Обзор профиля безопасности
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
В двух клинических исследованиях серьезные HP, которые наблюдались чаще (≥ 5%) при приеме леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, были следующими:
- пневмония (5,9%)
Следующие HP регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с подкожным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (35,2%), нейтропения (31,9%), тромбоцитопения (25,3%).
Следующие HP регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (54,8%), лимфопения (52,2%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом
Следующие серьезные HP наблюдались чаще (≥ 5%) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо:
- пневмонии (10,6%)
- инфекционные заболевания легких (9,4%)
В двух КИ следующие HP регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо, были следующие: нейтропения (60,8- 71,9%), тромбоцитопения (23,5-61,6%), бронхит (47,4%), диарея (38,9^16,4%), назофарингит (34,8%), мышечные судороги (33,4%), лейкопения (18,8-31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), инфекции верхних дыхательных путей (26,8%), сыпь (25,0%), гастроэнтерит (22,5%), лихорадка (20,5%), повышенная утомляемость (17,9%) и анемия (13,8%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
Следующие серьезные HP наблюдались чаще (≥ 5%) при приеме леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном:
- снижение артериального давления (6,5%), инфекционные заболевания легких (5,7%), обезвоживание (5,0%)
Следующие HP встречались чаще на фоне приема леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем на фоне приема леналидомида в комбинации с дексаметазоном: повышенная утомляемость (73,7%), периферическая нейропатия (71,8%), тромбоцитопения (57,6%), запор (56,1%), гипокальциемия (50,0%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона
Серьезными HP, наблюдаемыми чаще (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 4- недельных циклов (Rd 18), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:
- пневмония (9,8%)
- почечная недостаточность (в т. ч. острая) (6,3%)
Из HP на фоне низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%), а также мышечные судороги (20,5%).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Серьезными HP, более часто (>5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:
- фебрильная нейтропения (6,0%)
- анемия (5,3%)
Из HP чаще наблюдались при приеме MPR+R или MPR+p, чем при приеме МРр+р: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), лихорадка (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).
Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии
К серьезным HP, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:
- венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)
- нейтропения 4 степени тяжести
Следующие HP у пациентов ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).
Миелодиспластические синдромы
Большинство HP. как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.
Серьезные HP включали:
- венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)
- нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести
HP, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6%), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), повышенная утомляемость (18,1%) и мышечные судороги (16,7%).
Лимфома из клеток мантийной зоны
Серьезные HP, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены:
- нейтропенией (3,6%)
- ТЭ легочной артерии (3,6%)
- диареей (3,6%)
Следующие HP развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), повышенная утомляемость (21,0%), запор (17,4%), лихорадка (16,8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).
Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.
Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны
Следующие серьезные HP наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб:
- фебрильная нейтропения (2,8%)
- ТЭ легочной артерии (2,3%)
Следующие HP развивались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (как минимум, на 2% чаще в одной группе, чем в другой): нейтропения (58%), диарея (31,3%), лейкопения (28,4%), запор (26,1%), повышенная утомляемость (21,6%) и лихорадка (21,0%).
Частота HP, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
HP были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.
Сводная таблица HP на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе
Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.
Таблица 1. HP, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом
Класс системы органов/ Предпочтительный термин | Все НР/Частота | НР 3 и 4 степени тяжести/Частота |
Инфекционные и паразитарные заболевания | очень часто: пневмония◊,а, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит◊, грипп◊, гастроэнтерит◊, синусит, назофарингит, ринит часто: инфекции◊, инфекции мочевыводящих путей◊,*, инфекции нижних дыхательных путей, инфекционные заболевания легких◊ | очень часто: пневмония◊,а, инфекции с нейтропенией часто: сепсис◊,b, бактериемия, инфекционные заболевания легких◊, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит◊, грипп◊, гастроэнтерит◊, опоясывающий лишай◊, инфекции◊ |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | часто: миелодиспластический синдром◊’* | - |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | очень часто: нейтропения˄,◊, фебрильная нейтропения ˄,◊, тромбоцитопения ˄,◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения | очень часто: нейтропения ˄,◊, фебрильная нейтропения ˄,◊, тромбоцитопения ˄,◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения часто: панцитопения◊ |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | очень часто: гипокалиемия | часто: гипокалиемия, обезвоживание |
Нарушения со стороны нервной системы | очень часто: парестезии часто: периферическая нейропатияc | часто: головная боль |
Нарушения со стороны сосудов | часто: ТЭ легочной артерии◊,* | часто: тромбоз глубоких вен ˄,◊,d |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | очень часто: кашель часто: одышка◊, насморк | часто: одышка◊ |
Нарушения со стороны ЖКТ | очень часто: диарея, запор, боль в животе, тошнота часто: рвота, боль в эпигастрии | часто: диарея, рвота, тошнота |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | очень часто: отклонения от нормы показателей функциональных проб печени | часто: отклонения от нормы показателей функциональных проб печени |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | очень часто: сыпь, сухость кожи | часто: сыпь, кожный зуд |
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | очень часто: мышечные судороги часто: миалгия, скелетно-мышечная боль | - |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | очень часто: повышенная утомляемость, астения, лихорадка | часто: повышенная утомляемость, астения |
◊ Серьезные нежелательные реакции в КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК.
*Относится только к серьезным НР.
˄См. «Описание отдельных НР».
а Обобщающий термин «пневмония» включает следующие предпочтительные термины: бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; пневмония; пневмония, вызванная Klebsiella или Legionella, или Mycoplasma, или pneumococci, или streptococci; вирусная пневмония; заболевание легких; пневмонит.
b Обобщающий термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci, септический шок.
с Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.
d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен.
Сводная таблица НР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе
Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ (см. «Фармакодинамика»).
Таблица 2. НР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном либо мелфаланом и преднизолоном
Системно-органный класс/Предпочтительный термин | Все НР/ Частота | НР 3-4 степени тяжести/Частота |
Инфекционные и паразитарные заболевания | очень часто: пневмония◊,◊◊, инфекции верхних дыхательных путей◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, назофарингит, фарингит, бронхит◊, ринит часто: сепсис◊,◊◊, инфекционные заболевания легких◊◊, инфекции мочевыводящих путей◊◊, синусит◊ | часто: пневмония◊,◊◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, воспаление подкожной клетчатки◊, сепсис◊,◊◊, инфекционные заболевания легких◊◊, бронхит◊, инфекции дыхательных путей◊◊, инфекции мочевыводящих путей◊◊, инфекционный энтероколит |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | нечасто: базалиома ˄,◊, плоскоклеточный рак кожи ˄,◊,* | часто: острый миелоидный лейкоз◊, миелодиспластический синдром◊, плоскоклеточный рак кожи ˄,◊,** нечасто: острый Т-клеточный лейкоз◊, базалиома ˄,◊, синдром лизиса опухоли |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | очень часто: нейтропения˄,◊,◊◊, тромбоцитопения ˄,◊,◊◊, анемия◊, геморрагические нарушения^, лейкопения, лимфопения часто: фебрильная нейтропения˄,◊, панцитопения◊ нечасто: гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия | очень часто: нейтропения˄,◊,◊◊, тромбоцитопения˄,◊,◊◊, анемия◊, лейкопения, лимфопения часто: фебрильная нейтропения˄,◊, панцитопения◊, гемолитическая анемия нечасто: гиперкоагуляция, коагулопатия |
Нарушения со стороны иммунной системы | нечасто: реакции гиперчувствительности˄ | - |
Нарушения со стороны эндокринной системы | часто: гипотиреоз | - |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | очень часто: гипокалиемия◊,◊◊, гипергликемия, гипокальциемия◊, гипонатриемия◊, обезвоживание◊◊, снижение аппетита◊◊, снижение массы тела часто: гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия+ | часто: гипокалиемия◊,◊◊, гипергликемия, гипокальциемия◊, сахарный диабет◊, гипофосфатемия, гипонатриемия◊, гиперурикемия, подагра, обезвоживание◊◊, снижение аппетита◊◊, снижение массы тела |
Нарушения психики | очень часто: депрессия, бессонница нечасто: потеря либидо | часто: депрессия, бессонница |
Нарушения со стороны нервной системы | очень часто: периферическая нейропатия◊◊, парестезии, головокружение◊◊, тремор, извращение вкуса, головная боль часто: атаксия, нарушение равновесия, обморок◊◊, невралгия, дизестезия | очень часто: периферическая нейропатия◊◊ часто: инсульт◊, головокружение◊◊, обморок◊◊, невралгия нечасто: внутричерепное кровоизлияние˄, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга |
Нарушения со стороны органа зрения | очень часто: катаракта, нечеткость зрительного восприятия часто: снижение остроты зрения | часто: катаракта нечасто: слепота |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | часто: глухота (включая тугоухость), шум в ушах | - |
Нарушения со стороны сердца | часто: фибрилляция предсердий◊,◊◊, брадикардия нечасто: аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия | часто: острый инфаркт миокарда (ИМ)˄,◊◊, фибрилляция предсердий◊,◊◊, застойная сердечная недостаточность◊, тахикардия, сердечная недостаточность◊,◊◊, ишемия миокарда◊ |
Нарушения со стороны сосудов | очень часто: тромбоэмболические нарушения˄, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии˄,◊,◊◊, снижение АД◊◊ часто: повышение АД, экхимозы˄ | очень часто: тромбоэмболические нарушения˄, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии ˄,◊,◊◊, снижение АД◊◊, повышение АД часто: васкулит нечасто: ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | очень часто: одышка◊,◊◊, носовое кровотечение˄, кашель часто: дисфония | часто: респираторный дистресс-синдром◊, одышка◊,◊◊, плевральная боль в грудной клетке◊◊, гипоксия◊◊ |
Нарушения со стороны ЖКТ | очень часто: диарея◊,◊◊, запор◊, боль в животе◊◊, тошнота, рвота◊◊, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит часто: желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве) ˄,◊◊, дисфагия нечасто: колит, тифлит | часто: желудочно-кишечное кровотечение◊,◊◊, непроходимость тонкого кишечника◊◊, диарея◊◊, запор◊, боль в животе◊◊, тошнота, рвота◊◊ |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | очень часто: повышение сывороточной активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение сывороточной активности ACT часто: гепатоцеллюлярное повреждение◊◊, отклонения от нормы показателей функциональных проб печени◊, гипербилирубинемия нечасто: печеночная недостаточность˄ | часто: холестаз◊, гепатотоксичность, гепатоцеллюлярное повреждение◊◊, повышение сывороточной активности АЛТ, отклонения от нормы показателей функциональных проб печени◊ нечасто: печеночная недостаточность˄ |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | очень часто: сыпь◊◊, кожный зуд часто: крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема нечасто: лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями◊◊, нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации | часто: сыпь◊◊ нечасто: лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями◊◊ |
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | очень часто: мышечная слабость, мышечные судороги, боль в костях◊, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине◊,◊◊), боль в конечностях, миалгия, артралгия◊ часто: припухание суставов | часто: мышечная слабость◊◊, боль в костях◊, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине◊,◊◊) нечасто: припухание суставов |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | очень часто: почечная недостаточность (включая острую) ◊,◊◊ часто: гематурия˄, задержка мочи, недержание мочи нечасто: приобретенный синдром Фанкони | нечасто: тубулярный почечный некроз |
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез | часто: эректильная дисфункция | - |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | очень часто: повышенная утомляемость◊,◊◊, отеки (включая периферические), лихорадка◊,◊◊, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб) часто: боль в грудной клетке◊,◊◊, летаргия | очень часто: повышенная утомляемость◊,◊◊ часто: периферические отеки, лихорадка◊,◊◊, астения |
Лабораторные и инструментальные данные | очень часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в плазме крови часто: повышение концентрации С-реактивного белка в плазме крови | - |
Травмы, интоксикации и осложнения процедур | часто: падение, ушиб˄ | - |
◊ НР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном.
◊◊НР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.
˄См. «Описание отдельных НР».
+ Относится только к серьезным НР.
*Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее получавших терапию леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой.
**Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид/дексаметазон в сравнении с контрольной группой.
Сводная таблица НР на фоне монотерапии леналидомидом
Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и МКЛ, получавших монотерапию леналидомидом.
Таблица 3. HP, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид#
Класс системы органов/ Предпочтительный термин | Все НР/Частота | НР 3 и 4 степени тяжести/Частота |
Инфекционные и паразитарные заболевания | очень часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊ | очень часто: пневмония◊ часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, бронхит |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | очень часто: тромбоцитопения˄,◊, нейтропения˄,◊, лейкопения | очень часто: тромбоцитопения˄,◊, нейтропения˄,◊, лейкопения часто: фебрильная нейтропения˄,◊ |
Нарушения со стороны эндокринной системы | очень часто: гипотиреоз | - |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | очень часто: снижение аппетита часто: перегрузка железом, снижение массы тела | часто: гипергликемия◊, снижение аппетита |
Нарушения психики | - | часто: изменение настроения◊,~ |
Нарушения со стороны нервной системы | очень часто: головокружение, головная боль часто: парестезии | - |
Нарушения со стороны сердца | - | часто: острый ИМ ˄,◊, фибрилляция предсердий◊, сердечная недостаточность◊ |
Нарушения со стороны сосудов | часто: повышение АД, гематома | часто: венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии ˄,◊ |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | очень часто: носовое кровотечение˄ | - |
Нарушения со стороны ЖКТ | очень часто: диарея◊, боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор часто: сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия | часто: диарея◊, тошнота, зубная боль |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | часто: отклонения от нормы показателей функциональных проб печени | часто: отклонения от нормы показателей функциональных проб печени |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | очень часто: сыпь, сухость кожи, зуд | часто: сыпь, кожный зуд |
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | очень часто: мышечные судороги, костно-мышечная боль (включая боль в спине◊ и боль в конечностях), артралгия, миалгия | часто: боль в спине◊ |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | - | часто: почечная недостаточность◊ |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | очень часто: повышенная утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль) | часто: лихорадка |
Травмы, интоксикация и осложнения процедур | - | часто: падение |
˄См. подраздел «Описание отдельных НР».
◊НР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МДС.
~ Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьезное НР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НР 3 или 4 степени тяжести.
Алгоритм для включения в общую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НР, собранные с помощью алгоритма КИ фазы III, включены в SmPC Европейского союза (EU). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НР, собранных с помощью алгоритма КИ фазы II, и, если частота НР в КИ фазы II была выше, чем в КИ фазы III, явление было включено в EU SmPC с той частотой, которая отмечена в КИ II фазы.
# Алгоритм, применяемый для МДС:
МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования, отмеченное как минимум у 2 пациентов):
- все HP, регистрируемые входе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между леналидомидом и плацебо
- все HP, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо
- все HP, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо
МДС в КИ фазы II
- все HP, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид
- все HP, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид
- все серьезные HP, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид
Таблица 4. HP, отмеченные в КИ у пациентов с МКЛ, получавших леналидомид
Класс системы органов/ Предпочтительный термин | Все НР/Частота | НР 3 и 4 степени тяжести/Частота |
Инфекционные и паразитарные заболевания | очень часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, назофарингит, пневмония◊ часто: синусит | часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) ◊, пневмония◊ |
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) | часто: синдром «вспышки» опухоли | часто: синдром «вспышки» опухоли, плоскоклеточный рак кожи ˄, ◊, базальноклеточная карцинома ˄, ◊ |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | очень часто: тромбоцитопения˄, нейтропения˄,◊, лейкопения◊, анемия◊ часто: фебрильная нейтропения ˄, ◊, | очень часто: тромбоцитопения˄, нейтропения ˄, ◊, анемия◊ часто: фебрильная нейтропения˄,◊, лейкопения◊ |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | очень часто: снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия часто: обезвоживание◊ | часто: обезвоживание◊, гипонатриемия, гипокальциемия |
Нарушения психики | часто: бессонница | - |
Нарушения со стороны нервной системы | часто: дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия | часто: периферическая сенсорная нейропатия, летаргия |
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия | часто: вертиго | - |
Нарушения со стороны сердца | - | часто: острый ИМ˄,◊, сердечная недостаточность |
Нарушения со стороны сосудов | часто: снижение АД◊ | часто: тромбоз глубоких вен◊, ТЭ легочной артерии ˄, ◊, снижение АД◊ |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | очень часто: одышка◊ | часто: одышка◊ |
Нарушения со стороны ЖКТ | очень часто: диарея◊, тошнота◊, рвота◊, запор часто: боль в животе◊ | часто: диарея◊, боль в животе◊, запор |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | очень часто: сыпь (включая аллергический дерматит), кожный зуд часто: ночная потливость, сухость кожи | часто: сыпь |
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | очень часто: мышечные судороги, боль в спине часто: артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость◊ | часто: боль в спине, мышечная слабость◊, артралгия, боль в конечностях |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | - | часто: почечная недостаточность◊ |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | очень часто: повышенная утомляемость, астения◊, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку◊, кашель) часто: озноб | часто: лихорадка◊, астения◊, повышенная утомляемость |
˄См. подраздел «Описание отдельных НР».
◊НР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МКЛ.
Алгоритм, применяемый для МКЛ:
Контролируемое КИ Фазы II МКЛ
- Все НР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля
- Все НР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у ≥1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля
- Все НР, возникающие в ходе лечения у ≥1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1 % разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля
Исследование в одной группе КИ фазы II у пациентов с МКЛ
- Все НР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов
- Все НР, возникающие в ходе лечения. 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов
- Все НР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов
Сводная таблица НР для комбинированной терапии леналидомидом при фолликулярной лимфоме и лимфоме из клеток маргинальной зоны
Таблица 5 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения основных КИ (NHL-007 и NHL-008) у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших комбинированную терапию леналидомидом с ритуксимабом.
Таблица 5. НР, отмеченные в КИ у пациентов с ФЛ или ЛМЗ, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом
Системно-органный класс/ Предпочтительный термин | Все НР/ Частота | НР 3-4 степени тяжести/Частота |
Инфекционные и паразитарные заболевания | очень часто: инфекции верхних дыхательных путей часто: пневмония◊, грипп, бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей | часто: пневмония◊, сепсис◊, бронхит, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | очень часто: синдром «вспышки» опухоли˄ часто: плоскоклеточный рак кожи˄,+ | часто: базальноклеточная карцинома ˄,◊, |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | очень часто: нейтропения˄,◊, анемия◊, тромбоцитопения ˄,◊, лейкопения** часто: лимфопения*** | очень часто: нейтропения ˄,◊ часто: анемия◊, тромбоцитопения˄,◊, фебрильная нейтропения◊, лейкопения**, лимфопения*** |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | очень часто: снижение аппетита, гипокалиемия часто: обезвоживание◊ | часто: обезвоживание◊, гиперкальциемия◊, снижение аппетита, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия |
Нарушения психики | часто: депрессия, бессонница | |
Нарушения со стороны нервной системы | очень часто: головная боль, головокружение часто: периферическая нейропатия, извращение вкуса | часто: обморок |
Нарушения со стороны сердца | - | часто: фибрилляция предсердий◊ |
Нарушения со стороны сосудов | часто: снижение АД | очень часто: ТЭ легочной артерии ˄,◊, снижение АД |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | очень часто: одышка◊, кашель часто: боль в ротоглотке | часто: одышка◊ |
Нарушения со стороны ЖКТ | очень часто: боль в животе◊, диарея, запор, тошнота, рвота часто: боль в верхней части живота, диспепсия, стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта | часто: боль в животе◊, диарея, запор, стоматит |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | очень часто: сыпь*, кожный зуд часто: сухость кожи, ночная потливость, эритема | часто: сыпь*, кожный зуд |
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | очень часто: мышечные судороги, боль в спине, артралгия часто: боль в конечностях, миалгия, боль в шее | часто: боль в конечностях, боль в шее |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | - | часто: острая почечная недостаточность◊ |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | очень часто: лихорадка◊, повышенная утомляемость, астения, периферические отеки часто: озноб | часто: повышенная утомляемость, астения |
Лабораторные и инструментальные данные | часто: снижение массы тела | часто: повышение уровня АЛТ |
См. «Описание отдельных НР».
Алгоритм, применяемый для ФЛ и ЛМЗ
Контролируемое КИ фазы III
- НР, в КИ NHL-007 — все НР, возникающие в ходе лечения у ≥5,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 2,0% большей частотой (%) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой — (популяция для оценки безопасности)
- НР 3-4 степени тяжести в КИ NHL-007 — все НР 3/4 степени тяжести, возникающие в ходе лечения не менее чем у 1,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0% большей частотой в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой - (популяция для оценки безопасност
- Серьезные HP в КИ NHL-007 — все серьезные HP, возникающие в ходе лечения не менее чем у 1,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0% большей частотой в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с контрольной группой — (популяция для оценки безопасности)
Исследование в одной группе КИ Фазы III у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ):
- HP в КИ NHL-008 — все HP, возникающие в ходе лечения у ≥ 5,0% пациентов
- HP 3-4 степени тяжести в КИ NHL-008 - все HP 3-4 степени тяжести, возникающие в ходе лечения у ≥1,0% пациентов
- Серьезные HP в КИ NHL-008 — все серьезные HP, возникающие в ходе лечения у ≥ 1,0% пациентов
◊ НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ФЛ и ЛМЗ.
+ Относится только к серьезным НЛР.
* Обобщающий термин «сыпь» включает следующие предпочтительные термины: сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница.
** Обобщающий термин «лейкопения» включает следующие предпочтительные термины: лейкопения и снижение числа лейкоцитов.
*** Обобщающий термин «лимфопения» включает следующие предпочтительные термины: лимфопения и снижение числа лимфоцитов.
Сводная таблица HP, отмеченных во время пострегистрационного применения
В дополнение к вышеуказанным HP, выявленным в ходе основных КИ, Таблица 6 подготовлена на основе объединенных пострегистрационных данных.
Таблица 6. HP, зарегистрированные в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших леналидомид
Класс системы органов/ Предпочтительный термин | Все НР/Частота | НР 3 и 4 степени тяжести/Частота |
Инфекционные и паразитарные заболевания | неизвестно: вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса HВV) | неизвестно: вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса HВV) |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | - | редко: синдром лизиса опухоли |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | неизвестно: приобретенная гемофилия | - |
Нарушения со стороны иммунной системы | редко: анафилактическая реакция неизвестно: отторжение трансплантанта паренхиматозных органов | редко: анафилактическая реакция |
Нарушения со стороны эндокринной системы | часто: гипертиреоз | - |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | нечасто: легочная гипертензия | редко: легочная гипертензия неизвестно: интерстициальный пневмонит |
Нарушения со стороны ЖКТ | - | неизвестно: панкреатит, перфорация ЖКТ (включая ущемление грыжи, перфорацию кишечника, в том числе толстой кишки) ˄ |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | неизвестно: острая печеночная недостаточность˄, токсический гепатит˄, цитолитический гепатит˄, холестатический гепатит˄, смешанный цитолитический/ холестатический гепатит˄ | неизвестно: острая печеночная недостаточность˄, токсический гепатит˄ |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | - | нечасто: ангионевротический отек редко: синдром Стивенса-Джонсона˄, токсический эпидермальный некролиз˄ неизвестно: лейкоцитокластический васкулит, лекарственная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями˄ |
˄ См. подраздел «Описание отдельных НР».
Описание отдельных НР
Тератогенность
Леналидомид является структурным аналогом талидомида - активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с описанными для талидомида (см. «применение при беременности и в период грудного вскармливания»). если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект.
нейтропения и тромбоцитопения
впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 2,8% и 28,7% пациентов в исследованиях ретнема gem2012 и ifm 2009, соответственно. фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 0,0% и 1,1% пациентов в исследованиях ретнема gem2012 и ifm 2009, соответственно.
тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась у 6,3% и 18,5% пациентов в исследованиях ретнема gem2012 и ifm 2009, соответственно.
впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после тгск с последующей поддерживающей терапией леналидомидом
поддерживающая терапия леналидомидом после тгск чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени, чем в группе плацебо (32,1% в сравнении с 26,7% [16,1% в сравнении с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в ходе ки calgb 100104 и 16,4% в сравнении с 0,7% в ки ifm 2005-02, соответственно). у 2,2% пациентов в ки calgb 100104 и 2,4% пациентов в ки ifm 2005-02, соответственно, зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом. фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих ки (0,4% в сравнении с 0,5% [0,4% в сравнении с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в ки calgb 100104 и 0,3% в сравнении с 0% в ки ifm 2005-02, соответственно).
поддерживающая терапия леналидомидом после тгск чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в ходе ки calgb 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в ки ifm 2005-02, соответственно).
впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
в исследовании swog s0777 нейтропения степени 4 тяжести наблюдалась в группе rvd реже, чем в группе сравнения rd (2,7% в сравнении с 5,9%). в группах rvd и rd была зарегистрирована аналогичная частота развития фебрильной нейтропении 4 степени тяжести (0,0% в сравнении с 0,4%).
тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась в группе rvd чаще, чем в группе сравнения rd (17,2% в сравнении с 9,4%).
впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с дексаметазоном
при применении комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с вдмм отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени тяжести (8,5% в группе rd (непрерывное лечение) и rd 18 (лечении в течение 18 4-недельных циклов) в сравнении с 15% в группе мрт). фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто (0,6% в группе rd и rd 18 в сравнении с 0,7% в группе мрт).
при применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с вдмм отмечалось уменьшение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (8,1% в группе rd и rdl 8 в сравнении с 11,1% в группе мрт).
впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с вдмм сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1% в группе mpr+r/mpr+p) по сравнению с группой мрр+р (7,8%). эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще (1,7% в группе mpr+r/mpr+p по сравнению с 0,0% в группе мрр+р).
применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с вдмм сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (40,4% в группе mpr+r/mpr+p) по сравнению с группой мрр+р (13,7%).
множественная миелома: пациенты, полупившие как минимум одну линию терапии
применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с мм сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0,0%).
применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при мм сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9% и 1,4%, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).
пациенты с миелодиспластическими синдромами
у пациентов с мдс, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6% у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9% у пациентов, получавших плацебо, в ки фазы iii). случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2% пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0% у пациентов в группе плацебо. применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, в ки фазы iii).
пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны
у пациентов с мкл чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7% пациентов в контрольной группе в ки фазы ii). случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4% пациентов контрольной группы.
пациенты с фолликулярной лимфомой или лимфомой из теток маргинальной зоны
применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при фл или лмз связано с более высокой частотой развития нейтропении 3 или 4 степени тяжести (50% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, в сравнении с 12,8% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). все случаи нейтропении 3 или 4 степени тяжести были обратимы при прерывании терапии, снижении дозы и/или поддерживающем лечении факторами роста.
кроме того, нечасто наблюдалась фебрильная нейтропения (2,8% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,6% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).
применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при фл и лмз также связано с более высокой частотой тромбоцитопении степени 3 или 4 (2,3% у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 1,1% у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).
венозная тромбоэмболия
применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с мм сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тэ легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с мм, мдс и мкл на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. «взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тэ осложнений у данной группы пациентов.
инфаркт миокарда
у пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития им, особенно при наличии известных факторов риска.
геморрагические осложнения
геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией, а именно, нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); желудочно-кишечные нарушения (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, интоксикации и осложнения процедур (ушиб) и со стороны сосудов (экхимозы).
аллергические реакции и тяжелые кожные реакции
имеются сообщения о развитии аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию и тяжелых кожных реакций, включая синдром стивенса-джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (dress-синдром), при применении леналидомида. в литературе сообщается о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом. леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. «особые указания»).
первичные злокачественные опухоли другой локализации
новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в ки у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
острый миелоидный лейкоз (омл)
множественная миелома
случаи омл наблюдались в ки вдмм у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после вдм/тгск (см. «особые указания»). омл не наблюдался в ки у пациентов с вдмм, получавших леналидомид в комбинации дексаметазоном при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.
миелодиспластические синдромы
исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и тр53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до омл у пациентов с мдс5ц и зависимостью от гемотрансфузий (см. «особые указания»). предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до омл составила 13,8% у пациентов с мдс5ц по сравнению с 17,3% у пациентов с мдс5ц и одной дополнительной цитогенетической аномалией, и 38,6% - у пациентов со сложным кариотипом. в ходе ретроспективного анализа ки леналидомида при лечении мдс, предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до омл составила 27,5% у пациентов с положительным результатом игх-р53 и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом игх-р53 (р=0,0038). у пациентов с положительным результатом игх-р53, частота прогрессирования до омл была ниже среди тех, которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1%), по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8%).
нарушения со стороны печени
в пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.
рабдомиолиз
были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.
заболевания щитовидной железы
сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. «особые указания: заболевания щитовидной железы»).
синдром «вспышки» опухоли (tfr) и синдром лизиса опухоли (tls)
в ходе ки mcl-002 примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром tfr по сравнению с 0% в группе контроля. большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии; все они расценивались как связанные с терапией; и большинство случаев было 1 или 2 степени тяжести. пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (mipi) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥7 см) могут иметь риск развития tfr. в ки mcl-002 tls зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. в дополнительном ки mcl-001 примерно у 10% пациентов развился tfr; все они расценивались как связанные с терапией; и все были 1 или 2 степени тяжести. большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. в ки mcl- 001 не отмечено случаев развития tls (см. «особые указания»).
в исследовании nhl-007 развитие tfr было зарегистрировано у 19/176 (10,8%) пациентов в группе леналидомид/ритуксимаб и у 1/180 (0,6%) пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. большая часть случаев tfr (18 из 19) была зарегистрирована в группе леналидомид/ритуксимаб и возникла в течение первых двух циклов лечения. tfr степени 3 тяжести наблюдался у одного пациента из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного пациента группы плацебо/ритуксимаб. в исследовании nhl-008 tfr наблюдался у 9/222 (4.1%) пациентов; (зарегистрированы 4 случая 1 степени тяжести и 5 случаев - 2 степени тяжести); один зарегистрированный случай был сочтен серьезным. в исследовании nhl-007 tls возник у двух пациентов (1,1%) из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного из пациентов с фл, получавших плацебо/ритуксимаб; ни у одного пациента не зарегистрированы hp степени 3 или 4. в исследовании nhl-008 tls возник у одного пациента (0,5 %). это единственная hp была идентифицирована как серьезная hp 3 степени тяжести. в исследовании nhl-007 ни один из пациентов не прекратил терапию леналидомидом/ритуксимабом по причине возникновения tfr или tls.
заболевания жкт
перфорация жкт была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. перфорация жкт может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.