Lopinavir+Ritonavir - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 75 мг/ 38 мг, целлюлоза микрокристаллическая 73 мг/ 36 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 12 мг/ 12 мг, повидон-К30 7 мг/ 7 мг, тальк 3 мг/ 2,5 мг, магния стеарат 5 мг/ 4,5 мг.

Состав оболочки: повидон-К 30 0,5 мг/ 0,5 мг, гипромеллоза 2,7 мг/ 3,45 мг, тальк 1,3 мг/ 1,5 мг, титана диоксид 1,5 мг/1,52 мг, краситель хинолиновый желтый -/ 0,03 мг.

Описание:

Для дозировки 100 мг + 25 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета. На поперечном разрезе - ядро от белого до почти белого цвета.

Для дозировки 200 мг + 50 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе - ядро от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное [ВИЧ] средство

АТХ:

J05AE Protease Inhibitors

Фармакодинамика:

Препарат Лопинавир+Ритонавир - это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование ВИЧ протеазы препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Влияние на показатели электрокардиограммы

В рандомизированном перекрестном исследовании с контролем по плацебо и активному препарату (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев проводилась оценка влияния препарата на интервал QTcF, включавшая 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Максимальная средняя величина различия в интервале QTcF (верхняя граница 95% доверительного интервала) по сравнению с группой плацебо, составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для групп, получающих дозу 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки и дозу, превышающую терапевтическую (800 мг + 200 мг 2 раза в сутки) лопинавира+ритонавира, соответственно.

Удлинение интервала QRS на 6-9,5 мс при приеме высоких доз лопинавира/ритонавира (800 мг + 200 мг 2 раза в сутки) способствует удлинению интервала QT. На 3 день приема препаратов этот показатель был примерно в 1,5 раза и 3 раза выше, чем при рекомендованном приеме LPV/r 1 или 2 раза в сутки в равновесном состоянии. Ни у одного из пациентов не наблюдалось увеличения интервала QTcF более чем на 60 мс от исходного значения или интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог 500 мс.

На 3 день того же исследования у испытуемых, получавших лопинавир+ритонавир, также было отмечено умеренное удлинение интервала PR. Среднее изменение интервала PR относительно исходного составляло 11,6-24,4 мс в течение 12-часового интервала после приема дозы. Максимальный интервал PR составил 286 мс, а блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось (см. раздел "Особые указания").

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ и клинических изолятов ВИЧ была изучена на остро инфицированных лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах периферической крови соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении 5 различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составило 19 нМ.

В отсутствие и в присутствии 50% сыворотки крови человека среднее значение IC₅₀ лопинавира в отношении ВИЧ-1_IIIв в МТ4-клетках составило 17 нМ и 102 нМ, соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC₅₀ лопинавира в отношении нескольких клинических изолятов ВИЧ-1 составило 6,5 нМ.

Резистентность

Выделение резистентных штаммов in vitro

ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к лопинавиру были выделены in vitro. ВИЧ-1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром или комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым при лечении препаратом лопинавира+ритонавира. Генотипический и фенотипический анализ выделенных в этих пассажах вирусов, показывает, что присутствие ритонавира при таком соотношении концентрации не оказывает значительного влияния на выделение резистентных к лопинавиру вирусов.

В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы дает основания полагать, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.

Анализ резистентности у пациентов, раннее не получавших антиретровирусную терапию

В клинических исследованиях с ограниченным количеством проанализированных штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов, раннее не получавших антиретровирусную терапию без выраженной резистентности к ингибиторам протеазы в начале исследования.

Анализ резистентности у пациентов, получавших лечение ингибиторами протеазы (ИП)

Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно лечение ингибиторами протеазы, изучалось на основе изолятов, выделенных в ходе проспективного наблюдения у 19 пациентов, получавших ингибиторы протеазы, в двух исследованиях II Фазы и одном исследовании III Фазы.

У пациентов наблюдалась неполная супрессия вируса или феномен вирусной отдачи, возобновление симптомов, являющийся результатом первоначального ответа на препарат лопинавира+ритонавира, и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определяется как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру).

Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеазы, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру.

Наиболее часто проявляются мутации V82A, I54V и M46I. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено 4,3-кратное увеличение IC₅₀ по сравнению с исходными штаммами (6,2-43-кратное изменение по сравнению с вирусом дикого типа).

Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеазы. Была проведена оценка противовирусной активности лопинавира in vitro в отношении 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов, безуспешно прошедших лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M.

Медиана ЕC₅₀ лопинавира в отношении изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях была в 0,8, 2,7, 13,5 и 44,0 раза выше, чем ЕС50 в отношении дикого типа вируса ВИЧ, соответственно. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности более чем в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, медиана числа мутаций в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90 составила 3.

Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеазы и получающих лечение препаратом лопинавира+ритонавира. У пациентов, принимавших препарат лопинавира+ритонавира, были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру.

Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности.

Противовирусная активность препарата лопинавира+ритонавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеазы

Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение препаратом лопинавира+ритонавира с учетом исходного вирусного генотипа и фенотипа у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеазы. ЕC₅₀ лопинавира в отношении 56 исходных вирусных изолятов превысило ЕC₅₀ в отношении дикого типа ВИЧ в 0,6-96 раз.

После 48 недель лечения препаратом лопинавира+ритонавира, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы уровень в плазме РНК ВИЧ составил ≤ 400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем.

Кроме того, вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутациями из вышеуказанного списка мутаций в протеазе ВИЧ, связанными со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Поскольку эти пациенты ранее не получали лечение лопинавиром+ритонавиром или эфавирензом, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса.

Исследование не включало контрольную группу пациентов, не получающих лечение препаратом лопинавира+ритонавира.

Перекрестная резистентность

Эффективность других ингибиторов протеазы против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения препаратом лопинавира+ритонавира, у принимавших ингибиторы протеазы пациентов: наличие перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования III Фазы по изучению применения препарата лопинавира+ритонавира, у пациентов, раннее получавших ингибиторы протеазы.

Медиана IC₅₀ лопинавира для этих 18 изолятов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 раз, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей либо сохраняют (при исходной перекрёстной резистентности), либо развивают существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру.

Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности повышения IC₅₀ от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов, соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC₅₀ на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса.

Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции, следует обратиться к инструкции по применению типранавира.

Фармакокинетика:

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме.

При применении лопинавира+ритонавира в дозе 400 мг+100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов при приеме 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение 2 недель определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (С_mах) 12,3 ± 5,4 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата.

Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл.

Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 113,2 ± 60,5 мкг*ч/мл.

Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.

Влияние пиши на всасывание при приеме внутрь

Прием однократной дозы 400 мг + 100 мг препарата лопинавира+ритонавира в лекарственной форме таблетки после приема пищи (высокой жирности, 872 ккал, из них 56% поступили с жиром) не приводил к существенным изменениям С_mах и AUC_inf по сравнению с приемом натощак. Поэтому препарат Лопинавир+Ритонавир в лекарственной форме таблетки можно принимать как с пищей, так и без нее.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа₁-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400 мг+ 100 мг лопинавира+ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A.

Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира (с меченым ¹⁴С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира.

Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-14 дней.

Выведение

После приема 400 мг + 100 мг ¹⁴С-лопинавира+ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы ¹⁴С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. При этом 2,2% и 19,8% от принятой дозы неизменного лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно.

После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Эффективный период полувыведения составляет в среднем 5-6 часов. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет от 6 до 7 л/ч.

Прием один раз в день

Фармакокинетика лопинавира+ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию.

Лопинавир+ритонавир 800 мг + 200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800 мг + 200 мг лопинавира+ритонавира один раз в день в течение 2 недель во время приема пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (С_mах) составила 14,8 ± 3,5 мкг/мл, и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 5,5 ± 5,4 мкг/мл. AUC лопинавира при 24-часовом интервале приема составляла в среднем 206,5 ± 89,7 мкг*ч/мл. При применении 1 раз в сутки происходит снижение C_min/C_trough на 50% по сравнению с режимом дозирования 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

Дети

Данные о фармакокинетике у детей в возрасте до 2 лет ограничены.

Была изучена фармакокинетика при приеме таблеток лопинавира+ритонавира 100 мг + 25 мг дважды в день, с режимом дозирования на основании массы тела без невирапина у 53 детей. Среднее значение лопинавира в равновесном состоянии AUC, С_mах и C₁₂ составило 112,5 ± 37,1 мкг*ч/мл, 12,4 ± 3,5 мкг/мл и 5,71 ± 2,99 мкг/мл, соответственно.

Прием два раза в день с дозированием на основании массы тела без невирапина обеспечивает концентрацию лопинавира в плазме равную полученным данным у взрослых пациентов, принимавших 400 мг + 100 мг два раза в день без невирапина.

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы, также не установлено.

Беременность и послеродовый период

В открытом фармакокинетическом исследовании 12 ВИЧ-инфицированных беременных женщин, с менее 20 неделями беременности принимавших комбинированную антиретровирусную терапию первоначально получали лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг (две таблетки 200 мг + 50 мг) два раза в день до гестационного возраста 30 недель.

В 30 недель гестации доза была увеличена до 500 мг + 125 мг (две таблетки по 200 мг + 50 мг плюс одна таблетка по 100 мг + 25 мг) два раза в день, до того момента пока, не наступил период 2 недели до родов.

Концентрации лопинавира в плазме крови измеряли в течение четырех 12-часовых периодов во втором триместре (20-24 недели беременности), третьем триместре до увеличения дозы (30 недель беременности), третьем триместре после увеличения дозы (32 недели беременности) и через 8 недель после родов. Увеличение дозы не привело к значительному увеличению концентрации лопинавира в плазме.

В другом открытом фармакокинетическом исследовании 19 ВИЧ-инфицированных беременных женщин получали лопинавир+ритонавир по 400 мг + 100 мг дважды в день в рамках комбинированной антиретровирусной терапии во время беременности и до зачатия. Для фармакокинетического анализа общего и несвязанного уровней концентрации лопинавира в плазме крови была собрана серия проб крови: в течение 12 часов в триместре 2 и триместре 3, при рождении и 4-6 недель после родов (у женщин, продолжавших лечение после родов).

Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин, получающих таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг + 100 мг лопинавира+ритонавира два раза в день, представлены в таблице ниже:

Средние (вариационный коэффициент, %) фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состоянии у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин
Фармакокинетический параметр	2-ой триместр n=17¹	3-ий триместр n=23	Послеродовой период n=17²
AUC₀_-12(мкг х ч/мл)	68,7 (20,6)	61,3 (22,7)	94,3 (30,3)
С_m_ах	7,9 (21,1)	7,5 (18,7)	9,8 (24,3)
C_predose(мкг/мл)	4,7(25,2)	4,3 (39,0)	6,5 (40,4)
C_predose - концентрация препарата в крови до приема очередной дозы ¹- n=18 для С_m_ах. ²- n 16 для C_predose

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пациентов с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

В ходе сравнительного исследования фармакокинетические показатели лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности сравнивали с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени при многократном применении лопинавира+ритонавира 400 мг + 100 мг дважды в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общей концентрации лопинавира приблизительно на 30%, что, предположительно, не имеет клинического значения.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или вспомогательным компонентам препарата.

- Тяжелая печеночная недостаточность.

- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

- Применение препарата Лопинавир+Ритонавир один раз в день у детей до 18 лет.

- Применение лопинавира+ритонавира один раз в день у беременных женщин.

- Период грудного вскармливания.

- Препарат Лопинавир+Ритонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из которых являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Препарат Лопинавир+Ритонавир не должен применяться одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и (или) опасных для жизни реакций. К таким лекарственным препаратам - относятся:

Класс лекарственного препарата	Название лекарственного препарата	Обоснование
Повышение концентрации одновременно принимаемого лекарственного препарата
Альфа₁-адреноблокаторы	Алфузозин	Повышение концентрации алфузозина в плазме может привести к тяжелой артериальной гипотензии. Одновременный прием с алфузозином противопоказан (см. раздел "Взаимодействие с другим и лекарственными препаратами").
Антиангинальные препараты	Ранолазин	Повышение концентрации ранолазина в плазме может повысить риск возникновения серьезных и (или) угрожающих жизни реакций (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Антиаритмические препараты	Амиодарон, дронедарон	Повышение концентраций амиодарона и дронедарона в плазме. Увеличивается риск возникновения аритмии или других серьезных нежелательных реакций (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Антибиотики	Фузидовая кислота	Повышение концентрации фузидовой кислоты в плазме. Одновременное применение с фузидовой кислотой противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарстве иными препаратами").
Противоопухолевые препараты	Венетоклакс	Повышение концентрации венетоклакса в плазме. Увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Препараты для лечения подагры	Колхицин	Повышение концентрации колхицина в плазме. Возможно развитие серьезных и (или) угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и (или) печени (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарстве иными препаратами").
Антигистаминные препараты	Астемизол, терфенадин	Повышение концентрации астемизола и терфенадина в плазме. При этом возрастает риск развития тяжелых аритмий (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратам и").
Антипсихотические препараты / нейролептики	Луразидон	Повышение концентрации луразидона в плазме может повысить риск возникновения серьезных и (или) угрожающих жизни реакций (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
	Пимозид	Повышение концентрации пимозида в плазме. Возрастает риск развития тяжелых гематологических отклонений и других тяжелых побочных эффектов этого препарат (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
	Кветиапин	Повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к коме. Одновременный прием препарата Лопинавир+Ритонавир с кветиапином противопоказан (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Алкалоиды спорыньи	Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин	Повышение концентрации алкалоидов спорыньи в плазме ведет к острым токсическим эффектам, включая спазм сосудов и ишемию (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Стимуляторы моторики ЖКТ	Цизаприд	Повышение концентрации цизаприда в плазме. При этом возрастает риск развития тяжелых аритмий (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами)
Противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного гепатита C	Элбасвир/гразопревир	Увеличение риска повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
	Омбитасвир/паритапревир/р итонавир в комбинации с дасабувиром или без дасабувира	Повышение концентрации паритапревира в плазме и, таким образом, увеличение риска повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы (статины)	Ловастатин, симвастатин	Повышение концентрации ловастатина и симвастатина в плазме ведет к повышению риска миопатий, включая рабдомиолиз (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)	Аванафил	Повышение концентрации аванафила в плазме (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
	Силденафил	Противопоказан только при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме. Возрастает вероятность развития побочных эффектов силденафила, включая артериальную гипотензию и обмороки. Указания по одновременному применению с силденафилом у пациентов с эректильной дисфунцией см. в разделах "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
	Варденафил	Повышение концентрации варденафила в плазме (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Седативные/снотворные лекарственные препараты	Мидазолам, триазолам для приема внутрь	Повышение концентрации мидазолама и триазолама для приема внутрь в плазме. Возрастает риск избыточной седации и угнетения дыхания. Указания по парентерально вводимому мидазоламу см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами".
Препараты, снижающие концентрацию ритонавира/лопинавира в плазме
Растительные лекарственные препараты	Препараты зверобоя	Одновременное применение с растительными лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный [.Hypericum perforatum], противопоказано в связи с риском снижения концентрации лопинавира и ритонавира в плазме и ослабления их клинических эффектов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

С осторожностью:

- Вирусный гепатит В и С.

- Цирроз печени.

- Легкая и средней степени тяжести печеночная недостаточность.

- Повышение активности "печеночных" ферментов.

- Панкреатит.

- Гемофилия А и В.

- Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

- Пожилой возраст (старше 65 лет).

- Пациенты с органическими заболеваниями сердца, расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющий интервал PR (такие, как верапамил или атазанавир).

- Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" типранавиром, фосампренавиром, ампренавиром, ривароксабаном, ворапаксаром кетоконазолом и итраконазолом (в дозах > 200 мг в сутки), вориконазолом рифампицином, салметеролом, боцепревиром, симепревиром, телапревиром аторвастатином, риоцигуатом, фузидиевой кислотой (при инфекционных заболевания: костей и суставов), тадалафилом (для лечения легочной артериальной гипертензии) флутиказона пропионатом, будесонидом, триамцинолоном.

- Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами") дигоксином, бепридилом, лидокаином (при системном применении), хинидином кларитромицином, афатинибом, церитинибом, фенитоином, карбамазепином фенобарбиталом, тразодоном, мидазоламом (при парентеральном применении) розувастатином, бозентаном, хлорфенирамином, силденафилом и тадалафилом (для лечения эректильной дисфункции).

- Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. раздел! "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами") эфавирензом, невирапином, бедаквилином.

Беременность и лактация:

Беременность

Как правило при принятии решения использовать антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, необходимо учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин для оценки безопасности и рисков для плода.

Лопинавир+ритонавир был изучен с участием 3000 беременных женщин, в том числе с участием более 1000 в течение первого триместра. В пострегистрацинном наблюдении при анализе Регистра по применению антиретровирусных препаратов во время беременности, утвержденном с января 1989 года, повышенный риск развития врожденных дефектов на фоне приема препарата лопинавира+ритонавира не был зарегистрирован среди более 1000 женщин, получавших препарат в течение первого триместра. Распространенность врожденных дефектов после применения лопинавира в течение любого триместра сравнима с распространенностью, наблюдаемой среди населения в целом. Не наблюдалось ни одной закономерности, указывающей на общую этиологию врожденных дефектов.

В ходе исследований токсичности на животных было установлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Основываясь на данных, указанных выше, такой риск маловероятен у людей.

Применение лопинавира при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на крысах показано, что лопинавир проникает в грудное молоко. Данные о выведении данного лекарственного препарата с женским молоком отсутствуют. ВИЧ- инфицированным женщинам не следует кормить грудью детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Фертильность

Исследования на животных не показали влияния препарата на фертильность. Данных касательно влияния лопинавира/ритонавира на фертильность у человека нет.

Способ применения и дозы:

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки препарата Лопинавир+Ритонавир следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Взрослые

Рекомендуемая пероральная доза препарата Лопинавир+Ритонавир составляет:

По 400 мг + 100 мг (в пересчете на необходимое количество таблеток) два раза в день независимо от приема пищи.
По 800 мг + 200 мг (в пересчете на необходимое количество таблеток) один раз в день независимо от приема пищи пациентов, у которых выявлено менее 3-х мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения лопинавир+ритонавир один раз в день у взрослых пациентов с 3-мя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

Применение таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир до 500 мг + 125 мг (5 таблеток по 100 мг + 25 мг) 2 раза в день. При одновременном применении с данными препаратами таблетки препарата Лопинавир+Ритонавир не следует назначать 1 раз в день.

Дети

Применение препарата Лопинавир+Ритонавир один раз в день пациентами детского возраста противопоказано. Взрослая доза таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир (400 мг + 100 мг дважды в день) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1,4 м² и более.

Для определения дозы для детей с массой тела менее 35 кг или с ППТ от 0,6 до 1,4 м² рекомендуется использовать приведенные ниже таблицы.

Для детей с ППТ менее 0,6 м² или для детей младше 3-х лет препарат Лопинавир+Ритонавир в таблетках не применяется, следует выбирать препарат в форме раствора для приема внутрь.

Таблицы 1 и 2 содержат руководства по дозированию таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир 100 мг + 25 мг, основанные на ППТ.

Таблица № 1

Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира
*Площадь поверхности тела (м²)**	Рекомендуемое количество таблеток по 100 мг + 25 мг при приеме два раза в день
≥ 0,6 до < 0,9	2 таблетки (200 мг + 50 мг)
≥ 0,9 до < 1,4	3 таблетки (300 мг + 75 мг)
≥1,4	4 таблетки (400 мг + 100 мг)

* Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м²) = √ [Рост (см) х Масса тела (кг) /3600]

Таблица № 2

Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
Площадь поверхности тела (м²)	Рекомендуемое количество таблеток по 100 мг + 25 мг при приеме два раза в день
≥ 0,6 до 0,8	2 таблетки (200 мг + 50 мг)
≥ 0,8 до 1,2	3 таблетки (300 мг + 75 мг)
≥ 1,2 до 1,7	4 таблетки (400 мг + 100 мг)
≥1,7	5 таблеток (500 мг + 125 мг)

Таблицы № 3 и 4 содержат руководства по дозированию таблеток препарата Лопинавир+Ритонавир 100 мг + 25 мг по массе тела.

Таблица № 3

Принципы дозирования для детей по массе тела, без одновременного применения препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
Масса тела (кг)	Количество таблеток 100 мг + 25 мг для приема два раза в день
От 7 до < 15 кг	Прием таблеток не рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь.
От 15 до 25 кг	2
> 25 до 30 кг	3
> 35 кг	4*
* Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200 мг + 50 мг.

Таблица N 4

Принципы дозирования для детей по массе тела, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
Масса тела (кг)	Количество таблеток 100 мг + 25 мг для приема два раза в день
От 7 до < 15 кг	Прием таблеток не рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь.
От 15 до 20 кг	2
> 20 до 30 кг	3
> 30 до 45 кг	4*
> 45 кг	5
* Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200 мг + 50 мг.

Применение во время беременности и в послеродовом периоде

По данным ряда клинических исследований не требуется коррекции дозы препарата Лопинавир+Ритонавир во время беременности и в послеродовый период.

Побочные эффекты:

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата лопинавира+ритонавира была изучена у более чем 2600 пациентов в клинических исследованиях II-IV фазы, из которых более 700 пациентов получали дозу 800 мг + 200 мг (6 капсул или 4 таблетки) 1 раз в сутки.

Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях препарат лопинавира+ритонавира применялся в сочетании с эфавирензом или невирапином.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с лечением препаратом лопинавира+ритонавира во время клинических исследований, были диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия.

При приеме препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки может быть повышен риск диареи. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Проявление нежелательных явлений привело к преждевременному прекращению лечения у 7% пациентов в исследованиях II- IV фазы.

Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получающих препарат лопинавира+ритонавира, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия.

Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи увеличения интервала PR в ходе лечения препаратом лопинавира+ритонавира (см. раздел "Особые указания").

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, обнаруженные в ходе клинических исследований и триода пострегистрационного наблюдения у взрослых пациентов и детей:

Следующие нежелательные явления были определены в качестве побочных действий. В категории, выделенные по частоте проявления, включены все сообщаемые нежелательные реакции от умеренных до тяжелых, независимо от индивидуальной оценки причинно-следственной связи.

Побочные действия приводятся с разбивкой по классам систем органов. По частоте проявления побочные действия представлены в порядке убывания серьезности: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), неизвестно (оценка не может быть проведена по имеющимся данным).

Побочные действия, частота проявления которых неизвестна, были выявлены с помощью пострегистрационного наблюдения.

Побочные действия, выявленные по данным клинических исследований и в период пострегистрационного наблюдения у взрослого пациентов

Класс систем органов	Частота	Нежелательные реакции
Инфекции и инвазии	Очень часто	Инфекции верхних дыхательных путей
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая флегмону, фолликулит и фурункулы
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Анемия, лейкопения, нейтропения, увеличение лимфатических узлов
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Повышенная чувствительность, в том числе крапивница и ангионевротический отек
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто	Воспалительный синдром восстановления иммунитета
Нарушения со стороны эндокринной системы	Нечасто	Гипогонадизм
Нарушения метаболизма и питания	Часто	Изменение концентрации глюкозы в плазме крови, включая сахарный диабет; гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита.
Нарушения метаболизма и питания	Нечасто	Увеличение массы тела, повышение аппетита
Психические расстройства	Часто	Тревожность
Психические расстройства	Нечасто	Нарушение сна, снижение либидо
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головная боль (включая мигрень), нейропатия (в том числе периферическая нейропатия), головокружение, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Нечасто	Цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор
Нарушения со стороны органа зрения	Нечасто	Нарушения зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Нечасто	Шум в ушах, вертиго
Нарушения со стороны сердца	Нечасто	Атеросклероз, в т.ч. осложняемый инфарктом миокарда, атриовентрикулярной блокадой, недостаточность трехстворчатого клапана
Нарушения со стороны сосудов	Часто	Артериальная гипертензия
Нарушения со стороны сосудов	Нечасто	Тромбоз глубоких вен
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота, диарея
	Часто	Панкреатит¹, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм
	Нечасто	Желудочно-кишечные кровотечения, включая язву желудка и двенадцатиперстой кишки, дуоденит, гастрит и ректальные кровотечения, стоматит и язвы в полости рта, недержание кала, запоры, сухость во рту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Гепатит (включая увеличение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)) Стеатоз печени, гепатомегалия,
	Нечасто	Холангит, гипербилирубинемия
	Неизвестно	Желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Сыпь, включая макулопапулезную сыпь, дерматит, включая экземы и себорейный дерматит, обильное потоотделение по ночам, зуд
	Нечасто	Алопеция, капиллярит, васкулит
	Неизвестно	Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Часто	Миалгия, боли в мышцах и костях, включая артралгию и боль в спине, мышечные судороги, мышечную слабость
	Нечасто	Рабдомиолиз, остеонекроз
Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто	Снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Часто	Эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла - аменорея, меноррагия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Утомляемость, включая общую слабость

¹См. раздел "Особые указания": панкреатит и липиды

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщалось о развитии синдрома Иценко-Кушинга у пациентов, получавших ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути Р450 3А, например, будесонида (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгия, миозит и редко рабдомиолиз были зарегистрированы с ингибиторами протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Показатели обмена веществ

Во время антиретровирусной терапии может возрастать масса тела и концентрация липидов и глюкозы крови (см. раздел "Особые указания").

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщается об аутоиммунных нарушениях (например, болезни Грейвса). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться много месяцев спустя после начала лечения (см. раздел "Особые указания").

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с поздними стадиями ВИЧ инфекции или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна.

Дети

У детей от 2 лет и старше профиль безопасности сопоставим с профилем безопасности у взрослых.

Передозировка:

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром+ритонавиром у людей ограничен.

Специального антидота не существует.

Лечение должно включать общую поддерживающую терапию, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка и назначают активированный уголь. Так как лопинавир+ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Взаимодействие:

Препарат Лопинавир+Ритонавир содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изоферментов CYP3A цитохрома Р450 in vitro.

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств, и, как следствие, к усилению или продлению их терапевтического эффекта и нежелательных реакций.

Препарат Лопинавир+Ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP1A2 или CYP2B6 в клинически значимых концентрациях, (см. раздел "Противопоказания").

Было показано, что препарат лопинавира+ритонавира индуцирует свой собственный метаболизм in vivo и увеличивает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами цитохрома Р450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронизации. Это может привести к снижению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности применяемых совместно лекарственных средств.

Лекарственные препараты, которые противопоказаны в связи с ожидаемым увеличением взаимодействия и потенциальным развитием серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе "Противопоказания".

Все исследования взаимодействий, если не сказано иное, проводили с применением капсул лопинавира+ритонавира, прием которых приводил к системному воздействию лопинавира, приблизительно на 20% более низкому, чем при применении таблеток в дозировке 200 мг + 50 мг.

Известные и теоретически возможные взаимодействия с выбранным антиретровирусным препаратом и неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже.

Данные о лекарственных взаимодействиях

Взаимодействия между препаратом Лопинавир+Ритонавир и одновременно принимаемым лекарственным препаратом представлены в таблице ниже (увеличение обозначено как <↑>, снижение как <↓>, без изменений как "↔"; один раз в сутки как "1 р/сут", дважды в сутки как "2 р/сут" и три раза в сутки как "3 р/сут").

Если не указано иное, исследования, обозначенные ниже, проведены со стандартной рекомендуемой дозой лопинавира+ритонавира (т. е. 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки).

Фармакотерапевтическая группа одновременно принимаемого препарата	Влияние на концентрации препаратов Среднее геометрическое изменение (%) AUC, C_max, C_min, Механизмы взаимодействия	Клинические рекомендации, касающиеся одновременного применения с препаратом Лопинавир+Ритонавир
*Антиретровирусные препараты*
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Ставудин, ламивудин	Лопинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется
Абакавир, зидовудин	Абакавир, зидовудин: Концентрации могут снижаться ввиду увеличения глюкуронизации, вызванной лопинавиром+ритонавиром	Клиническая значимость снижения концентрацией абакавира и зидовудина неизвестна.
Тенофовир 300 мг 1 р/сут	Тенофовир: AUC: ↑ 32% С_mах: ↔ C_min: ↑ 51% Лопинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется. Более высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренз, 600 мг 1 р/сут	Лопинавир: AUC: ↓ 20% С_mах: 13% C_min: ↓ 42%	Дозировку таблеток Лопинавир+Ритонавир следует увеличить до 500 мг + 125 мг дважды в день при одновременном приеме с эфавирензом. Необходимо избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки и эфавиренза.
Эфавиренз, 600 мг 1 р/сут (Лопинавир+ритонавир 500 мг + 125 мг 2 р/сут)	Лопинавир: ↔ (Соответствует дозе 400 мг + 100 мг 2 р/сут, принимаемой отдельно)
Невирапин, 200 мг 2 р/сут	Лопинавир: AUC: ↓ 27% С_mах: ↓ 19% C_mi_n: ↓ 51%	Дозу препарата Лопинавир+Ритонавир следует увеличить до 500 мг + 125 мг дважды в день при одновременном приеме с невирапином. Нужно избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки и невирапина.
Этравирин (Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут)	Этравирин: AUC: ↓ 35% C_mi_n: ↓ 45% C_max: ↓ 30% Лопинавир: AUC: ↔ C_mi_n: ↓20% С_mах: ↔	Коррекция дозы не требуется
Рилпивирин (Лопинавир+ритонавир, капсулы 400 мг + 100 мг 2 р/сут)	Рилпивирин: AUC: ↑ 52% C_mi_n: ↑ 74% С_mах: ↑ 29% Лопинавир: AUC: ↔ C_mi_n: ↓ 11% С_mах: ↔ (ингибирование ферментов CYP3A)	Сопуствующий прием препарата Лопинавир+Ритонавир с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекция дозы не требуется
Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5
Маравирок	Маравирок: AUC: ↑ 295% С_mах: ↑ 97% Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в сутки во время одновременного приема с препаратом Лопинавир+Ритонавир в дозировке 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки.
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир	Ралтегравир: AUC: ↔ С_mах: ↔ С₁₂: ↓ 30% Лопинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется
Совместный прием с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ В соответствии с утвержденными рекомендациями, совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована.
Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 р/сут) (Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут) или Фосампренавир (1400 мг 2 р/сут) (Лопинавир+ритонавир 533 мг + 133 мг 2 р/сут)	Фосампренавир: Концентрация ампренавира значительно снижается.	Совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 р/сут) с лопинавиром + ритонавиром (533 мг + 133 мг 2 р/сут) пациентами, раннее получавшими лечение ингибиторами протеазы, приводило к повышению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению уровня триглицеридов при использовании комбинированной схемы без увеличения вирусологической эффективности по сравнению с применением стандартных доз фосампренавира/ритонавира. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. Необходимо избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир для приема 1 раз в сутки и ампренавира.
Индинавир 600 мг 2 р/сут	Индинавир: AUC: ↔ C_min: ↑ в 3,5 раза С_mах: ↓ (С_mах: по отношению к индинавиру 800 мг 3 р/сут в виде монотерапии) Лопинавир: ↔ (по отношению к полученным раннее данным)	Для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы.
Саквинавир 1000 мг 2 р/сут	Саквинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется.
Типранавир/ритонавир (500/100 мг 2 р/сут)	Лопинавир: AUC: ↓ 55% C_min: ↓70% С_mах: ↓ 47%	Совместное применение этих двух препаратов не рекомендуется.
Препараты, снижающие кислотность
Омепразол (40 мг 1 р/сут)	Омепразол: ↔ Лопинавир: ↔	Коррекция дозы не требуется
Ранитидин (150 мг однократно)	Ранитидин: ↔	Коррекция дозы не требуется
Альфа₁-адреноблокаторы
Алфузозин	Алфузозин: В связи со способностью лопинавира+ритонавира ингибировать CYP3A, ожидается повышение концентраций алфузозина.	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и алфузозина противопоказано (см. раздел "Противопоказания") из-за возможного усиления токсичности, связанной с применением алфузозина, в т. ч. артериальной гипотензии.
Анальгетики
Фентанил	Фентанил: Увеличение риска развития побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) ввиду более высоких концентраций в плазме в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	При совместном применении фентанила и препарата Лопинавир+Ритонавир рекомендован тщательный мониторинг побочных эффектов (особенно угнетения дыхания и седации).
Антиангинальные препараты
Ранолазин	По причине ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром ожидается увеличение концентрации ранолазина.	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и ранолазина противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Антиаритмические препараты
Амиодарон, дронедарон	Амиодарон, дронедарон: Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и амиодарона или дронедарона противопоказано (см. раздел "Противопоказания") в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных проявлений.
Дигоксин	Дигоксин: Концентрация в плазме может увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопинавиром+ритонавиром. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Pgp.	В случае совместного приема препарата Лопинавир+Ритонавир и дигоксина требуется осторожность, также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина. Особое внимание следует уделять при применении препарата Лопинавир+Ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидаемое резкое ингибирующее влияние ритонавира на Pgp значительно повышает концентрацию дигоксина. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Лопинавир+Ритонавир, вероятно, приведет к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым.
Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин	Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин: Концентрации могут быть повышены при совместном применении с лопинавиром+ритонавиром.	Требуется осторожность, по возможности рекомендуется мониторинг концентрации препарата.
Антибиотики
Кларитромицин	Кларитромицин: Ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Следует принимать во внимание снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел "Особые указания"). Следует с осторожностью применять кларитромицин вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир пациентам с нарушенями функции печени или почек.
Противоопухолевые препараты
Афатиниб (Ритонавир 200 мг 2 раза в сутки)	Афатиниб: AUC: ↑ С_mах: ↑ Степень увеличения зависит от времени введения ритонавира. В связи с выраженным ингибирующим действием лопинавира+ритонавира на Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы: ABCG2)	Следует проявлять осторожность при применении афатиниба в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для афатиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба.
Церитиниб	При применении одновременно с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентрации в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира+ритонавира на CYP3A и Р-гликопротеин.	При применении церитиниба одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для церитиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба.
Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как дасатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин	Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как десатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин: риск увеличения частоты развития нежелательных явлений в связи с более высокими сывороточными концентрациями ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Необходим тщательный мониторинг переносимости противоопухолевых препаратов.
Венетоклакс	Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром	Вследствие ингибирующего действия лопинавира+ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке и, как следствие, увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. раздел "Противопоказания" и инструкцию для венетоклакса). У пациентов, завершивших фазу увеличения дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. раздел "Способ применения и дозы" и инструкцию для венетоклакса). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса.
Антикоагулянты
Варфарин	Варфарин: Совместное введение с лопинавиром+ритонавир ом может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9.	Рекомендуется отслеживать МНО (международное народное нормализованное отношение).
Ривароксабан (Ритонавир 600 мг 2 раза в сути)	Ривароксабан: AUC: ↑ 153% С_mах: ↑ 55% Ввиду ингибирования CYP3A и Pgp лопинавиром+ритонавиром	Совместный прием ривароксабана и препарата Лопинавир+Ритонавир может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел "Особые указания").
Ворапаксар	При одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Одновременное применение ворапаксара и препарата Лопинавир+Ритонавир не рекомендуется (см. раздел "Особые указания" и инструкцию для ворапаксара).
Противосудорожные препараты
Фенитоин	Фенитоин: Равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира+ритонавира. Лопинавир: Концентрации могут снижаться ввиду индукции CYP3A фенитоином.	Следует проявляться осторожность при применении фенитоина в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир. Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир. При совместном применении с фенитаином может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир+Ритонавир. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Необходимо избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки и фенитоина.
Карбамазепин и фенобарбитал	Карбамазепин: При одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Лопинавир: Концентрации могут снижаться по причине индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом.	Следует проявлять осторожность при применении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир. Следует контролировать уровень карбамазепина и фенобарбитала при совместном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир. При совместном применении с карбамазепином и фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир+Ритонавир. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Необходимо избегать одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир 1 раз в сутки и карбамазепина и фенобарбитала.
Ламотриджин и вальпроат	Ламотриджин: AUC: ↓ 50 % С_mах: ↓ 46 % C_min: 56 % Ввиду индукции глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин. Вальпроат: ↓	Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении препарата Лопинавир+Ритонавир и вальпроевой кислоты или вальпроата. Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата Лопинавир+Ритонавир во время сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного применения препарата Лопинавир+Ритонавир или уменьшена в случае прекращения приема препарата Лопинавир+Ритонавир; в связи с чем должен проводиться мониторинг ламотриджина в плазме, в частности до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата Лопинавир+Ритонавир, с целью понимания необходимости корректировки дозы ламотриджина. Пациентам, применяющим препарат Лопинавир+Ритонавир и начавшим применение ламотриджина не требуется коррекция рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина.
Антидепрессанты и анксиолитики
Тразодон однократно (Ритонавир 200 мг 2 р/сут)	Тразодон: AUC: ↑ в 2,4 раза После совместного применения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, артериальной гипотензии и обмороков.	Неизвестно, вызывает ли комбинация с препаратом Лопинавир+Ритонавир сходное увеличение концентрации тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона.
Противогрибковые препараты
Кетоконазол и итраконазол	Кетоконазол, итраконазол: При одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать, концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки).
Вориконазол	Вориконазол: Концентрации могут снижаться.	Применение вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100 мг 2 р/сут), содержащегося в препарате Лопинавир+Ритонавир, не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента.
Противоподагрические препараты
Колхицин однократно (Ритонавир 200 мг 2 раза в сути)	Колхицин: AUC: ↑ в 3 раза C_max: ↑ в 1,8 раза Ввиду ингибирования Pgp и/или CYP3A4 ритонавиром.	Противопоказано совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью ввиду потенциального увеличения связанных с колхицином серьезных нежелательных реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз) (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания"). Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Лопинавир+Ритонавир. Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина.
Антигистаминные препараты
Астемизол, терфенадин	При одновременном применении с лопинавиром+ритонавир ом может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этих препаратов (см. раздел "Противопоказания").
Антибактериальные препараты
Фузидовая кислота	Фузидовая кислота: Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавир ом.	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и фузидовой кислоты противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, в частности таких как рабдомиолиз (см. раздел "Противопоказания"). При применении в случае инфекционных заболеваний костей и суставов, где совместное применение препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет развития нежелательных явлений со стороны мышечной системы (см. раздел "Особые указания").
Антимикобактериальные препараты
Бедаквилин (однократная доза) (лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут, многократно)	Бедаквилин: AUC: ↑ 22% С_mах: ↔ Более выраженное влияние на концентрацию бедаквилина в плазме может наблюдаться при длительном совместном применении с лопинавиром+ритонавир ом. Вероятно ингибирование CYP3A4 под воздействием лопинавира+ритонавира.	В связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с применением бедаквилина, комбинации бедаквилина и препарата Лопинавир+Ритонавир следует избегать. В случае, если польза превосходит риск, совместное применение бедаквилина с препаратом Лопинавир+Ритонавир следует производить с осторожностью. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз (см. раздел "Особые указания" и инструкцию по применению для бедаквилина).
Деламанид (100 мг 2 р/сут) (Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут)	Деламанид: AUC: ↑ 22% DM-6705 (активный метаболит деламанида): AUC: ↑ 30% Более выраженное влияние на концентрацию DM-6705 в плазме возможно при длительном совместном применении с лопинавиром+ритонавир ом.	В связи с тем, что под воздействием DM-6705 повышается риск удлинения интервала QTc, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендован очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел "Особые указания" и инструкцию для деламанида).
Рифабутин, 150 мг 1 р/сут	Рифабутин (исходное лекарственное средство и его активный метаболит 25-О-дезацетил): AUC: ↑ в 5,7 раза С_mах: в 3,5 раза	При применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедельник-среда-пятница). Необходим тщательный контроль за обусловленным рифабутином нежелательными явлениями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении системного воздействия рифабутина. Пациентам, которые плохо переносят дозу рифабутина 150 мг 3 раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы до 150 мг 2 раза в неделю (в установленные дни). Следует иметь в виду, что доза 2 раза в неделю по 150 мг может не обеспечить оптимального значения AUC рифабутина, что может привести к риску развития устойчивости к рифабутину и неэффективности лечения. Для препарата Лопинавир+Ритонавир коррекция дозы не требуется.
Рифампицин	Лопинавир: Значительное снижение концентраций лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином.	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентраций лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира. Коррекция дозы препарата лопинавира+ритонавира до 400 мг + 400 мг (т. е. препарат лопинавира+ритонавира 400 мг + 100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки позволяла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует применять одновременно. Если совместное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Лопинавир+Ритонавир 400 мг + 400 мг 2 раза в сутки может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге. Доза препарата Лопинавир+Ритонавир может быть повышена только после начала введения рифампицина (см. раздел "Особые указания").
Антипсихотические препараты
Луразидон	Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавир ом, ожидается увеличение концентраций луразидона.	Совместное применение с луразидоном противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Пимозид	В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавир ом ожидается увеличение концентраций пимозида.	Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и пимозида противопоказано в связи с риском развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных явлений в результате приема этого препарата (см. раздел "Противопоказания").
Кветиапин	Из-за ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавир ом ожидается увеличение концентрации кветиапина.	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности.
Бензодиазепины
Мидазолам	Мидазолам для приема внутрь: AUC: ↑ в 13 раз Мидазолам, парентеральное применение: AUC: ↑ в 4 раза Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром	Препарат Лопинавир+Ритонавир протипоказано принимать одновременно с применением мидазолама внутрь (см. раздел "Противопоказания"), а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. Прием препарата Лопинавр+Ритонавир одновременно с парентеральном применением мидазолама следует проводить в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего лечения в случае развития угнетения дыхания и (или) длительной седации. Может потребоваться коррекция дозы мидазолама, особенно при повторном введении данного препарата.
Агонисты бета₂-адренорецепторов (длительного действия)
Салметерол	Салметерол: Концентрации могут увеличиваться ввиду ингибирования CYP3/ лопинавиром+ритонавир ом	Комбинированное применение может увеличить риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, учащение сердцебиения и синусовую тахикардию. В связи с чем совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и салметерола не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").
Блокаторы кальциевых каналов
Фелодипин, нифедипин, никардипин	Фелодипин, нифедипин никардипин: Концентрации могут увеличиваться в связи (ингибированием CYP3А лопинавиром+ритонавир ом.	При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.
Глюкокортикостероиды
Дексаметазон	Лопинавир: Концентрации могут снижаться ввиду индукции CYP3A дексаметазоном.	При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг противовирусной активности.
Флутиказона, пропионат, будесонид, триамцинолон при ингаляционном, инъекционном или интраназальном применении	Флутиказона пропионат, 50 мкг интраназально 4 раза в день: Концентрация в плазме ↑ Уровни кортизола ↓ 86%	Более выраженное действие можно ожидать при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о развитии системных эффектов глюкокортикос тероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших лопинавир+ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути Р450 3А, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов (см. раздел "Особые указания"). Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)
Аванафил (ритонавир 600 мг 2 р/сут)	Аванафил: AUC: ↑ в 13 раз Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Совместное применение аванафила и препарата Лопинавир+Ритонавир противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Тадалафил	Тадалафил: AUC: ↑ в 2 раза Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром+ритонавиром.	Для лечения легочной гипертензии: Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и силденафила противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и тадалафила не рекомендуется. Для лечения эректильной дисфункции: Следует применять с осторожностью и осуществлять тщательный мониторинг нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция, при применении силденафила или тадалафила пациентам, получающим лечение препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел "Особые указания"). При совместном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.
Силденафил	Силденафил: AUC: ↑ в 11 раз Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.
Варденафил	Варденафил: AUC: ↑ в 49 раз Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Совместное применение варденафила и препарата Лопинавир+Ритонавир противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Алкалоиды спорыньи
Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин	При одновременном применении с лопинавиром+ритонави ром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и алкалоидов спорыньи противопоказано, так как оно может привести к острой токсичности спорыньи, включая вазоспазм и ишемию (см. раздел "Противопоказания".
Стимуляторы моторики ЖКТ
Цизаприд	При одновременном применении с лопинавиром+ритонави ром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.	Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с цизапридом противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этого препарата (см. раздел "Противопоказания").
Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС
Элбасвир/гразопревир (50/200 мг 1 р/сут)	Элбасвир: AUC: ↑ в 2,71 раза С_mах: ↑ В 1,87 раза С₂₄: ↑ в 3,58 раза Гразопревир: AUC: ↑ в 11,86 раза С_mах: ↑ в 6,31 раза С₂₄: ↑ в 20,70 раза (комбинации механизмов, включая ингибирование CYP3A) Лопинавир: ↔	Одновременное применение элбасвира/гразопревира с препаратом Лопинавир+Ритонавир противопоказано (см. раздел "Противопоканазия").
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир (25/150/100 мг 1 р/сут + 400 мг 2 р/сут) Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут	Омбитасвир:↔ Паритапревир: AUC: ↑ в 2,17 раза С_mах: ↑ В 2,04 раза C_trough: ↑ в 2,36 раза (ингибирование CYP3A/эффлюкcныx переносчиков) Дасабувир: ↔ Лопинавир: ↔	Совместное применение противопоказано. Лопинавир+ритонавир 800 мг + 200 мг 1 раз в сутки также применялись омбитасвиром/паритапревиром/рито навиром в комбинации с дасабувиром или без него. Эффект ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при применении лопинавира+ритонавира 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки (см. раздел "Противопоказания").
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир (25/150/100 мг 1 р/сут) Лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 р/сут	Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ в 6,10 раза С_mах: ↑ В 4,76 раза C_trough:↑ в 12,33 раза (ингибирование CYP3A/эффлюксных переносчиков) Лопинавир: ↔
Ингибиторы протеазы ВГС
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки	Боцепревир: AUC: ↓ 45% С_mах: ↓ 50% C_min: ↓ 57% Лопинавир: AUC: ↓34% С_mах: ↓ 30% C_min: ↓ 43%	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и боцепревир а не рекомендуется
Симепревир 200 мг ежедневно (ритонавир 100 мг 2 р/сут)	Симепревир: AUC: ↑ в 7,2 раза С_mах: ↑ в 4,7 раза C_min: ↑ в 14,4 раза	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и симепревира не рекомендуется.
Телапревир 750 мг 3 раза в сутки	Телапревир: AUC: ↓ 54% С_mах: ↓ 53% C_min: ↓ 52%	Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир и телапревира не рекомендуется.
Растительные лекарственные препараты
Препараты зверобоя (Hypericum perforatum)	Лопинавир: Концентрации в плазме могут снижаться ввиду индукции CYP3A препаратами, содержащими зверобой.	Препараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать в комбинации с лопинавиром и ритонавиром. Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить прием таких препаратов и по возможности проверить вирусную нагрузку. Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться коррекция дозы препарата Лопинавир+Ритонавир. Индуцированный эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя. Таким образом, прием препарата Лопинавир+Ритонавир может быть начат через 2 недели после прекращения приема зверобоя.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус	Цилоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус: Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром+ритонавиром.	Рекомендуется более частый контроль терапевтической концентрации до тех пор, пока уровень этих препаратов в плазме не стабилизируется.
Препараты, понижающие концентрацию липидов
Ловастатин, симвастатин	Ловастатин, симвастатин: Выраженное повышение концентрации в плазме вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонави ром.	Поскольку повышение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, включая острый некроз скелетных мышц, противопоказано применять препарат Лопинавир+Ритонавир в комбинации с этими препаратами (см. раздел "Противопоказания").
Аторвастатин	Аторвастатин: AUC: ↑ в 5,9 раза C_max: ↑ в 4,7 раза Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром+ритонавиром	Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с аторвастатином не рекомендуется. При необходимости одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир с аторвастатином должны применяться наименьшие эффективные дозы аторвастатина.
Розувастатин 20 мг 1 р/сут	Розувастатин: AUC: ↑ в 2 раза C_max: ↑ в 5 раз Розувастатин в наименьшей степени метаболизируется CYP3A4, что приводит к увеличению концентраций в плазме. Механизм взаимодействия может объясняться ингибированием транспорта белков.	Следует проявлять осторожность и снижать дозу розувастатина при одновременном применении с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел "Особые указания").
Флувастатин или правастатин	Флувастатин или правастатин: Клинически значимого взаимодействия не ожидается. Правастатин не метаболизируется CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9.	Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.
Опиоиды
Бупренорфин 16 мг 1 р/сут	Бупренорфин:↔	Коррекция дозы не требуется
Метадон	Метадон: ↓	Рекомендуется контроль уровней метадона в плазме.
Оральные контрацептивы
Этинилэстрадиол	Этинилэстрадиол: ↓	В случае совместного применения препарата Лопинавир+Ритонавир с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, оральный препарат или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.
Препараты для лечения никотиновой зависимости
Бупропион	Бупропион и его активный метаболит - гидроксибупропион: AUC и C_max ↓ ~ 50 % Такой эффект вызван усилением метаболизма бупропиона.	Если применение бупропиона одновременно с препаратом Лопинавир+Ритонавир признается необходимым, следует осуществлять тщательный контроль терапевтического действия и не превышать рекомендуемую дозу несмотря на наблюдаемую индукцию.
Сосудорасширяющие препараты
Бозентан	Лопинавир+ритонавир: Снижение концентраций лопинавира+ритонавир а ввиду индукции CYP3A4 бозентаном. Бозентан: AUC: ↑ в 5 раз С_mах: ↑ в 6 раз В начале терапии бозентан C_min: ↑ приблизительно в 48 раз. Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром+ритонавиром.	Следует проявлять осторожность при применении препарата Лопинавир+Ритонавир с бозентаном. Когда препарата Лопинавир+Ритонавир применяется параллельно с бозентаном, следует контролировать эффективность терапии ВИЧ и осуществлять контроль за пациентами на предмет развития проявлений токсичности бозентана, особенно во время первой недели совместного применения препаратов.
Риоцигуат	При применении одновременно с лопинавиром+ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира+ритонавир а на CYP3A и Р-гликопротеин.	Одновременный прием риоцигуата с препаратом Лопинавир+Ритонавир не рекомендуется (см. раздел "Особые указания" и инструкцию для риоцигуата).
Другие лекарственные препараты
На основе известных метаболических профилей не ожидается клинически значимых взаимодействий между препаратом Лопинавир+Ритонавир и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.

Особые указания:

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата лопинавира+ритонавира не была установлена у пациентов со значимыми нарушениями функции печени. Препарат Лопинавир+Ритонавир противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. При проведении сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо следовать указаниям из соответствующих инструкций по применению.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая пациентов с хроническим активным гепатитом, чаще развиваются нарушения функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны наблюдаться в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения или обострения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть необходимость прерывания или прекращения лечения.

Сообщалось о повышении уровня трансаминаз с повышением или без повышения уровня билирубина у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов и у лиц, получавших профилактическое лечение после интенсивного курса лечения через 7 дней после начала терапии лопинавиром+ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени носили тяжелый характер. До начала лечения лопинавиром+ритонавиром должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования. За такими пациентами следует установить тщательный контроль во время лечения.

Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается повышение концентрации в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку лопинавир и ритонавир прочно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значимо удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия

Сообщалось об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторые пациенты дополнительно применяли фактор VIII. В более чем половине зарегистрированных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после приостановки лечения. Была установлена причинно-следственная связь, хотя ее механизм остается невыясненным. Пациентов с гемофилией необходимо предупредить о вероятности усиления кровотечений.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, получавших препарат лопинавира+ритонавира, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов в анамнезе присутствовал панкреатит и (или) сопутствующее лечение другими лекарственными средствами, связанными с развитием панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут иметь более высокий риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита.

Возможность развития панкреатита необходимо иметь в виду при появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке).

Пациенты с перечисленными признаками или симптомами должны пройти дополнительное обследование, и в случае подтверждения диагноза панкреатита лечение препаратом Лопинавир+Ритонавир следует приостановить (см. раздел "Побочное действие").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что ведет к серьезным клинически значимым состояниям или усугублению симптомов. Такие реакции обычно наблюдаются в первые несколько недель или месяцев после начала КАРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci pneumonia. Следует дополнительно оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости назначить лечение.

Также на фоне синдрома восстановления иммунитета сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться много месяцев спустя после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с ВИЧ- инфекцией поздней стадии и (или) получающих в течение длительного времени комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ). Пациентам следует обратиться к врачу в случае появления ломоты, боли или скованности в суставах и при затруднении движения.

Удлинение интервала PR

Ритонавир/лопинавир может вызывать умеренное бессимптомное удлинение интервала PR у некоторых здоровых взрослых пациентов. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады 2^-й и 3^-й степени у пациентов, получающих ритонавир/лопинавир, с сопутствующими структурными заболеваниями сердца и существующими ранее отклонениями со стороны проводящей системы сердца, или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые удлиняют интервал PR (например, верапамил и атазанавир). Таким пациентам препарат Лопинавир+Ритонавир следует применять с осторожностью.

Масса тела и показатели обмена веществ

На фоне антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, концентрация липидов и глюкозы в плазме крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Существуют значимые свидетельства влияния лечения на увеличение концентрации липидов. Однако убедительных данных о связи увеличения массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. Мониторинг концентрации липидов и глюкозы в плазме крови необходимо проводить в соответствии с разработанными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Препарат Лопинавир+Ритонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из которых являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Вероятнее всего, препарат Лопинавир+Ритонавир повышает концентрации в плазме препаратов, метаболизируемых преимущественно CYP3A. Повышение концентрации одновременно применяемых препаратов в плазме может привести к усилению или продлению их терапевтического действия и развитию нежелательных явлений (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Мощные ингибиторы CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что потенциально может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с бедаквилином. Таким образом, применения бедаквилина одновременно с лопинавиром+ритонавиром следует избегать. Тем не менее, если ожидаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при одновременном применении бедаквилина с лопинавиром+ритонавиром. Рекомендуется более частный электрокардиографический мониторинг и контроль уровня трансаминаз (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и инструкцию для бедаквилина).

Совместное применение деламанида с мощными ингибиторами CYP3A (такими как лопинавир+ритонавир) может усиливать действие метаболита деламанида, который, как известно, может удлинять интервал QTc. В связи с этим при одновременном применении деламанида и лопинавира+ритонавира требуется очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и инструкцию для деламанида).

Сообщалось об угрожающих жизни реакциях и смертельных исходах по причине лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших одновременно колхицин и мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир. Препарат Лопинавир+Ритонавир противопоказан при одновременном применении с колхицином, с особенности пациентам с нарушением функции почек или печени (см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Прием препарата Лопинавир+Ритонавир в сочетании со следующими лекарственными препаратами:

Тадалафил: не рекомендуется применять для лечения легочной артериальной гипертензии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
Риоцигуат: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
Ворапаксар: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
Фузидовая кислота: не рекомендуется применять при инфекционных заболеваниях костей и суставов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
Сальметерол: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
Ривароксабан: не рекомендуется применять вместе с препаратом Лопинавир+Ритонавир (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с аторвастатином не рекомендуется. При необходимости одновременного применения препарата Лопинавир+Ритонавир с аторвастатином должны применяться наименьшие эффективные дозы аторвастатина.

Следует проявлять осторожность и применять более низкие дозы при одновременном применении препарата Лопинавир+Ритонавир и розувастатина.

При необходимости проведения лечения ингибитором редуктазы ГМГ-КоА рекомендуется применять правастатин или флувастатин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)

Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих препарат Лопинавир+Ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом Лопинавир+Ритонавир может сопровождаться существенным повышением их концентрации и появлением нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Одновременное применение аванафила или варденафила с лопинавиром+ритонавиром противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Одновременное применение силденафила с препаратом Лопинавир+Ритонавир противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел "Противопоказания").

Особую осторожность следует проявлять при применении препарата Лопинавир+Ритонавир и лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT, таких как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин и кларитромицин. В действительности препарат Лопинавир+Ритонавир может увеличить концентрации одновременно принимаемых препаратов, и это может привести к увеличению связанных с ними нежелательных реакций со стороны сердца. В доклинических исследованиях препарата Лопинавир+Ритонавир сообщалось о нежелательных реакциях со стороны сердца, поэтому потенциальное воздействие на сердце препарата Лопинавир+Ритонавир не может быть полностью исключено (см. раздел "Побочное действие").

Совместное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в сочетании с препаратом Лопинавир+Ритонавир приводит к выраженному снижению концентрации лопинавира, что может значительно уменьшить терапевтический эффект лопинавира. Достаточное действие лопинавира+ритонавира может быть достигнуто с увеличением дозы препарата Лопинавир+Ритонавир, но это также связано с повышенным риском токсического поражения печени и желудочно- кишечного тракта. За исключением крайней необходимости, такие препараты не следует применять одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Не рекомендуется одновременное применение препарата Лопинавир+Ритонавир с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются CYP3A4, такими как будесонид, триамцинолон кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Другое

Препарат Лопинавир+Ритонавир не излечивает ВИЧ-инфекцию или СПИД. Несмотря на установленное существенное снижению риска передачи инфекции половым путем на фоне эффективной вирусной супрессии путем антиретровирусной терапии, остаточный риск не может быть исключен. С целью предотвращения передачи инфекции необходимо соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами.

У пациентов, принимающих препарат Лопинавир+Ритонавир, по прежнему могут возникнуть инфекции или другие заболевания, связанные с заболеванием ВИЧ и СПИД.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследования влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении препаратом лопинавира+ритонавира отмечены случаи возникновения тошноты (см. раздел "Побочное действие").

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг+25 мг, 200 мг+50 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги и ПВХ пленки янтарного цвета. По 1, 3 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 100, 500 или 1000 таблеток в полиэтиленовый пакет. По 1 пакету в банку из ПЭВП с силикагелем, запаянную алюминиевой фольгой с полиэтиленовым покрытием, с навинчиваемой крышкой. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеющуюся. По 1,6, 12 или 24 банки вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в групповую упаковку - короб из гофрированного картона (для стационаров).

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-005453

Дата регистрации:2019-04-08

Дата окончания действия:2024-04-08

Дата переоформления:2022-04-01

Владелец Регистрационного удостоверения:

LOK-BETA PHARMACEUTICALS (I) PVT LTD Индия

Производитель:

LOK-BETA PHARMACEUTICALS (I) PVT LTD Индия

Представительство:

ЛОК-БЕТА ФАРМАСЬЮТИКАЛС (I) ПВТ ЛТД Индия

Дата обновления информации: 2023-02-06

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Лопинавир+Ритонавир (Lopinavir+Ritonavir)