Совместный прием со средствами, взаимодействующими с системой ферментов цитохрома Р450, может повлиять на концентрацию метопролола и фелодипина в плазме крови. Не отмечается взаимодействия между метопрололом и фелодипином, поскольку они метаболизируются с помощью различных изоферментов системы цитохрома Р450.
Взаимодействия с метопрололом
Метопролол является субстратом для изофермента CYP2D6. Лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие изофермент CYP2D6, могут изменять концентрацию метопролола в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы препарата Логимакс® при совместном применении с данными лекарственными средствами.
Ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как антиаритмические средства (например, хинидин, пропафенон), антигистаминные средства (например, дифенгидрамин), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, антидепрессанты (например, пароксетин, флуоксетин, сертралин), антипсихотические средства, ингибиторы циклооксигеназы-2 (например, целекоксиб), противогрибковые средства (например, тербинафин), могут вызывать повышение концентрации метопролола в плазме крови.
Пропафенон: при применении пропафенона у 4 пациентов, получавших лечение метопрололом, отмечалось увеличение плазменной концентрации метопролола в 2-5 раз, при этом у 2 пациентов отмечались нежелательные реакции, характерные для метопролола. Данное взаимодействие было подтверждено в ходе исследования у 8 здоровых добровольцев. Вероятно, взаимодействие обусловлено ингибированием пропафеноном, подобно хинидину, метаболизма метопролола посредством системы цито хрома P4502D6. Принимая во внимание тот факт, что пропафенон обладает свойствами бета-адреноблокатора, совместное применение препарата Логимакс® и пропафенона не представляется целесообразным.
Дифенгидрамин: дифенгидрамин уменьшает клиренс метопролола до альфа-гидроксиметопролола в 2,5 раза у пациентов с быстрым гидроксилированием посредством изофермента CYP2D6. Одновременно наблюдается усиление действия метопролола.
Алкоголь, гидралазин: концентрация метопролола в плазме крови может повышаться при приеме алкоголя и гидралазина.
Рифампицин: рифампицин может усиливать метаболизм метопролола, уменьшая плазменную концентрацию метопролола.
Прочие взаимодействия с метопрололом
Комбинация препарата Логимакс® со следующими препаратами может потребовать коррекции дозы:
Ганглиоблокаторы, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), другие бета-адреноблокаторы: пациенты, одновременно принимающие препарат Логимакс® и ганглиоблокаторы, другие бета-адреноблокаторы (например, в форме глазных капель) или ингибиторы МАО, должны находиться под тщательным наблюдением.
Клонидин: повышение АД при резкой отмене клонидина может быть более выраженным при совместном приеме с бета-адреноблокаторами. При совместном применении, в случае отмены клонидина, прекращение приема препарата Логимакс® следует начинать за несколько дней до отмены клонидина.
БМКК: при применении препарата Логимакс® совместно с БМКК типа верапамила и дилтиазема может отмечаться усиление отрицательных инотропного и хронотропного эффектов. Не следует вводить внутривенно БМКК типа верапамила совместно с препаратом Логимакс®.
Антиаритмические средства: препарат Логимакс® может усиливать отрицательные инотропный и дромотропный эффекты антиаритмических средств (типа хинидина и амиодарона), что может приводить к серьезным гемодинамическим нежелательным реакциям у пациентов с дисфункцией левого желудочка. Также следует избегать применения подобной комбинации у пациентов с синдромом слабости синусового узла и нарушением AV проводимости. Взаимодействие описано на примере дизопирамида.
Хинидин: хинидин ингибирует метаболизм метопролола у особой группы пациентов с быстрым гидроксилированием (в Швеции примерно 90% населения), вызывая, главным образом, значительное увеличение плазменной концентрации метопролола и усиление блокады бета-адренорецепторов. Считается, что подобное взаимодействие характерно и для других бета-адреноблокаторов, в метаболизме которых участвует цитохром P4502D6.
Амиодарон: совместное применение амиодарона и метопролола может приводить к выраженной синусовой брадикардии. Принимая во внимание крайне длительный период полувыведения амиодарона (50 дней), следует учитывать возможное взаимодействие спустя продолжительное время после отмены амиодарона.
Сердечные гликозиды: в сочетании с бета-адреноблокаторами сердечные гликозиды могут нарушать AV проводимость и вызывать брадикардию.
Ингаляционные анестетики: на фоне приема препарата Логимакс® ингаляционные анестетики усиливают кардиодепрессивное действие.
Эпинефрин (адреналин): сообщалось о 10 случаях выраженной артериальной гипертензии и брадикардии у пациентов, принимавших неселективные бета-адреноблокаторы (включая пиндолол и пропранолол) и получавших эпинефрин. Взаимодействие отмечено и в группе здоровых добровольцев. Предполагается, что подобные реакции могут наблюдаться и при применении эпинефрина совместно с местными анестетиками при случайном попадании в сосудистое русло. Предполагается, что этот риск гораздо ниже при применении кардиоселективных бета-адреноблокаторов.
Гипогликемические средства для приема внутрь: на фоне приема препарата Логимакс® пациентам, получающим гипогликемические средства для приема внутрь, может потребоваться коррекция дозы последних.
Фенилпропаноламин: фенилпропаноламин (норэфедрин) в разовой дозе 50 мг может вызывать повышение диастолического АД до патологических значений у здоровых добровольцев. Пропранолол в основном препятствует повышению АД, вызываемому фенилпропаноламином. Однако бета-адреноблокаторы могут вызывать реакции парадоксальной артериальной гипертензии у пациентов, получающих высокие дозы фенилпропаноламина. Сообщалось о нескольких случаях развития гипертонического криза на фоне приема фенилпропаноламина.
Производные барбитуровой кислоты: барбитураты (исследование проводилось с фенобарбиталом) незначительно усиливают метаболизм метопролола, вследствие индукции микросомальных ферментов печени.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Ингибиторы простагландинсинтетазы: сопутствующая терапия лекарственными средствами, ингибирующими простагландинсинтетазу, или НПВП ослабляет антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. Данное взаимодействие наиболее изучено для индометацина. Не отмечено указанного взаимодействия для сулиндака. В исследованиях с диклофенаком данной реакции не отмечалось.
Взаимодействия с фелодипином
Фелодипин метаболизируется в печени является субстратом для изофермента CYP3A4. Препараты, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP3A4, могут оказывать влияние на концентрацию фелодипина в плазме крови.
Взаимодействия, приводящие к повышению концентрации фелодипина в плазме крови
Было показано, что ингибиторы изофермента CYP3A4 вызывают повышение концентрации фелодипина в плазме крови, поэтому следует избегать совместного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства азолового ряда (итраконазол, кетоконазол), ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир).
Другими ингибиторами изофермента CYP3A4 являются, например: циметидин, макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин), некоторые флавоноиды, присутствующие в грейпфрутовом соке.
Итраконазол: при совместном применении итраконазола Сmах фелодипина увеличивается в 8 раз, AUC (площадь под кривой «концентрация - время») - в 6 раз.
Эритромицин: при совместном применении эритромицина Сmах и AUC фелодипина увеличиваются приблизительно в 2,5 раза.
Циметидин: совместное применение циметидина и фелодипина приводит к увеличению Сmах и AUC фелодипина на 55%.
Грейпфрутовый сок: применение фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает Сmах и AUC фелодипина приблизительно в 2 раза.
Взаимодействия, приводящие к снижению концентрации фелодипина в плазме крови Индукторы изофермента CYP3A4 могут вызывать снижение концентрации фелодипина в плазме крови, поэтому следует избегать совместного применения с мощными индукторами изофермента CYP3А4.
Индукторами изофермента CYP3A4 являются, например: фенитоин, карбамазепин, барбитураты (фенобарбитал), рифампицин, эфавиренз, невирапин, а также препараты зверобоя продырявленного.
Совместное применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала и рифампицина приводит к снижению AUC фелодипина на 93% и Сmах - на 82%.
Другие взаимодействия с фелодипином
Такролимус: фелодипин может вызывать крови. При совместном применении рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы такролимуса.
Циклоспорин: при совместном применении циклоспорина и фелодипина Сmах фелодипина увеличивается на 150%, AUC увеличивается на 60%. Однако фелодипин не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.