При назначении леналидомида в комбинации с другими лекарственными препаратами перед началом терапии следует предварительно ознакомиться с соответствующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата.
Предупреждение в отношении беременности
Леналидомид - структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными
женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма вероятен.
Неукоснительное соблюдение всех требований Программы контролируемого медицинского применения препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.
Критерии для женщин с несохраненным репродуктивным потенциалом
Женщина-пациент или женщина - сексуальный партнер мужчины-пациента НЕ считается способной к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:
- возраст ≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала);
- ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;
- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
- генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.
Консультирование
Применение леналидомида у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия:
Женщина:
- должна понимать ожидаемое тератогенное действие препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ на плод;
- должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения;
- должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае аменореи у женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом;
- быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
- должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность;
- должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность;
- должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели, за исключением пациенток, которым выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб;
- должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.
Применение у мужчин
Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия:
Мужчина:
- должен понимать возможный риск тератогенного действия препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом;
- должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение не менее 7 дней после приостановки и/или завершения лечения;
- должен понимать, что, если его партнерша забеременела во время его лечения или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.
Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен:
- убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы контролируемого медицинского применения препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;
- получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.
Правила контрацепции
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении, за исключением пациенток, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода.
Следующие примеры можно отнести к эффективным методам контрацепции:
- подкожные гормональные импланты;
- внутриматочные системы (ВМС), выделяющие левоноргестрел;
- депо-препараты медроксипрогестерона ацетата;
- перевязка маточных труб;
- вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
- прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).
В связи с повышенным риском ТЭ-осложнений прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени - пациенткам с ММ, МДС и МКЛ, которые получают монотерапию леналидомидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или ВМС, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей.
Использование ВМС, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.
Тест на беременность
В соответствии с местной практикой тест на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии.
До начала лечения
Тест на беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки к моменту начала терапии леналидомидом.
Продолжение и окончание лечения
Тесты на беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала как минимум каждые 4 недели, включая как минимум 4 недели после окончания лечения, за исключением подтвержденной стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.
Дополнительные меры предосторожности
Пациенты не должны передавать леналидомид другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения для безопасного уничтожения.
Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего периода лечения леналидомидом и в течение не менее 7 дней после его окончания.
Медицинские работники и лица, осуществляющие уход, должны использовать одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулой. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременны, не следует прикасаться к блистеру или капсуле.
Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата
Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с
Программой контролируемого медицинского применения препарата ЛЕНАЛИДОМИД- ТЛ. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок терапии до 4 недель в соответствии с утвержденными показаниями и режимом дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»), в то время как другим пациентам - на срок терапии до 12 недель.
Другие особые указания и предупреждения при применении
Инфаркт миокарда
Имеются сообщения о случаях ИМ у пациентов, принимающих леналидомид, в частности у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая в первую очередь тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).
Венозная и артериальная тромбоэмболия
У пациентов с ММ комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном ассоциировалась с повышенным риском венозных ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.
Монотерапия леналидомидом пациентов с ММ, МДС и МКЛ ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), чем применение леналидомида у пациентов с ММ в составе комбинированной терапии (см. разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
У пациентов с ММ сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным риском артериальных ТЭ (главным образом ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Риск артериальных ТЭ ниже у пациентов с ММ на фоне монотерапии, чем на фоне комбинированной терапии с леналидомидом.
Таким образом, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска ТЭ, включая и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение также имеют ТЭ-осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия), должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.
Врачи и пациенты должны внимательно отслеживать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной ТЭ. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.
Рекомендуется профилактическое назначение противотромботической терапии, особенно пациентам, имеющим дополнительные факторы риска развития тромбоза. Решение о применении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.
Если у пациента появились симптомы ТЭ, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы ТЭ будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего лечения леналидомидом.
Легочная гипертензия
У пациентов, получавших леналидомид, сообщалось о случаях легочной гипертензии, иногда со смертельным исходом. Пациентов необходимо обследовать на предмет признаков и симптомов сердечно-легочных заболеваний до начала и во время терапии леналидомидом.
Нейтропения и тромбоцитопения
Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита, необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и затем ежемесячно для мониторинга цитопений. У пациентов с МКЛ мониторинг следует проводить каждые 2 недели во время 3-го и 4-го циклов терапии, а затем - в начале каждого следующего цикла. График мониторинга пациентов с ФЛ или ЛМЗ - еженедельно в течение первых 3 недель 1-го цикла (28 дней), каждые 2 недели в течение 2-4-го циклов, затем - в начале каждого следующего цикла. Может потребоваться прерывание терапии и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любом повышении температуры.
Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел «Побочное действие», подраздел «Геморрагические осложнения»).
Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
Нейтропения 4-й степени тяжести наблюдалась у 2,8 и 28,7% пациентов в КИ PETHEMA GEM2012 и IFM 2009 соответственно. Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести наблюдалась у 0 и 1,1% пациентов в КИ PETHEMA GEM2012 и IFM 2009 соответственно. Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась у 6,3 и 18,5% пациентов в КИ PETHEMA GEM2012 и IFM 2009 соответственно.
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом
НЛР в ходе КИ CALGB 100104 включали в себя явления, зафиксированные после введения ВДМ/ТГСК, а также явления в период поддерживающей терапии. Второй анализ выявил явления, возникшие после начала поддерживающей терапии. В КИ IFM 2005-02 были зафиксированы НРЛ только за период поддерживающей терапии.
Нейтропения 4-й степени тяжести наблюдалась с высокой частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в 2 КИ оценивающих поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ, после ТГСК (32,1% по сравнению с 26,7% [16,1% по сравнению с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 16,4% в сравнении с 0,7% в КИ IFM 2005-02 соответственно). НЛР в виде нейтропении, возникающие на фоне терапии и приводящие к прекращению приема леналидомида, были отмечены у 2,2% пациентов в КИ CALGB 100104 и у 2,4% пациентов в КИ IFM 2005-02 соответственно. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована с такой же частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в обоих КИ (0,4% по сравнению с 0,5% [0,4% по сравнению с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3% по сравнению с 0% в КИ IFM 2005-02 соответственно). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Тромбоцитопения 3 -й и 4-й степени тяжести отмечалась чаще у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в КИ, в которых оценивалась поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов с ВДММ после ТГСК (37,5% по сравнению с 30,3% [17,9% по сравнению с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 13,0% по сравнению с 2,9% в КИ IFM 2005-02 соответственно). Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел «Побочное действие», подраздел «Геморрагические осложнения»).
Впервые Диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
Частота развития нейтропении 4-й степени тяжести была ниже у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (RVd), по сравнению с группой лечения Rd (2,7% по сравнению с 5,9%) в КИ SWOG S0777. Частота развития фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести в группах лечения RVd и Rd была одинаковой (0% по сравнению с 0,4%). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Частота развития тромбоцитопении 3-й или 4-й степени тяжести была выше в группе лечения RVd по сравнению с группой Rd (17,2% по сравнению с 9,4%).
Впервые Диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона Нейтропению 4-й степени реже наблюдали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, чем у пациентов в группе сравнения (8,5% в группах Rd [непрерывное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15% в группе пациентов, принимавших комбинацию мелфалан/преднизолон/талидомид (MPT) (см. раздел «Побочное действие»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон (0,6% в группах пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон Rd и Rd18, по сравнению с 0,7% в группе MPT) (см. раздел «Побочное действие»).
Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения (8,1% по сравнению с 11,1% соответственно).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получающие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в КИ у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4-й степени тяжести (34,1% для группы терапии мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом и затем леналидомидом [MPR+R] и мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом и затем плацебо [MPR+p] по сравнению с 7,8% в группе MPR+p) (см. раздел «Побочное действие»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести наблюдались нечасто (1,7% в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 0% в группе MPp+p) (см. раздел «Побочное действие»). Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (40,4% в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 13,7% в группе MPp+p) (см. раздел «Побочное действие»).
Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии
Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у пациентов с ММ, получивших как минимум одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочное действие»). Высокая частота развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести отмечается у пациентов с ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9 и 1,4% соответственно в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 2,3 и 0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочное действие»).
Миелодиспластические синдромы
У пациентов с МДС лечение леналидомидом чаще вызывало развитие нейтропении и тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочное действие»).
Лимфома из клеток мантийной зоны
У пациентов с МКЛ нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести развивалась чаще на фоне лечения леналидомидом, чем у пациентов контрольной группы (см. раздел «Побочное действие»).
Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны
Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом у пациентов с ФЛ и ЛМЗ связано с более высокой частотой развития нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести по сравнению с пациентами, получающими плацебо/ритуксимаб. Невысокая частота развития фебрильной нейтропении и тромбоцитопении 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась как в группе леналидомид/ритуксимаб, так и в группе плацебо (см. раздел «Побочное действие»).
Заболевания щитовидной железы
Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата.
Периферическая нейропатия
Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии при лечении ВДММ на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизолоном, или при назначении монотерапии леналидомидом, или при длительном применении леналидомида.
Применение леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном у пациентов с ММ связано с более высокой частотой развития периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии была ниже при подкожном пути введения бортезомиба. Более подробная информация указана в разделе «Побочное действие» и инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата для бортезомиба.
Синдром «вспышки» опухоли и синдром лизиса опухоли
В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие TLS. На фоне лечения леналидомидом TLS и TFR наблюдались часто у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и нечасто у пациентов с лимфомой. Были зарегистрированы и летальные исходы TLS во время применения леналидомида. Высокому риску развития TLS и TFR особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата; также необходимо применение общепринятых профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с ММ в редких случаях сообщалось о развитии TLS, у пациентов с МДС развитие TLS не зарегистрировано.
Лимфома из клеток мантийной зоны
Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфаденопатией (наличие как минимум одного очага диаметром ≥7 см) могут иметь риск развития TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1-й и 2-й степени, были назначены глюкокортикостероиды, НПВП и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны
Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1-й и 2-й степени, были назначены глюкокортикостероиды, НПВП и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Рекомендуется тщательный контроль и оценка TLS. Необходимо поддержание уровня жидкости в организме пациентов, профилактическое лечение TLS, а также проведение еженедельного развернутого биохимического анализа крови в течение первого цикла или дольше в соответствии с клиническими показаниями (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Опухолевая масса
Лимфома из клеток мантийной зоны
Леналидомид не рекомендуется применять у пациентов с большой массой опухоли при наличии альтернативных методов лечения.
Ранняя смертность
В КИ MCL-002 выявлено заметное увеличение ранней (в течение 20 недель) смертности. Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти: в группе леналидомида ранняя смерть была зарегистрирована у 16 (20%) из 81 пациента, а в контрольной группе - у 2 (7%) из 28 пациентов. В течение 52 недель лечения эти показатели составили соответственно 40% (умерло 32 пациента из 81) и 21% (умерло 6 пациентов из 28).
Нежелательные лекарственные реакции
В КИ MCL-002 терапия леналидомидом была отменена у 11 (14%) из 81 пациента с большой массой опухоли во время 1-го цикла лечения, а в контрольной группе - у 1 (4%) пациента из 28. Основной причиной отмены лечения у пациентов с большой массой опухоли в группе леналидомида во время 1-го цикла было развитие НЛР у 7 (64%) пациентов из 11.
Таким образом, пациенты с большой массой опухоли должны находиться под постоянным наблюдением для контроля за НЛР (см. раздел «Побочное действие»), включая симптомы TFR. Рекомендации по изменению дозы препарата при развитии TFR приведены в разделе «Способ применения и дозы». Большая масса опухоли определяется при наличии у пациента по меньшей мере одного очага размером ≥5 см в диаметре либо 3 очагов ≥3 см.
Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о случаях аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, и тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса- Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, у пациентов, принимающих леналидомид (см. раздел «Побочное действие»). Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении ангионевротического отека, анафилактической реакции, эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, или токсического эпидермального некролиза, или DRESS-синдрома следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва в лечении или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых в анамнезе имеются указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.
Непереносимость лактозы
В состав препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями - непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции - не рекомендуется применение препарата.
Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации
В КИ отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ) у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет), по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базальноклеточную карциному и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.
В КИ у пациентов с ВДММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (ОМЛ, МДС) в 4,9 раза (1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет). Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет), по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).
У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом MPT (0,79 на 100 человеко-лет).
Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет), по сравнению с приемом MPT (1,19 на 100 человеко-лет).
У пациентов с ВДММ, получающих леналидомид в комбинации с бортезомибом дексаметазоном, частота развития гематологических ПОДЛ составляла 0,00-0,16 на 100 человеко-лет, а частота развития солидных ПОДЛ - 0,21-1,04 на 100 человеко-лет.
Повышенный риск развития гематологических ПОДЛ на фоне приема леналидомида актуален также и для пациентов с ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, его нужно иметь в виду, принимая решение о назначении препарата ЛЕНАЛИДОМИД-ТЛ данной группе пациентов.
Частота гематологических ПОДЛ, главным образом ОМЛ, МДС и В-клеточных лимфом (включая лимфому Ходжкина), составляла 1,31 на 100 человеко-лет для группы леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для группы плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК). Частота развития солидных ПОДЛ составляла 1,36 на 100 человеко-лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК.
Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в комбинации с мелфаланом, так и после применения ВДМ/ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.
Прогрессирование до острого миелоидного лейкоза при миелодиспластических синдромах с низким и промежуточным-1 риском
Кариотип
Исходные переменные, включая совокупность цитогенетических нарушений, предопределяют прогрессирование до ОМЛ у пациентов, зависимых от гемотрансфузий и демонстрирующих делецию 5q. В ходе комбинированного анализа 2 КИ леналидомида у пациентов с МДС низкого и промежуточного-1 риска было отмечено, что пациенты со сложными цитогенетическими нарушениями демонстрировали самый высокий 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6%). Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет у пациентов с изолированной делецией 5q составила 13,8% по сравнению с 17,3% у пациентов с делецией 5q и одним дополнительным цитогенетическим нарушением.
Соответственно, соотношение польза/риск терапии леналидомидом пациентов с МДС5 q в сочетании с комплексом цитогенетических нарушений неизвестно.
Опухолевый протеин P53 (TP53)
Мутация TP53 возникает у 20-25% пациентов с МДС5q с низким риском и сопряжена с высоким риском прогрессирования до ОМЛ. При ретроспективном анализе КИ леналидомида при МДС низкого и промежуточного-1 риска (MDS-004) прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет составляет 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ-p53 (1% уровень отсечки сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической оценки белка p53 в качестве заменителя мутационного статуса TP53) и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-p53 (p=0,0038) (см. раздел «Побочное действие»).
Прогрессирование до других злокачественных опухолей при лимфоме из клеток мантийной зоны
У пациентов с МКЛ ОМЛ, В-клеточные опухоли и немеланомный рак кожи являются идентифицированным риском.
Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации при фолликулярной лимфоме или лимфомы из клеток маргинальной зоны
В исследовании с участием пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ФЛ и ЛМЗ не отмечалось повышения риска развития ПОДЛ в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. Гематологические ПОДЛ ОМЛ возникли в 0,25 случая на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб и в 0,48 случая на 100 человеко-лет в группе пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Частота возникновения гематологических и солидных ПОДЛ (за исключением немеланомного рака кожи) составила 0,74 случая на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб и 1,97 случая на 100 человеко-лет в группе пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб, при медиане длительности периода наблюдений 29,8 месяца (диапазон - от 0,5 до 51,3 месяца). Немеланомный рак кожи является идентифицированным риском и включает плоскоклеточный и базальноклеточный рак кожи.
Врачам следует проводить мониторинг развития ПОДЛ у пациентов. При рассмотрении вопроса о терапии леналидомидом следует учитывать как потенциальные преимущества леналидомида, так и риск возникновения ПОДЛ.
Нарушения со стороны печени
Печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.
Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.
Инфекция с нейтропенией или без таковой
Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался у пациентов с ВДММ, которым не показана трансплантация, на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, чем на фоне лечения MPT, и у пациентов с ВДММ после ТГСК, которым проводили поддерживающую терапию леналидомидом в сравнении с плацебо. Инфекции ≥3-й степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо тщательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т.д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.
Реактивация вирусной инфекции
Сообщалось о случаях вирусной реактивации у пациентов на фоне терапии леналидомидом, включая серьезные случаи реактивации вируса опоясывающего лишая (Herpes zoster) или гепатита B (HBV).
В некоторых случаях реактивации вирусной инфекции наблюдался летальный исход.
В ряде случаев реактивация вируса опоясывающего лишая приводила к его диссеминации и развитию вирусного менингита или вирусного поражения глаз, которые требовали временной приостановки терапии леналидомидом или полного ее прекращения и назначения соответствующей противовирусной терапии.
О реактивации HBV у пациентов, получавших терапию леналидомидом и перенесших ранее гепатит B, сообщалось редко. У некоторых из этих пациентов реактивация вируса привела к развитию острой печеночной недостаточности, прекращению терапии леналидомидом и назначению противовирусных препаратов. До начала лечения леналидомидом всем пациентам следует провести тест на наличие HBV. При получении положительного результата рекомендуется консультация гепатолога. Следует соблюдать осторожность при лечении леналидомидом пациентов с HBV в анамнезе, включая и тех, у которых результаты теста на антитела к ядерному антигену HBV (HBc) положительные при отрицательном результате на HBsAg. Эти пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов активации инфекции HBV на протяжении всего курса лечения.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, принимавших леналидомид, включая случаи с летальным исходом. Согласно сообщениям, ПМЛ развивалась в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. В основном сообщалось о случаях у пациентов, получавших сопутствующее лечение дексаметазоном или ранее прошедших химиотерапию другим иммунодепрессивным препаратом. Врачам следует регулярно проводить медицинский осмотр пациентов. При составлении дифференциального диагноза у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, признаками когнитивных и поведенческих нарушений необходимо учитывать возможность развития ПМЛ. Пациентов следует предупредить о том, что им стоит сообщить своим близким и лицам, ухаживающим за ними, о лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.
Диагностика ПМЛ должна включать неврологическое обследование, проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК вируса Джона Каннингема (вируса JC) с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). В качестве альтернативы ПЦР-исследованию может быть проведена биопсия головного мозга для определения вируса JC. Отрицательный результат ПЦР- исследования на вирус JC не исключает развитие ПМЛ. Необходимо обеспечить дополнительное наблюдение за пациентом и провести дополнительные исследования, если альтернативный диагноз не может быть установлен.
При наличии подозрения на развитие ПМЛ дальнейший прием леналидомида должен быть приостановлен до тех пор, пока диагноз ПМЛ не будет исключен. В случае подтверждения диагноза ПМЛ прием леналидомида должен быть окончательно прекращен.
Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой
Более высокий уровень непереносимости комбинированной терапии леналидомидом (НЛР 3-й или 4-й степени тяжести, серьезные НЛР, прекращение лечения) отмечался у пациентов старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG ≥2 или КК <60 мл/мин. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить возможную переносимость этой терапии у пациентов с учетом их возраста, III стадии по ISS, ECOG ≥2 или КК <60 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Катаракта
С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.
Специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с препаратом
Не следует открывать или раздавливать капсулы. Если порошок леналидомида попадает на кожу, следует немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. Если леналидомид попадает на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.
Медицинские работники и лица, осуществляющие уход за пациентом, должны носить одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулой. Затем перчатки следует осторожно снять, чтобы не допустить контакта с кожей, поместить в герметичный полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными требованиями. После этого руки следует тщательно вымыть водой с мылом. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременны, не следует прикасаться к блистеру или капсуле.
Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения для безопасного уничтожения в соответствии с местными требованиями.