Сводная информация по безопасности
Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенных данных, полученных у 497 пациентов с ПКР и 530 пациентов с РЭ, получавшим ленватиниб в комбинации с пембролизумабом в исследованиях 111, 307 и 309 соответственно, 62 пациентов с ПКР, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, в исследовании 205, а также 452 пациентов с ДЖЩЖ и 496 пациентов с ГЦР, которые получали ленватиниб в виде монотерапии.
ДРЩЖ и ПКР (ленватиниб в комбинации с эверолимусом)
Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с ДРЩЖ и с ПКР в исследовании 205 (≥ 30 % случаев), включали диарею (80,6 %) артериальную гипертензию (70,1 %)*, утомляемость (59,7 %), снижение аппетита (53,7 %), снижение массы тела (52,6 %)*, рвоту (48,4 %), тошноту (45,2 %), протеинурию (38,9 %)*, стоматит (36,9 %)*, головную боль (35,8 %)*, дисфонию (35,6 %)*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ) (34,1 %)*, периферический отек (33,9 %) и гиперхолестеринемию (30,6 %). Артериальная гипертензия и протеинурия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»; частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).
Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушения функции почек и почечная недостаточность (11,3 %), тромбоэмболии артерий (3,9 %)*, сердечная недостаточность (1,6 %), внутримозговое кровоизлияние (1,6 %), кровотечение во внутричерепной опухоли (0,7 %)*, PRES / RPLS (0,2 %)*, и печеночная недостаточность (0,2 %)* (частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).
Среди 452 пациентов с радиойодрефрактерным ДРЩЖ, нежелательные реакции приводили к снижению дозы ленватиниба в 63,1 % случаев и к полной отмене препарата - в 19,5 % случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (у 5% пациентов и более), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене ленватиниба, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, острое нарушение мозгового кровообращения, диарею и тромбоэмболию легочной артерии.
В исследовании ПКР нежелательные реакции приводили к снижению доз препаратов в 67,7 % случаев и к полной их отмене - в 18 (29,0 %) случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые приводили к снижению доз (у 5 и более % пациентов) в группе ленватиниб + эверолимус, являлись диарея (21,0 %), тромбоцитопения (6,5 %) и рвота (6,5 %).
ПКР (ленватиниб в комбинации с пембролизумабом)
Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (≥ 30 % случаев) включали диарею (61,8 %), артериальную гипертензию (51,5 %), утомляемость (47,1 %), гипотиреоз (45,1 %), снижение аппетита (42,1 %), тошноту (39,6 %), стоматит (36,6 %), протеинурию (33,0 %), дисфонию (32,8 %) и артралгию (32,4 %).
Наиболее часто встречавшиеся тяжелые реакции (степень тяжести 3 и выше) (≥ 5 % случаев) включали артериальную гипертензию (26,2 %), повышение уровня липазы в крови (12,9 %), диарею (9,5 %), протеинурию (8,0 %), повышение уровня амилазы в крови (7,6 %), снижение массы тела (7,2 %) и утомляемость (5,2 %).
Из 497 пациентов нежелательные реакции приводили к изменению дозы (ее прерыванию или снижению) или отмене любого из исследуемых препаратов у 86,3 % и 33,4 % пациентов, соответственно. При этом отмена ленватиниба произошла у 23,7 % пациентов, а двух препаратов - у 12,9 % пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 1 % случаев), приведшими к отмене ленватиниба, пембролизумаба или двух препаратов, были диарея (2,0 %), протеинурия (1,8 %), сыпь (1,4 %), инфаркт миокарда (1,4 %) и острый инфаркт миокарда (1,0 %). Нежелательными реакциями, которые чаще всего приводили к отмене ленватиниба (≥ 1 % случаев), были протеинурия (1,8 %), инфаркт миокарда (1,4 %) и диарея (1,0 %). Обратитесь к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации об отмене пембролизумаба.
Прерывание приема ленватиниба, пембролизумаба или двух препаратов из-за нежелательной реакции произошло у 80,1 % пациентов; прием ленватиниба был прерван у 75,3 %, а прием двух препаратов - у 38,6 % пациентов. Доза ленватиниба была снижена у 68,4 % пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 5% случаев), приводившими к снижению дозы или прерыванию приема ленватиниба, были диарея (25,6 %), артериальная гипертензия (16,1 %), протеинурия (13,7 %), утомляемость (13,1 %), снижение аппетита (10,9 %), синдром ЛПЭ (10,7 %), тошнота (9,7 %), астения (6,6 %), стоматит (6,2 %), повышение уровня липазы в крови (5,6 %) и рвота (5,6 %).
ГЦР
Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (≥ 30 % случаев), включали артериальную гипертензию (44,0 %), диарею (38,1 %), снижение аппетита (34,9 %), утомляемость (30,6 %) и снижение массы тела (30,4 %).
Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были печеночная недостаточность (2,8 %), печеночная энцефалопатия (4,6 %), кровотечение из варикозных вен пищевода (1,4 %), внутримозговое кровоизлияние (0,6 %), тромбоэмболии артерий (2,0 %), включая инфаркт миокарда (0,8 %), церебральный инфаркт (0,4 %), острое нарушение мозгового кровообращения (0,4 %) и случаи нарушения функции почек и почечная недостаточность (1,4 %). У пациентов с ГЦР наблюдалась более высокая частота снижения количества нейтрофилов (8,7 % на ленватинибе), чем при других типах опухолей (1,4 %), что не было связано с инфекцией, сепсисом или бактериальным перитонитом.
Среди 496 пациентов с гепатоцеллюлярным раком нежелательные реакции приводили к снижению дозы ленватиниба в 62,3 % случаев и к полной его отмене - в 20,2 % случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы (у 5 и более % пациентов), были снижение аппетита, диарея, протеинурия, артериальная гипертензия, утомляемость, синдром ЛПЭ и снижение количества тромбоцитов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене ленватиниба, являлись печеночная энцефалопатия, утомляемость, повышение уровня билирубина в крови, протеинурия и печеночная недостаточность.
РЭ
Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (≥ 20 % случаев), включали артериальную гипертензию (63 %), диарею (57 %), гипотиреоз (56 %), тошноту (51 %), снижение аппетита (47 %), рвоту (39 %), утомляемость (38 %), снижение массы тела (35 %), артралгию (33 %), протеинурию (29 %), запор (27 %), головную боль (27 %), инфекцию мочевыводящих путей (27 %), дисфонию (25 %), боли в животе (23 %), астению (23 %), синдром ЛПЭ (23 %), стоматит (23 %) и гипомагниемию (20 %).
Наиболее частыми (≥ 5 % случаев) тяжелыми (степень тяжести 3 и выше) нежелательными реакциями были артериальная гипертензия (37,2 %), снижение веса (9,1 %), диарея (8,1 %), повышение уровня липазы в крови (7,7 %), снижение аппетита (6,4 %), астения (6 %), утомляемость (6 %), гипокалиемия (5,7 %), гипонатриемия (5,3 %) и протеинурия (5,1 %).
Отмена ленватиниба из-за нежелательных реакций произошла у 30,6 % пациентов, двух препаратов - 15,3 % пациентов.
Наиболее частыми (≥ 1% случаев) нежелательными реакциями, приводившими к отмене ленватиниба, были артериальная гипертензия (1,9 %), диарея (1,3 %), астения (1,3 %), снижение аппетита (1,3 %), протеинурия (1,3 %) и снижение массы тела (1,1 %). Обратитесь к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации об отмене пембролизумаба.
Прерывание приема ленватиниба из-за нежелательных реакций произошло у 63,2 % пациентов, двух препаратов - у 34,3 % пациентов.
Наиболее частыми (≥ 1% случаев) нежелательными реакциями, приводящими к прерыванию приема ленватиниба, были артериальная гипертензия (12,6 %), диарея (11,5 %), протеинурия (7,2 %), рвота (7 %), утомляемость (5,7 %), снижение аппетита (5,7 %), тошнота (4,9 %), повышение уровня АЛТ (3,4 %), астения (3,2 %), снижение массы тела (2,8 %), инфекции мочевыводящих путей (2,6 %), повышение уровня ACT (2,5 %), боль в животе (2,5 %), повышение уровня липазы в крови (2,3 %), головная боль (2,1 %), артралгия (1,9 %), гипотиреоз (1,9 %), стоматит (1,9 %), обезвоживание (1,7 %), повышение креатинина в крови (1,7 %)), повышение уровня амилазы (1,5 %), гипертермия (1,5 %), повышение билирубина в крови (1,3 %), периферические отеки (1,3 %), холецистит (1,1 %) и пневмония (1,1 %).
Наиболее частыми (≥ 1 % случаев) нежелательными реакциями, приводящими к прерыванию приема двух препаратов, были диарея (4,7 %), повышение уровня АЛТ (2,1 %), утомляемость (1,9 %), астения (1,7 %), повышение уровня ACT (1,7 %), рвота (1,7 %), повышение уровня липазы (1,7 %), инфекция мочевыводящих путей (1,5 %), снижение массы тела (1,3 %), артериальная гипертензия (1,3 %), тошнота (1,3 %), холецистит (1,1 %) и повышение креатинина в крови (1,1 %).
Снижение дозы ленватиниба из-за нежелательных реакций произошло у 67,0 % пациентов. Наиболее частыми (≥ 1% случаев) нежелательными реакциями, приводящими к снижению дозы ленватиниба, были артериальная гипертензия (16,2 %), диарея (12,5 %), синдром ЛПЭ (9,1 %), утомляемость (8,7 %), протеинурия (7,7 %), снижение аппетита (6,6 %), тошнота (5,5 %), астения (5,1 %), снижение массы тела (5,1 %), артралгия (4,3 %), стоматит (3,4 %), рвота (3,4 %), снижение количества тромбоцитов (2,5 %), боль в животе (1,5 %), повышение уровня АЛТ (1,5 %), тромбоцитопения (1,5 %), повышение липазы (1,3%) и головная боль (1,1%).
Табличное резюме нежелательных реакций
В таблице 3 приведены нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию ленватинибом (ДРЩЖ и ГЦР) и у пациентов, получавших комбинацию ленватиниба с эверолимусом (ПКР) и пембролизумабом (ПКР и РЭ), а также выявленные в ходе пострегистрационного применения ленватиниба.
Частота возникновения определялась как:
- очень часто (≥1/10),
- часто (≥1/100, но <1/10),
- нечасто (≥1/1 000, но <1/100),
- редко (≥1/10 000, но <1/1 000),
- очень редко (<1/10 000),
- частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.
Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших лечение ленватинибом
Класс систем и органов (согласно классификации MedDRA) | Монотерапия (ДРЩЖ и ГЦР)/комбинация с эверолимусом (ПКР) | Комбинация с пембролизумабом (ПКР и РЭ) |
Инфекции и инвазии |
Очень часто | Инфекции мочевыводящих путей | Инфекции мочевыводящих путей |
Нечасто | Перинеальный абсцесс | |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто | Тромбоцитопенияа Лейкопенияа Нейтропенияа | Тромбоцитопенияа Нейтропенияа |
Часто | Лимфопенияа | Лейкопенияа Лимфопенияа |
Нечасто | Инфаркт селезёнки | |
Эндокринные нарушения |
Очень часто | Гипотиреоз Повышение уровня ТТГ в крови* | Гипотиреоз Повышение уровня ТТГ в крови* |
Нарушения метаболизма и питания |
Очень часто | Гипокальциемия* Гиперхолестеринемияb,* Гипокалиемия Снижение массы тела Снижение аппетита | Гипокалиемия Гиперхолестеринемияb,* Гипомагниемияb Снижение массы тела Снижение аппетита |
Часто | Обезвоживание Гипомагниемияb | Обезвоживание Гипокальциемия* |
Психические нарушения |
Очень часто | Бессонница | Бессонница |
Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто | Головокружение Головная боль Дисгевзия | Головокружение Головная боль Дисгевзия |
Часто | Острое нарушение мозгового кровообращения+ | |
Нечасто | Синдром обратимой задней энцефалопатии Монопарез Транзиторная ишемическая атака | Синдром обратимой задней энцефалопатии Острое нарушение мозгового кровообращения+ Монопарез Транзиторная ишемическая атака |
Нарушения со стороны сердца |
Часто | Инфаркт миокардаc,+ Сердечная недостаточность Удлинение интервала QT на ЭКГ Снижение фракции выброса | Инфаркт миокардаd,+,* Удлинение интервала QT на ЭКГ |
Нечасто | | Сердечная недостаточность Снижение фракции выброса |
Нарушения со стороны сосудов |
Очень часто | Кровотечение d,+,* Артериальная гипертензияе,* Артериальная гипотензия | Кровотечениеd,+,* Артериальная гипертензияе,* |
Часто | | Артериальная гипотензия |
Частота неизвестна | Аневризмы и расслоение артерий | Аневризмы и расслоение артерий |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Очень часто | Дисфония | Дисфония |
Часто | Тромбоэмболия легочной артерии+ | Тромбоэмболия легочной артерии+ |
Нечасто | Пневмоторакс | Пневмоторакс |
Желудочно-кишечные нарушения |
Очень часто | Диарея Боль в животе f Рвота Тошнота Воспаление полости ртаg Боль в полости ртаh Запор Диспепсия Сухость слизистой оболочки полости рта | Диарея Боль в животе f Рвота Тошнота Воспаление полости ртаg Боль в полости рта h Запор Диспепсия Сухость слизистой оболочки полости рта Повышение активности липазы Повышение активности амилазы |
Часто | Фистула прямой кишки Метеоризм Повышение активности липазы Повышение активности амилазы | Панкреатитi Метеоризм |
Нечасто | Панкреатитi | Фистула прямой кишки |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Очень часто | Повышение концентрации билирубина в кровиj,* Гипоальбуминемияj,* Повышение активности аланинаминотрансферазы* Повышение активности аспартатаминотрансферазы* | Гипоальбуминемияj,* Повышение активности аланинаминотрансферазы* Повышение активности аспартатаминотрансферазы* Повышение активности щелочной фосфатазы |
Часто | Печеночная недостаточностьk,+,* Печеночная энцефалопатияl,+,* Повышение активности щелочной фосфатазы Нарушение функции печени Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы Холецистит | Холецистит Нарушение функции печени Повышение концентрации билирубина в кровиj,* Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы |
Нечасто | Повреждение клеток печени/гепатит m | Печеночная недостаточностьk,+,* Печеночная энцефалопатияl,+,* Повреждение клеток печени/гепатит m |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто | Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Сыпь Алопеция | Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Сыпь |
Часто | Гиперкератоз | Алопеция Гиперкератоз |
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани |
Очень часто | Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Костно-мышечная боль | Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Костно-мышечная боль |
Нечасто | Остеонекроз челюсти | |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Очень часто | Протеинурия* | Протеинурия* Повышение концентрации креатинина в крови |
Часто | Эпизоды почечной недостаточностиn,*,+ Нарушение функции почек* Повышение концентрации креатинина в крови Повышение концентрации мочевины в крови | Эпизоды почечной недостаточностиn,*,+ Повышение концентрации мочевины в крови |
Нечасто | Нефротический синдром | Нарушение функции почек* Нефротический синдром |
Общие нарушения и реакции в месте введения |
Очень часто | Утомляемость Астения Периферический отек | Утомляемость Астения Периферический отек |
Часто | Чувство дискомфорта | Чувство дискомфорта |
Нечасто | Нарушение заживления ран | Не гастроинтестинальная фистулао Нарушение заживления ран |
Частота неизвестна | Не гастроинтестинальная фистулао | |
* см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» данного раздела для получения подробной информации.
+ включая случаи с летальным исходом.
Следующие термины были объединены:
а: Тромбоцитопения включает снижение числа тромбоцитов в крови.Нейтропения включает снижение числа нейтрофилов в крови. Лейкопения включает снижение числа лейкоцитов в крови. Лимфопения включает снижение числа лимфоцитов в крови.
b: Гипомагниемия включает снижение уровня магния в крови. Гиперхолестеринемия включает повышение уровня холестерина в крови.
с: Инфаркт миокарда включает острый инфаркт миокарда.
d: Кровотечение включает все виды кровотечений, такие как носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровохарканье, кровоточивость десен, петехии, легочное
кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома, влагалищное кровотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во
внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышенная склонность к синякам, постпроцедурное кровоизлияние, пурпура, кровоизлияние в кожу, разрыв аневризмы,
артериальные кровотечения, глазные кровоизлияния, желудочное кровотечение, геморрагический гастродуоденит, желудочно-кишечное кровотечение, рвота с кровью, кровотечение,
геморрагический инсульт, мелена, метроррагия, кровотечение из ногтевого ложа, гемоторакс, постменопаузальное кровотечение, геморрагический проктит, почечная гематома,
кровоизлияние в селезенку, кровоизлияние у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровоизлияние в трахею, кровоизлияние в опухоль, кровотечение из влагалища
и маточное кровотечение. Термины кровотечений, которые имели место у 5 или более субъектов с ДРЩЖ: носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровохарканье,
кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома и вагинальное кровотечение. Термины кровотечений,
которые имели место у 5 или более субъектов с ГЦР: носовое кровотечение, гематурия, кровоточивость десен, кровохарканье, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода,
геморроидальное кровотечение, кровоизлияние в полость рта, кровотечение из прямой кишки и кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт.
е: Артериальная гипертензия включает гипертонический криз, повышение диастолического кровяного давления, ортостатическую гипертензию и повышение кровяного давления.
f: Боль в животе включает дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области,
g: Воспаление полости рта включает афтозный стоматит, афтозную язву, эрозию десны, изъязвление десны, образование пузырей на слизистой оболочке рта, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек.
h: Боль в полости рта включает глоссодинию, боль в деснах, дискомфорт в орофарингеальной области, боль в орофарингеальной области, дискомфорт языка,
i: Панкреатит включает острый панкреатит.
j: Повышение концентрации билирубина в крови включает гипербилирубинемию, желтуху и повышение концентрации конъюгированного билирубина. Гипоальбуминемия включает понижение концентрации альбумина в крови.
k: Печеночная недостаточность включает острую и хроническую печеночную недостаточность.
l: Печеночная энцефалопатия включает печеночную кому, метаболическую энцефалопатию и энцефалопатию.
m: Повреждение клеток печени/гепатит включает лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени.
n: Эпизоды почечной недостаточности включают острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, острое повреждение почек, некроз почечных канальцев,
o: Негастроинтестинальная фистула включает все случаи образования фистул вне желудочно-кишечного тракта, включая трахеальные, трахео-эзофагеальные, эзофагеальные, фистулы женских половых путей и кожные фистулы.
Описание отдельных нежелательных реакций
Артериальная гипертензия (см. раздел «Особые указания»)
ДРЩЖ
В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления) была зарегистрирована у 72,8 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 16,0 % пациентов из группы плацебо. Медиана времени до возникновения реакции у пациентов из группы, получавших ленватиниб, составило 16 дней. Реакции 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай 4-й степени тяжести) имела место у 44,4 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8 % пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (13,0 % пациентов) или снижения дозы препарата (13,4 % пациентов). У 1,1 % пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены.
ГЦР
В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT артериальная гипертензия (включая артериальную гипертензию, повышение артериального давления, повышение диастолического артериального давления и ортостатическую гипертензию) была зарегистрирована у 44,5 % пациентов, получавших ленватиниб в сравнении с 30,9 % пациентов в группе сорафениба, артериальная гипертензия 3-й степени тяжести у 23,5 % пациентов (14,6 % в группе сорафениба). Медиана продолжительности времени до возникновения реакции составляла 26 дней. В большинстве случаев имело место улучшение состояния после временной приостановки лечения (3,6 % пациентов) или снижения дозы препарата (3,4 % пациентов). У одного (0,2 %) пациента артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба.
ПКР
В ходе клинического исследования Фазы III CLEAR артериальная гипертензия была зарегистрирована у 56,3 % пациентов в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, и у 42,6 % пациентов в группе, получавшей сунитиниб. Реакции степени 3 или выше наблюдались в 28,7 % пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб, по сравнению с 19,4 % в группе сунитиниба. Медиана времени до начала реакции в группе ленватиниб + пембролизумаб, составило 0,7 месяца. Модификации дозы ленватиниба произошли у 16,8 % пациентов с артериальной гипертензией (прерывание дозы у 9,1 %, снижение дозы у 11,9 % и отмена лечения у 0,9 %).
В ходе клинического исследования 205 артериальная гипертензия была зарегистрирована у 41,9 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 12,9 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10,0 % пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции любой, либо 3-й степени тяжести и выше в группе ленватиниб + эверолимус составило 4,9 и 6,9 недель соответственно.
РЭ
В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) артериальная гипертензия была зарегистрирована у 65 % пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб и у 5,4 % пациентов в группе терапии по выбору врача. Реакции степени тяжести 3 или выше наблюдались у 38,4 % пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб по сравнению с 2,3 % пациентов в группе терапии по выбору врача. Медиана времени до начала реакции в группе ленватиниб + пембролизумаб составило 15 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 27,3 % пациентов с артериальной гипертензией (прерывание дозы у 12,8 %, снижение дозы у 17,7 % и отмена лечения у 2,0 %).
Протеинурия (см.раздел «Особые указания»)
ДРЩЖ
В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT протеинурия была зарегистрирована у 33,7 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1 % пациентов из группы плацебо. Медиана времени до возникновения протеинурии составляла 6,7 недель. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7 % пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (16,9 % пациентов) или снижения дозы препарата (10,7 % пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8 % пациентов.
ГЦР
В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT протеинурия была зарегистрирована у 26,3 % пациентов, получавших ленватиниб в сравнении с 12,2 % пациентов в группе сорафениба, протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 5,9 % пациентов (1,7 % в группе сорафениба). Медиана времени до возникновения протеинурии составило 6,1 недель. В большинстве случаев имело место выздоровление после временной приостановки лечения (6,9 % пациентов) или снижения дозы препарата (2,5 % пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,6 % пациентов.
ПКР
В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР протеинурия была зарегистрирована у 30,6 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 8,1 % случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14,0 % пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до возникновения протеинурии любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб + эверолимус составило 6,1 и 20,1 недель соответственно. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4,8 % пациентов.
РЭ
В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) протеинурия была зарегистрирована у 29,6 % пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб (включая 5,4 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составило 34,5 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 14,3 % пациентов (прерывание дозы у 7,6 %, снижение дозы у 7,9 % и отмена лечения у 1,2 %).
Нарушение функции почек или почечная недостаточность (см. раздел «Особые указания»)
ДРЩЖ
В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT у 5,0 % пациентов развилась почечная недостаточность, и у 1,9 % нарушение функции почек (включая 3,1 % случаев 3-й степени тяжести и выше). В группе плацебо у 0,8 % пациентов произошло нарушение функции почек и почечная недостаточность (включая 0,8 % случаев 3-й степени тяжести и выше).
ГЦР
В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT у 7,1 % пациентов, получавших ленватиниб, развилась почечная недостаточность / нарушение функции почек. Случаи 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 1,9 % пациентов, получавших ленватиниб.
ПКР
В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР у 8,1 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, развилась почечная недостаточность, и у 3,2 % нарушение функции почек (включая 9,7 % случаев 3-й степени тяжести). В группе монотерапии эверолимусом почечная недостаточность развилась у 2,0 % пациентов (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести).
РЭ
В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) у 18,2 % пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб развилась почечная недостаточность / нарушение функции почек (включая 4,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составило 86,0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 6,2 % пациентов (прерывание дозы у 4,7 %, снижение дозы у 1,7 % и отмена лечения у 1,2 %).
Сердечная дисфункция (см. раздел «Особые указания»)
ДРЩЖ
В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT сообщалось о снижении фракции выброса / сердечной недостаточности у 6,5 % пациентов, получавших ленватиниб (включая 1,5 % случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 2,3 % пациентов в группе плацебо (случаев 3-й степени тяжести и выше не зафиксировано).
ГЦР
В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT, сердечная дисфункция (включая застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и сердечно-легочную недостаточность) сообщалась у 0,6 % пациентов в группе, ленватиниба (включая 0,4 % случаев 3-й степени тяжести и выше.
ПКР
В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР сообщалось о снижении фракции выброса / сердечной недостаточности у 4,8 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 3,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 4,0 % пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до возникновения снижении фракции выброса / сердечной недостаточности любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов в группе ленватиниб + эверолимус составило 15,7 и 32,8 недель соответственно.
РЭ
В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) сообщалось о сердечной дисфункции у 1,0 % пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб (включая 0,5 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составило 112,0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 0,5 % пациентов (прерывание дозы у 0,2 %, снижение дозы у 0,2 % и отмена лечения у 0,2 %).
Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) / синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRLS) (см. раздел «Особые указания»)
ДРЩЖ
В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ленватиниба, и ни одного случая в группе плацебо.
ГЦР
В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ленватиниба.
Среди 1823 пациентов, получавших монотерапию ленватинибом, было зафиксировано 5 случаев (0,3 %) PRES (включая 0,2 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести), все из которых разрешились после прекращения и/или приостановки терапии.
ПКР
В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР зафиксирован 1 случай PRES (3-й степени тяжести) в группе ленватиниба, произошедший после 18,4 недель терапии. В группе ленватиниб + эверолимус, и в группе монотерапии эверолимусом ни одного случая не зафиксировано.
Гепатотоксическое действие (см. раздел «Особые указания»)
ДРЩЖ
В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6 % пациентов в группе ленватиниба и 1,5 % пациентов в группе плацебо), повышение активности ферментов печени - АЛТ (7,7 % пациентов в группе ленватиниба и 0 % пациентов в группе плацебо) и ACT (6,9 % пациентов в группе ленватиниба и 1,5 % пациентов в группе плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9 % пациентов в группе ленватиниба и 0 % пациентов в группе плацебо). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов в группе ленватиниба составило 12,1 недели. Реакции со стороны печени 3-й степени тяжести и выше (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имели место у 5,4 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8 % пациентов, получавших плацебо. Реакции со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4,6 % пациентов, к снижению дозы ленватиниба - у 2,7 % пациентов и к полной отмене препарата - у 0,4 % пациентов.
ГЦР
В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени в группе ленватиниба включали повышение концентрации билирубина в крови (14,9 %), повышение активности ACT (13,7 %), повышение активности АЛТ (11,1 %), гипоальбуминемию (9,2 %), печеночную энцефалопатию (8,0 %), повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (7,8 %) и повышение активности щелочной фосфатазы крови (6,7 %). Медиана времени до возникновения гепатотоксических нежелательных реакций составляла 6,4 недель.
Гепатотоксические нежелательные реакции 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 26,1 % пациентов в группе ленватиниба. Печеночная недостаточность (включая смертельные исходы) наблюдалась у 3,2 % пациентов (все случаи 3-й степени тяжести и выше). Печеночная энцефалопатия (включая 4 смертельных исхода) наблюдалась у 8,4 % пациентов (в том числе 5,5 % случаев 3-й степени тяжести и выше). В группе ленватиниба произошло 17 (3,6 %) случаев смерти из-за проявлений гепатотоксичности и 4 (0,8 %) случаев смерти в группе сорафениба. Гепатотоксические нежелательные реакции приводили к временной приостановке лечения ленватинибом у 12,2 % пациентов, к снижению дозы - у 7,4 % пациентов и к полной отмене препарата - у 5,5 % пациентов.
ПКР
В ходе клинического исследования Фазы III CLEAR наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны печени, в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, были: повышение активности ферментов печени, включая повышение активности АЛТ (11,9 %), ACT (11,1 %) и билирубина в крови (4,0 %). Подобные события произошли в группе, получавшей сунитиниб, с частотой 10,3 %, 10,9 % и 4,4 % соответственно. Медиана времени до появления реакций со стороны печени составляло 3,0 месяца (любой степени тяжести) в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, и 0,7 месяца в группе, получавшей сунитиниб. Реакции 3 степени тяжести со стороны печени наблюдались у 9,9 % пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, и у 5,3 % пациентов, получавших сунитиниб. Реакции со стороны печени привели к прерыванию приема и снижению дозы ленватиниба у 8,5 % и 4,3 % пациентов, соответственно, и к полной отмене ленватиниба у 1,1 % пациентов.
В ходе клинического исследования 205 наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (АЛТ - в 9,7 % случаев, ACT - в 4,8 % случаев, щелочной фосфатазы - в 4,8 % случаев и билирубина - в 3,2 % случаев). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов в группе ленватиниб + эверолимус, составляла 6,7 и 14,2 недель соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3,2 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус.
Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания или снижения дозы препаратов в 1,6 % и 1,6 % случаев, соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3,2 % пациентов.
РЭ
В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) сообщалось о гепатотоксичности у 33,7 % пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб (включая 12,1 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составило 56,0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 11,3 % пациентов (прерывание дозы у 7,9 %, снижение дозы у 3,0 % и отмена лечения у 3,2 %).
Тромбоэмболии артерий (см. раздел «Особые указания»)
ДРЩЖ
В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 5,4 % пациентов из группы ленватиниба и у 2,3 % пациентов из группы плацебо.
ГЦР
В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 2,3 % пациентов, получавших ленватиниб.
Среди 1823 пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии в клинических исследованиях, было выявлено 10 (0,5 %) случаев тромбоэмболии артерий (5 случаев инфаркта миокарда и 5 случаев острого нарушения мозгового кровообращения) с летальным исходом.
ПКР
В ходе клинического исследования Фазы III CLEAR 5,4 % пациентов в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, сообщали о случаях тромбоэмболии артерий (из которых 3,7 % имели степень тяжести ≥ 3) по сравнению с 2,1 % пациентов в группе, получавшей сунитиниб (из которых 0,6 % имели степень тяжести ≥ 3). Случаев с летальным исходом не выявлено. Наиболее частыми случаями тромбоэмболии артерий в группе ленватиниб + пембролизумаб были острый инфаркт миокарда (1,7 %) и инфаркт миокарда (1,7 %). Один случай инфаркта миокарда (0,3 %) произошел в группе, получавшей сунитиниб. Медиана времени до начала тромбоэмболии артерий составило 10,4 месяца в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб.
В ходе клинического исследования 205, случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 1,6 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус. Время до возникновения составило 69,6 недель. В группе эверолимуса тромбоэмболии артерий зафиксированы у 6,0 % пациентов (включая 4,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше).
РЭ
В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) сообщалось о случаях тромбоэмболии артерий у 3,7 % пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб (включая 2,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составило 59,0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 2,2 % пациентов (прерывание дозы у 0,2 % и отмена лечения у 2,0 %).
Кровотечения (см. раздел «Особыеуказания»)
ДРЩЖ
В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT кровотечения были зарегистрированы у 34,9 % пациентов в группе ленватиниба (из которых 1,9 % имели степень тяжести ≥ 3) и у 18,3 % пациентов в группе плацебо (из которых 3,1 % имели степень тяжести ≥ 3). Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ≥ 0,75 % выше, чем в группе плацебо, включали: носовое кровотечение (11,9 %), гематурию (6,5 %), кровоподтек (4,6 %), кровотечение из десен (2,3 %), гематохезию (2,3 %), кровотечение из прямой кишки (1,5 %), гематому (1,1 %), геморроидальное кровотечение (1,1 %), кровотечение из гортани (1,1 %), петехию (1,1 %) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8 %).
Медиана времени до первого эпизода кровотечения в группе ленватиниба составило 10,1 недели. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных реакций (3,4 % и 3,8 %), реакций, потребовавших отмены лечения (1,1 % и 1,5 %), а также приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 % и 3,8 %) или к снижению его дозы (0,4 % и 0 %).
ГЦР
В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT кровотечения были зарегистрированы у 24,6 % пациентов (включая 5,0 % 3-й степени тяжести и выше).
Случаи 3-й степени тяжести наблюдались у 3,4 % пациентов, 4-й степени тяжести - у 0,2 % пациентов и 7 пациентов (1,5 %) имели нежелательные реакции 5 степени тяжести, включая геморрагический инсульт, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кишечное кровотечение и кровотечение из тканей опухоли. Медиана времени до первого эпизода кровотечения составило 11,9 недели. Кровотечения приводили к приостановке терапии у 3,2 %, к снижению его дозы - у 0,8 % и к полной отмене препарата - у 1,7 % пациентов.
ПКР
В ходе клинического исследования 205, кровотечения были зарегистрированы у 38,7 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 8,1 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2,0 %, включали: носовое кровотечение (22,6 %), гематурию (4,8 %), гематому (3,2 %) и желудочное кровотечение (3,2 %). Медиана времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб + эверолимус составило 10,2 и 7,6 недель соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4,8 %. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3,2 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус.
Был зарегистрирован один случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе ленватиниб + эверолимус и один случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе ленватиниба в монотерапии.
РЭ
В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) сообщалось о случаях кровотечений у 24,4 % пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, а реакции 3- й степени тяжести наблюдались у 3,0 % пациентов. Медиана времени до начала реакции составило 65,0 дней. Модификации дозы произошли у 4,4 % пациентов (прерывание дозы у 2,2 %, снижение дозы у 1,2 % и отмена лечения у 1,7 %).
Гипокалъциемия (см. раздел «Особые указания», Удлинение интервала QT)
ДРЩЖ
В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6 % пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составило 11,1 недели.
Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5,0 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 0 пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев реакция устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 % и у 1,1 % пациентов, соответственно). У 1 пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.
ГЦР
В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT, гипокальциемия наблюдалась у 1,1 % пациентов (включая 0,4 % 3-й степени тяжести и выше). Случай гипокальциемии, потребовавший прерывания приема ленватиниба, имел место у одного пациента (0,2 %) и не было отмечено случаев коррекции дозы или полной отмены препарата.
ПКР
В ходе клинического исследования 205 гипокальциемия была зарегистрирована у 8,1 % в группе ленватиниб + эверолимус (включая 3,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 4,0 % пациентов, получавших эверолимус (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб + эверолимус составляла 28,3 и 45,9 недель соответственно. Зарегистрирован один случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или к их отмене.
РЭ
В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) гипокальциемия была зарегистрирована у 3,9 % пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, д реакции 3-й степени тяжести наблюдались у 1,0 % пациентов. Медиана времени до начала реакции составило 148,0 дней. Модификации дозы произошли у 0,2 % пациентов (прерывание дозы).
Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация (см. раздел «Особые указания»)
ДРЩЖ
В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1,9 % пациентов из группы ленватиниба и у 0,8 % пациентов из группы плацебо.
ГЦР
В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1,9 % пациентов из группы ленватиниба.
ПКР
В ходе клинического исследования 205 случаи перфоративного аппендицита (3-й степени тяжести) зафиксированы у 1,6 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус и ни у одного из пациентов в группах монотерапии ленватинибом или эверолимусом.
РЭ
В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 2,5 % пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб (все 3-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции составило 117,0 дней. Модификации дозы произошли у 1,0 % пациентов (отмена лечения).
Образование фистул, отличных от гастроинтестинальных (см. раздел «Особые указания»)
При терапии ленватинибом сообщалось о случаях образования фистул, включая случаи с летальным исходом. Наблюдались случаи образования фистул в органах, отличных от желудка или кишечника при применении по различным показаниям. О подобных случаях сообщалось в различное время: от 2 недель до более 1 года от начала терапии ленватинибом (медиана составила около 3 месяцев).
Удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»)
ДРЩЖ
В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи удлинения интервала QT/QTc зафиксированы у 8,8 % пациентов из группы ленватиниба и у 1,5 % пациентов из группы плацебо. Частота встречаемости удлинения интервала QT более чем на 500 мс составила 2 % в группе ленватиниба и ни одного в группе плацебо.
ГЦР
В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи удлинения интервала QT/QTc зафиксированы у 6,9 % пациентов из группы ленватиниба. Случаи удлинения интервала QTcF до значения более 500 мс составили 2,4 %.
ПКР
В ходе клинического исследования 205 случаи удлинения интервала QTc более чем на 60 мс зафиксированы у 11 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус. Случаи удлинения интервала QTc до значения более 500 мс зафиксированы у 6 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус. Случаев удлинения интервала QTc до значения более 500 мс или более чем на 60 мс в группе монотерапии эверолимусом не зафиксировано.
РЭ
В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) случаи удлинения интервала QT зафиксированы у 3,9 % пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб (включая 0,5 % случаев 3-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции составило 115,5 дней. Модификации дозы произошли у 0,7 % пациентов (прерывание дозы у 0,2 % и снижение дозы у 0,5 %).
Повышение уровня ТТГ в крови (см. раздел «Особые указания» Нарушение супрессии уровня ТТГ в крови / дисфункция щитовидной железы)
ДРЩЖ
В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT уровень ТТГ на этапе включения в исследование составлял 0,5 м ед./л или менее у 88 % пациентов. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 57 % случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб, против 14 % случаев в группе плацебо.
ГЦР
В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT уровень ТТГ на этапе включения в исследование был ниже верхнего предела нормы у 89,6 % пациентов. Повышение уровня ТТГ выше верхнего предела нормы наблюдалось после начала терапии у 69,6 % пациентов, принимавших ленватиниб.
ПКР
В ходе клинического исследования Фазы III CLEAR гипотиреоз развился у 47,2 % пациентов в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, и у 26,5 % пациентов в группе, получавшей сунитиниб. В целом большинство случаев гипотиреоза в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, было 1 или 2 степени тяжести. Гипотиреоз 3 степени тяжести был зарегистрирован у 1,4 % пациентов в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, по сравнению с отсутствием в группе, получавшей сунитиниб. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ на этапе включения в исследование повышение уровня ТТГ наблюдалось у 85,0 % пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, по сравнению с 65,6 % пациентов, получавших сунитиниб. У пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, случаи гипотиреоза привели к модификации дозы ленватиниба (снижение или прерывание приема) у 2,6 % пациентов и к отмене ленватиниба у 1 пациента.
В ходе клинического исследования 205 гипотиреоз был зарегистрирован у 24 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус и у 2 % пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза в группе ленватиниб + эверолимус были 1-й или 2-й степени тяжести. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 60,5 % случаев наблюдалось его повышение в группе ленватиниб + эверолимус против ни одного случая в группе монотерапии эверолимусом.
РЭ
В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) гипотиреоз был зарегистрирован у 68,2 % пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, реакции 3 степени тяжести наблюдались у 1,2 % пациентов. Медиана времени до начала реакции составляло 77,9 дней. Модификации дозы произошли у 3,4 % пациентов (прерывание дозы у 2,7 %, снижение дозы у 0,7 % и отмена лечения у 0,2 %).
Диарея (см. раздел «Особые указания»)
ДРЩЖ
В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи диареи зафиксированы у 67,4 % пациентов из группы ленватиниба (включая 9,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 16,8 % пациентов из группы плацебо (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше).
ГЦР
В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи диареи зафиксированы у 38,7 % пациентов из группы ленватиниба.
ПКР
В ходе клинического исследования 205 случаи диареи зафиксированы у 80,6 % пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 21,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 34,0 % пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до первого проявления диареи любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб + эверолимус, составило 4,1 и 8,1 недель соответственно. Диарея была наиболее частой причиной снижения дозы препаратов, приостановки лечения и была устойчивой, несмотря на снижение дозы. У одного пациента диарея привела к отмене лечения.
РЭ
В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) диарея была зарегистрирована у 54,2 % пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб (включая 7,6 % случаев 3 степени тяжести и выше).
Другие особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
ДРЩЖ
Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации.
ГЦР
Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии, протеинурии, снижения аппетита, астении, дегидратации, головокружений и печеночной энцефалопатии. Печеночная энцефалопатия встречалась более чем в два раза чаще у пациентов в возрасте ≥75 лет (17,2 %), чем у пациентов младше 75 лет (7,1 %). Печеночная энцефалопатия, как правило, была связана с неблагоприятными характеристиками заболевания на этапе включения в исследование или с применением сопутствующих лекарственных средств. Нежелательные явления, связанные с тромбоэмболией артерий, также наблюдались чаще у данной группы пациентов.
ПКР
Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую (≥ 10 % разница) частоту развития протеинурии, чем пациенты в возрасте <65 лет.
Пол
ДРЩЖ
У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома ЛПЭ, тогда как у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.
ГЦР
У пациентов женского пола чаще наблюдалась гипертензия, утомляемость и удлинение интервала QT на ЭКГ. У мужчин наблюдалось повышение частоты дисфонии (26,5 %), по сравнению с женщинами (12,3 %), снижения веса и снижения количества тромбоцитов. Печеночная недостаточность наблюдалась только у пациентов мужского пола.
ПКР
Частота возникновения диареи у мужчин была выше (разница > 10%), чем у женщин.
Расовая принадлежность
ДРЩЖ
В сравнении с пациентами европеоидной расы пациенты азиатского происхождения с ДРЩЖ имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. Японцы имели более высокую частоту артериальной гипертензии 3 или 4 степени тяжести, снижения аппетита, утомляемости и тромбоцитопении по сравнению с другими пациентами.
ГЦР
В сравнении с пациентами европеоидной расы пациенты азиатского происхождения с ГЦР имели более высокую частоту возникновения протеинурии и синдрома ЛПЭ, тогда как пациенты европеоидной расы имели большую частоту возникновения утомляемости, печеночной энцефалопатии и острого повреждения почек.
ПКР
Пациенты азиатского происхождения имели более высокую (> 10 % разница) частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии и гипотиреоза (включая повышение уровня гормонов щитовидной железы в крови), чем пациенты европеоидной расы, в то время как пациенты из европеоидной расы чаще страдали утомляемостью, тошнотой, артралгией, рвотой и астенией.
Пациенты с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование
ДРЩЖ
У пациентов с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование, была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также более серьезные случаи дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты).
ПКР
Пациенты с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование имели более высокую частоту возникновения протеинурии.
Пациенты с нарушение функции печени
ДРЩЖ
Пациенты с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ЛПЭ, а также более высокую частоту артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, астении, утомляемости и гипокальциемии, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.
ГЦР
Пациенты с ГЦР и исходным показателем 6 баллов по шкале Чайлд-Пью (около 20 % пациентов в исследовании REFLECT) имели более высокую частоту снижения аппетита, утомляемости, протеинурии, печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности по сравнению с теми, у кого исходный показатель составил 5 баллов. Случаи гепатотоксичности и кровотечений также наблюдались чаще у таких пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек
ДРЩЖ
У пациентов с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени.
ГЦР
У пациентов с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались утомляемость, гипотиреоз, дегидратация, диарея, снижение аппетита, протеинурия и печеночная энцефалопатия. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек и тромбоэмболии артерий.
Пациенты массой тела менее 60 кг
ДРЩЖ
Пациенты с низкой массой тела (менее 60 кг), имели более высокую частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии, гипокальциемии 3-й или 4-й степени тяжести и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.