность и лактация:

Беременность

Клинические данные о применении ларотректиниба у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных препарат проникал через плаценту, репродуктивной токсичности не выявлено.

Основываясь на механизме действия, нельзя исключать риск повреждения плода при назначении ларотректиниба беременной женщине. Не рекомендуется использовать препарат во время беременности.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли ларотректиниб в грудное молоко. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения ларотректинибом и в течение 3 дней после окончания лечения.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом следует проводить под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Необходимо подтвердить наличие слияния генов NTRK в пробе опухоли до начала лечения с применением препарата. Присутствие слияния гена NTRK в образце опухоли должно быть подтверждено валидированным тестом до начала лечения препаратом.

Способ применения

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуется проглотить капсулу целиком, запивая водой. Капсулу не следует открывать, жевать или измельчать.

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата для взрослых составляет 100 мг. Препарат принимается перорально, два раза в день до прогрессирования или возникновения неприемлемой токсичности.

Дети

Расчет дозы должен производиться на основании площади поверхности тела. Максимальная разовая доза препарата 100 мг. Рекомендуется принимать 100 мг/м² два раза в день до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы, пациенту не следует восполнять пропущенную дозу. Следует принять следующую дозу препарата в обычное время. При возникновении рвоты не следует принимать дополнительную дозу.

Коррекция дозы

В случае всех нежелательных реакций 2-ой степени целесообразно продолжить лечение, при этом рекомендуется тщательный контроль реакций во избежание усугубления токсичности. Пациенты с повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) до 2-ой степени должны наблюдаться с проведением лабораторных анализов уровня активности ферментов каждые 1-2 недели после выявления токсичности 2-ой степени до момента ее разрешения, чтобы установить необходимость прерывания приема препарата или уменьшения его дозы (см. раздел «Особые указания»).

В случае нежелательных реакций 3-ей или 4-ой степени:

- Приостановите прием препарата до разрешения нежелательной реакции или ослабления симптомов нежелательной реакции. Возобновите прием препарата в следующей скорректированной дозе, если реакция разрешилась в течение 4-х недель.

- Полностью отмените прием препарата, если нежелательная реакция не разрешилась в течение 4-х недель.

* Пациенты детского возраста, получающие препарат в дозе 25 мг/м² внутрь два раза в день, должны продолжать лечение по этой схеме даже в том случае, если площадь поверхности их тела превысит 1,0 м² во время лечения. При третьей коррекции дозы максимальная доза должна составлять 25 мг/м² внутрь два раза в день.

Если у пациентов сохраняется неприемлемая токсичность после трех коррекций дозы, применение данного препарата необходимо отменить полностью.

Совместное применение с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4

Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4

Следует избегать совместного применения сильных ингибиторов CYP3A4, включая грейпфрут или грейпфрутовый сок, с препаратом. Если совместного применения с сильным ингибитором CYP3A4 избежать не удается, дозу препарата следует снизить на 50%. По прошествии 3-5 периодов полувыведения с момента отмены ингибитора прием препарата может быть возобновлен в той же дозе, в которой он применялся до начала лечения ингибитором CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Следует снизить начальную дозу препарата на 50% у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Побочные эффекты:

Обзор профиля безопасности

К наиболее часто (≥20%) регистрируемым нежелательным реакциям при приеме препарата относились утомляемость, повышение уровня АЛТ, запор, головокружение, анемия, повышение уровня ACT, рвота, тошнота и миалгия.

Большинство нежелательных реакций характеризовались 1-ой или 2-ой степенью. Наиболее тяжелые зарегистрированные степени при приеме препарата были определены в следующих случаях: при снижении числа нейтрофилов, повышении уровня АЛТ и ACT до 4-ой степени; при анемии, увеличении массы тела, утомляемости, миалгии, нарушении походки, головокружении, тошноте, рвоте, мышечной слабости, парестезии, запоре и снижении числа лейкоцитов и повышение уровня щелочной фосфатазы в крови до 3-ей степени.

Полная отмена препарата из-за нежелательных явлений, возникших во время лечения и связанных с исследуемым препаратом, имела место у 2% пациентов (повышение уровня АЛТ, повышение уровня ACT, мышечная слабость, тошнота, наружный кишечный свищ, снижение числа нейтрофилов, повышение уровня липазы и повышение уровня амилазы). Большинство явлений, приводящих к снижению дозы, наблюдалось в первые три месяца лечения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Неврологические реакции

В общей базе данных по безопасности (N = 279), максимальной зарегистрированной степенью неврологической реакции была 3-я степень, которая наблюдалась у восьми (3%) пациентов и включала в себя головокружения, нарушения походки и парестезии (по 1% для каждой реакции). Реакции 2-ой степени были зарегистрированы менее чем у 6% пациентов, а большинство зарегистрированных случаев составили реакции 1-ой степени. Случаев 4-ой степени зарегистрировано не было. Неврологические реакции, приводящие к коррекции дозы, включали в себя головокружение (6 пациентов), парестезию (2 пациента) и нарушение походки (2 пациента). Ни одна из этих нежелательных реакций не привела к прекращению лечения. Во всех случаях пациенты с признаками противоопухолевой активности, которым требовалось снижение дозы, могли продолжать лечение с уменьшенной дозой и/или по скорректированному графику (см. раздел «Особые указания»).

Повышение уровня трансаминаз

В общей базе данных по безопасности (N = 279), повышение уровня трансаминаз максимально зарегистрированной степени было представлено повышением уровня АЛТ до 4-ой степени у 2 пациентов (<1%) и повышением уровня ACT до 4-ой степени у 1 пациента (<1%). Явления 3-ей степени в виде повышения уровня АЛТ имели место у семи пациентов (3%), а явления 3-ей степени в виде повышения уровня ACT имели место у шести пациентов (2%). Большинство случаев повышения до 3-ей степени были кратковременными и появлялись во время 1-2 циклов лечения и разрешались до 1-ой степени к 3-4 циклам лечения. По 13 пациентов (5%) продемонстрировали повышение уровней АЛТ и ACT 2-ой степени, а повышение уровней АЛТ и ACT 1 степени наблюдалось у 57 (20%) пациентов и 51 (18%) пациента, соответственно. В большинстве случаев повышения уровня трансаминаз 1-ой и 2-ой степени состояние показателя не ухудшалось при продолжении лечения с нескорректированной дозировкой.

Повышение уровней АЛТ и ACT, приводящее к коррекции дозы, наблюдалось у 14 (5%) пациентов и 13 (5%) пациентов, соответственно (см. раздел «Особые указания»).

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Дети и подростки

Из 279 пациентов, получавших препарат, 92 (33%) пациентов были в возрасте от 28 дней до 18 лет. Профиль безопасности в популяции пациентов детского возраста (<18 лет) согласовывался с таковым в популяции взрослых пациентов с точки зрения типов зарегистрированных нежелательных явлений.

Большинство нежелательных реакций были 1-ой или 2-ой степени и разрешались без корректировки дозы или отмены приема препарата. Такие нежелательные реакции, как рвота (42% в сравнении с 17% у взрослых), снижение числа лейкоцитов (20% в сравнении с 7% у взрослых), снижение числа нейтрофилов (29% в сравнении с 5% у взрослых) и повышение уровней трансаминаз (АЛТ: 37% в сравнении с 24% у взрослых и ACT: 32% в сравнении с 22% у взрослых), были более частыми у пациентов детского возраста, по сравнению со взрослыми. Большинство этих нежелательных реакций были зарегистрированы в контексте с сопутствующей вирусной инфекцией и с повреждением костного мозга от предшествующей системной химиотерапии. Повышение уровня ферментов печени у детей в возрасте до 1 года может быть связано с незрелостью функции печени.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Из 279 пациентов в общей популяции для оценки безопасности, которые получали препарат, 54 (19%) пациента были в возрасте ≥65 лет и 13 (5%) пациентов были в возрасте ≥75 лет. Профиль безопасности у пожилых пациентов (≥65 лет) сопоставляется со схожим у более молодых пациентов (<65 лет). Такие нежелательные реакции, как головокружение, нарушение походки, анемия и мышечная слабость чаще встречались у пациентов в возрасте ≥65 лет.

Передозировка:

Специфический антидот к препарату неизвестен. Лечение в случае передозировки препаратом должно включать в себя общие поддерживающие меры.

Взаимодействие:

Влияние других лекарственных препаратов на ларотректиниб

Ларотректиниб является субстратом цитохрома Р450 (CYP) 3А, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Одновременное применение препарата с сильными ингибиторами CYP3A, ингибиторами P-gp и BCRP (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок) увеличивает концентрацию ларотректиниба в плазме.

Совместное применение препарата с сильными индукторами CYP3A и P-gp (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин или зверобой) снижает концентрацию ларотректиниба в плазме.

- Влияние ингибиторов CYP3A, P-gp и BCRP на ларотректиниб

Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, показывают, что совместное применение препарата в однократной дозе 100 мг с итраконазолом (сильный ингибитор CYP3A и ингибитор P-gp и BCRP) в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 7 дней увеличивало показатели С_max и AUC ларотректиниба в 2,8 раза и 4,3 раза соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические данные у здоровых взрослых пациентов демонстрируют, что совместное применение препарата в однократной дозе 100 мг с рифампицином (ингибитор P-gp и BCRP) в однократной дозе 600 мг увеличивало показатели С_max и AUC ларотректиниба в 1,8 и 1,7 раза, соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»),

- Влияние индукторов CYP3А и P-gp на ларотректиниб

Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, демонстрируют, что совместное применение препарата в однократной дозе 100 мг с рифампицином (сильный индуктор CYP3A и P-gp) в дозе 600 мг два раза в сутки в течение 11 дней снижало показатели С_max и AUC ларотректиниба на 71% и 81% соответственно (см. раздел «Особые указания»).

Влияние ларотректиниба на другие лекарственные препараты

- Влияние ларотректиниба на субстраты CYP3A

Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, указывают на то, что одновременное применение препарата (100 мг два раза в день в течение 10 дней) увеличивало показатели С_max и AUC мидазолама в 1,7 раз при пероральном применении по сравнению с показателями, зарегистрированными при применении мидазолама отдельно, что позволяет предположить, что ларотректиниб является слабым ингибитором CYP3A.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус или такролимус) у пациентов, принимающих препарат. Если у пациентов, принимающих препарат, требуется одновременное применение данных субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном, может потребоваться снижение дозы субстратов CYP3A из-за нежелательных реакций.

- Влияние ларотректиниба на субстраты CYP2B6

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб индуцирует субстраты CYP2B6. Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз) может снизить их воздействие.

- Влияние ларотректиниба на другие субстраты транспортных белков

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб является ингибитором субстрата ОАТР1В1. Никаких клинических исследований для изучения взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 не проводилось. Следовательно, нельзя исключить, что одновременное применение ларотректиниба с субстратами ОАТР1В1 (например, валсартан, статины) может увеличить их воздействие.

- Влияние ларотректиниба на субстраты ферментов, регулируемых PXR

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб может индуцировать ферменты, регулируемые PXR (например, семейство CYP2C и UGT). Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (например, репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) может уменьшить их воздействие.

- Гормональные контрацептивы

В настоящее время неизвестно, может ли ларотректиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы системного действия, следует рекомендовать использовать барьерный метод контрацепции.

Особые указания:

Неврологические реакции

У пациентов, получавших ларотректиниб, были зарегистрированы такие неврологические реакции, как головокружение, нарушение походки и парестезия (см. раздел «Побочные действия»). Проявление большинства неврологических реакций отмечалось в течение первых трех месяцев лечения.

В зависимости от степени тяжести и стойкости этих симптомов следует рассмотреть возможность отмены, уменьшения или прекращения приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами»).

Повышение активности трансаминаз

У пациентов, получавших ларотректиниб, отмечалось повышение уровней АЛТ и ACT (см. раздел «Побочные действия»). Большинство случаев повышения уровней АЛТ и ACT произошло в первые 3 месяца лечения.

Следует проводить оценку функции печени, включая АЛТ и ACT, до приема первой дозы и ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, а затем периодически во время лечения, с более частым тестированием у пациентов с повышением активности трансаминаз. В зависимости от степени тяжести повышения активности трансминаз прием препарата временно приостанавливают или прекращают на постоянной основе. В случае временной приостановки лечения дозировку препарата корректируют при возобновлении его приема (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное применение с индукторами CYP3A4/P-gp

Следует избегать совместного применения сильных или умеренных индукторов CYP3A4/P-gp с препаратом из-за риска снижения эффективности действия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при приеме и в течение как минимум одного месяца после прекращения лечения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Мужчинам с репродуктивным потенциалом с небеременной женщиной-партнером, способной к деторождению, следует рекомендовать использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом и в течение как минимум одного месяца после последней дозы. (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Инструкции

Ларотректиниб (Larotrectinib)