Фармакодинамические эффекты
Препарат Локелма снижает концентрацию калия в сыворотке крови уже через 1 час после приема внутрь, и концентрация калия в сыворотке крови продолжает снижаться в течение 48-часового периода лечения. Натрия циркония циклосиликат не оказывает влияния на концентрации кальция, магния и натрия в сыворотке крови. У пациентов, не продолжающих лечение, концентрация калия повышается. Существует тесная взаимосвязь между исходной концентрацией калия в сыворотке и величиной эффекта; у пациентов с более высокой исходной концентрацией калия в сыворотке крови отмечается более значительное снижение концентрации калия в сыворотке крови.
В исследовании у здоровых добровольцев, получавших препарат Локелма 5 г или 10 г один раз в сутки в течение четырех дней, дозозависимое снижение концентрации калия в сыворотке крови и общей экскреции калия с мочой сопровождалось средним увеличением экскреции калия с фекалиями. Статистически значимых изменений экскреции натрия с мочой не наблюдалось.
Также было показано, что препарат Локелма связывает аммоний in vitro и in vivo, таким образом выводя аммоний и повышая уровень бикарбоната в сыворотке крови. У пациентов, получавших препарат Локелма, наблюдалось увеличение уровня бикарбоната на 1,1 ммоль/л при приеме 5 г один раз в сутки, на 2,3 ммоль/л при приеме 10 г один раз в сутки и на 2,6 ммоль/л при приеме 15 г один раз в сутки по сравнению со средним увеличением на 0,6 ммоль/л у пациентов, принимавших плацебо. При применении препарата Локелма наблюдалось изменение концентрации альдостерона в сыворотке крови (диапазон: от -30 % до -31 %) по сравнению с группой плацебо (+14 %). Влияния на систолическое и диастолическое артериальное давление не отмечено.
Кроме того, отмечено среднее снижение азота мочевины крови в группах, принимавших препарат в дозе 5 г (-1,1 мг/дл) и 10 г (-2,0 мг/дл) три раза в сутки, по сравнению с небольшим средним повышением показателя в группе плацебо (0,8 мг/дл) и в группе приема препарата Локелма в низкой дозе (0,3 мг/дл).
Клиническая эффективность
Калийснижающее действие препарата Локелма было продемонстрировано в трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с гиперкалиемией. Эффективность и безопасность препарата Локелма также были изучены в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 196 пациентов с гиперкалиемией, находившихся на хроническом гемодиализе, которые получали терапию препаратом Локелма в течение 8 недель. Препарат Локелма снижал концентрацию калия в сыворотке и поддерживал нормальную концентрацию калия в сыворотке независимо от причины гиперкалиемии, возраста, пола, расы, сопутствующих заболеваний или сопутствующего применения ингибиторов ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС).
Двухфазное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование
В этом исследовании у 753 пациентов с гиперкалиемией (исходная средняя концентрация 5,3 ммоль/л) препарат Локелма показал дозозависимое снижение концентрации калия в сыворотке крови при применении в дозах 2,5 г, 5 г и 10 г в течение нескольких часов после приема первой дозы. Статистически значимое снижение концентрации калия наблюдалось спустя 1 час после первого приема препарата Локелма в дозе 10 г. Среднее снижение концентрации калия в сыворотке составило 0,7 ммоль/л, и 86 % пациентов достигали нормальных значений концентрации калия в течение 48 часов при приеме препарата в дозе 10 г три раза в сутки.
В поддерживающей фазе исследования были достигнуты предварительно определенные конечные точки эффективности при приеме доз 2,5 г, 5 г и 10 г один раз в сутки в сравнении с соответствующей им группой плацебо. Эффективность была сопоставимой в предварительно определенных подгруппах пациентов с сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек и сахарным диабетом или у пациентов, получавших ингибиторы РААС. В конце периода лечения, когда препарат Локелма больше не принимали, концентрация калия повышалась почти до исходного значения.
Многофазное, плацебо-контролируемое исследование поддерживающей терапии с продленной фазой
В фазе коррекции исследования у 258 пациентов с гиперкалиемией (исходная средняя концентрация 5,6 ммоль/л) снижение концентрации калия было отмечено через 1 час после первого приема препарата Локелма в дозе 10 г. Медиана времени до нормокалиемии составила 2,2 часа, у 84 % пациентов нормальная концентрация калия была достигнута в течение 24 часов и у 98 % пациентов – в течение 48 часов. Концентрация калия в сыворотке снизилась на 0,8 ммоль/л, 1,2 ммоль/л и 1,5 ммоль/л у пациентов с исходным значением < 5,5 ммоль/л, 5,5–5,9 ммоль/л и ≥ 6,0 ммоль/л соответственно.
В поддерживающей фазе у пациентов, достигших нормокалиемии, доля пациентов со средней концентрацией калия в сыворотке < 5,1 ммоль/л с 8-го по 29-й день исследования была больше при приеме препарата Локелма в дозе 5 г, 10 г и 15 г один раз в сутки (80 %, 90 % и 94 % соответственно) по сравнению с плацебо (46 %). Среднее снижение концентрации калия в сыворотке составило 0,77 ммоль/л, 1,10 ммоль/л, 1,19 ммоль/л и 0,44 ммоль/л в группах препарата Локелма в дозе 5 г, 10 г, 15 г один раз в сутки и плацебо соответственно. Результаты продленной 11-месячной фазы поддерживающей терапии (открытой): средняя концентрация калия в сыворотке составила 4,66 ммоль/л. Лечение было прекращено по завершению участия в исследовании (на 365 день).
Двухфазное, многоцентровое, многодозовое, открытое исследование эффективности и безопасности
Долгосрочные (до 12 месяцев) эффекты препарата Локелма оценивались у 751 пациента с гиперкалиемией (исходная средняя концентрация 5,59 ммоль/л).
Среднее снижение концентрации калия в сыворотке составило 0,81 ммоль/л, 1,02 ммоль/л и 1,10 ммоль/л через 24 часа (n=748), 48 часов (n=104) и 72 часа (n=28) соответственно. У пациентов с исходной концентрацией калия в сыворотке ≥ 6,0 ммоль/л (126 пациентов) отмечено среднее снижение на 1,37 ммоль/л в конце острой фазы.
Доля пациентов со средней концентрацией калия в сыворотке ≤ 5,1 ммоль/л в период с 85 по 365 день поддерживающей фазы составила 88 %, а с концентрацией ≤ 5,5 ммоль/л – 99 %. Нормокалиемия поддерживалась у принимавших препарат пациентов, а после отмены препарата средняя концентрация калия в сыворотке повышалась. Среди пациентов, исходно принимавших ингибиторы РААС, 89 % пациентов не прекратили данную терапию, 74 % пациентов продолжили терапию в той же дозе во время фазы поддерживающей терапии, а среди пациентов, не принимавших ингибиторы РААС на момент включения в исследование, 14 % пациентов смогли начать данную терапию.
Исследование у пациентов с хронической болезнью почек и гиперкалиемией
В исследовании у 90 пациентов с исходной расчетной скоростью клубочковой фильтрации в диапазоне 30–60 мл/мин/1,73 м2 и гиперкалиемией (исходная концентрация калия в сыворотке 5,2 ммоль/л) препарат Локелма в дозе 10 г и 3 г три раза в сутки приводил к среднему максимальному снижению концентрации калия в сыворотке на 0,92 ммоль/л и 0,43 ммоль/л соответственно. При исследовании мочи, собранной в течение суток, было показано, что препарат Локелма снижал выведение калия с мочой относительно исходного уровня на 15,8 ммоль/24 часа по сравнению с повышением на 8,9 ммоль/24 часа в группе плацебо (p < 0,001). Выведение натрия оставалось без изменений по сравнению с плацебо.
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе
В этом исследовании 196 пациентов (средний возраст 58 лет, диапазон: 20–86 лет) с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на стабильном диализе в течение не менее 3 месяцев, и со стойкой преддиализной гиперкалиемией были рандомизированы для приема препарата Локелма 5 г или плацебо один раз в сутки в дни без диализа. При рандомизации средняя концентрация калия в сыворотке крови в группе препарата Локелма составила 5,8 ммоль/л (диапазон: 4,2–7,3 ммоль/л), а в группе плацебо – 5,9 ммоль/л (диапазон: 4,2–7,3 ммоль/л). Для достижения преддиализной концентрации калия в сыворотке крови в диапазоне от 4,0 до 5,0 ммоль/л в течение периода коррекции дозы (первых 4 недель) дозу можно было корректировать один раз в неделю с шагом 5 г до достижения дозы 15 г один раз в сутки в зависимости от преддиализной концентрации калия в сыворотке крови после длинного междиализного интервала (LIDI). Достигнутая к концу периода коррекции доза оставалась без изменений в течение последующего 4-недельного периода оценки. Доля ответивших на терапию пациентов (пациентов, у которых преддиализная концентрация калия в сыворотке крови была в диапазоне от 4,0 до 5,0 ммоль/л по крайней мере при 3 из 4 процедур диализа после LIDI, и которые не получали экстренную терапию в течение периода оценки) составила 41 % в группе препарата Локелма и 1 % в группе плацебо (p < 0,001) (см. рис. 1).
В ретроспективных анализах в группе препарата Локелма отмечено большее число эпизодов, когда в течение периода оценки концентрация калия в сыворотке крови пациентов была в диапазоне от 4,0 до 5,0 ммоль/л после LIDI. Такая концентрация калия во время всех 4 визитов отмечалась у 24 % пациентов в группе препарата Локелма и ни у одного пациента в группе плацебо. Количество пациентов с концентрацией калия в сыворотке крови в диапазоне от 3,5 до 5,5 ммоль/л после LIDI в течение периода оценки было больше в группе препарата Локелма. Во время всех 4 визитов концентрация калия в сыворотке крови была в пределах данного диапазона у 52 % пациентов в группе препарата Локелма и у 5 % пациентов в группе плацебо, а во время не менее 3 визитов – у 70 % пациентов в группе препарата Локелма и у 21 % пациентов в группе плацебо.
В конце терапии средняя постдиализная концентрация калия в сыворотке крови составила 3,6 ммоль/л (диапазон: 2,6–5,7 ммоль/л) в группе препарата Локелма и 3,9 ммоль/л (диапазон: 2,2–7,3 ммоль/л) в группе плацебо. Между группами препарата Локелма и плацебо не отмечено различий в междиализной прибавке веса, маркере задержки натрия и жидкости. Согласно определению междиализная прибавка веса отражала вес до диализа минус вес после предшествовавшей процедуры диализа, и ее оценку проводили после LIDI.
Рис. 1. Средняя преддиализная концентрация калия в сыворотке крови с течением времени у пациентов, находящихся на хроническом диализе
Представленные планки погрешностей соответствуют 95 % доверительным интервалам (ДИ).
n = количество пациентов, у которых проведено измерение концентрации калия на соответствующем визите.