Болезнь Помпе - это редкая прогрессирующая метаболическая миопатия, заканчивающаяся смертельным исходом, в мире ее частота составляет около 1 случая на 40.000. Другие названия болезни Помпе: болезнь накопления гликогена II типа (GSD- II), дефицит кислой мальтазы (AMD) и гликогеноз II типа. Болезнь Помпе относится к лизосомальным болезням накопления, гак как она возникает в результате дефицита природной лизосомальной гидролазы, кислой α-глюкозидазы (КАГ), которая обеспечивает распад гликогена до глюкозы. Недостаток этого фермента вызывает накопление гликогена в различных тканях, особенно - в сердце, дыхательных и скелетных мышцах, приводя к развитию гипертрофической кардиомиопатии и прогрессирующей мышечной слабости, включая нарушение функции дыхания. Клинический спектр проявлений болезни Помпе характеризуется ее различными формами - от быстро прогрессирующей младенческой, или инфантильной (появление симптомов в течение первого года жизни, прогнозируемая продолжительность жизни очень коротка), до медленно прогрессирующей формы с поздним началом заболевания.
Младенческая форма болезни Помпе характеризуется массивным отложением гликогена в сердце и скелетных мышцах, что всегда приводит к развитию быстро прогрессирующей кардиомиопатии, генерализованной мышечной слабости и гипотонии. Развитие двигательных навыков часто полностью останавливается или в случае достижения определенного этапа их развития, они впоследствии утрачиваются. Смерть возникает главным образом из-за сердечной и/или дыхательной недостаточности до достижения возраста 1 года.
В ретроспективном исследовании естественного течения болезни у пациентов с младенческой формой болезни Помпе (n=168) средний возраст начала появления симптомов составлял 2.0 месяца, а средний возраст смертельного исхода составлял 9.0 месяцев. Коэффициент выживаемости по Каплан-Майеру в возрасте 12, 24 и 36 месяцев составлял, соответственно, - 26%, 9% и 7%.
Был описан нетипичный, более медленно прогрессирующий вариант младенческой формы болезни Помпе, характеризующийся менее тяжелой кардиомиопатией и поэтому - более длительной продолжительностью жизни.
Клинические проявления болезни Помпе с поздним началом впервые могут появляться в период новорожденности, детского, подросткового возраста или даже во взрослом возрасте. Эта форма болезни прогрессирует намного медленнее, чем младенческая форма. Обычно она характеризуется наличием остаточной активности КАГ, достаточной для предупреждения развития кардиомиопатии, однако некоторые изменения со стороны сердца были описаны приблизительно у 4% пациентов с болезнью Помпе с поздним началом.
У пациентов с болезнью Помпе с поздним началом обычно отмечается прогрессирующая миопатия, главным образом проксимальных мышц пояса верхних и нижних конечностей, а также различной степени нарушения функции дыхания, в конечном итоге прогрессирующие до абсолютной потери трудоспособности и/или необходимости проводить искусственную вентиляцию легких. Период прогрессирования заболевания очень вариабелен и его нельзя спрогнозировать: у некоторых пациентов рано возникают нарушения функции скелетных и дыхательных мышц, что приводит к потере способности передвигаться и дыхательной недостаточности; у других прогрессирование происходит медленнее, и еще есть группа больных, у которых отмечается несоответствие прогрессирования заболевания при сравнении изменений со стороны скелетных и дыхательных мышц.
Механизм действия
Предполагается, что Майозайм восстанавливает активность лизосомальной КАГ, приводя к стабилизации или восстановлению функций сердца и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы). Вследствие наличия гематоэнцефалического барьера и размера молекулы фермента, маловероятен захват алглюкозидазы альфа на уровне центральной нервной системы.
Клиническая эффективность и безопасность
Младенческая форма болезни Помпе; клиническое исследование с пациентами в возрасте 6 месяцев и менее
Безопасность и эффективность Майозайма была оценена в базовом ретроспективном рандомизированном открытом исследовании у 18 пациентов с младенческой формой заболевания, не требующих дыхательной поддержки, в возрасте 6 месяцев и менее на момент начала проведения терапии. Ретроспективная группа, не получавшая терапии, была подобрана в соответствии с базовой исследуемой группой, ее данные были взяты из ретроспективного исследования с изучением естественного течения болезни (n=42) пациентов с младенческой формой болезни Помпе. Пациенты были рандомизированы для получения 20 мг/кг либо 40 мг/кг препарата однократно раз в две недели в течение 52 недель. После 52 недель 16 из этих 18 пациентов были включены в фазу продолжения клинического исследования для последующего получения терапии в той же дозе, и общая продолжительность терапии составила около трех лет (150 недель).
Первичной конечной точкой была доля живых пациентов, не находящихся на ИВЛ. Однако выживаемость у больных, не находящихся на ИВЛ, не регистрировалась в ретроспективном когортном исследовании, поэтому сравнить эти конечные точки не представлялось возможным. После 52 недель терапии все 18 пациентов, получавший Майозайм, были живы, а 15 из них были живы и не находились на ИВЛ, в то время как в ретроспективном когортном исследовании живым в возрасте 18 месяцев был только 1 из 42 пациентов. Два пациента погибли и не вошли в продолжение клинического исследования. По прошествии 104 недель терапии все 16 пациентов, вошедших в фазу продолжения клинического исследования, были живы, а 10 из этих 16 не находились на ИВЛ. В конце исследования (индивидуальная продолжительность терапии пациента колебалась от 60 до 150 недель; средний период последующего наблюдения составил 119 недель) 14 из 16 пациентов были живы, а 9 из 16 пациентов были живы и не находились на ИВЛ. Один пациент погиб после окончания исследования, а другой - после выхода из исследования.
Сравнение кривых выживаемости от момента постановки диагноза относительно ретроспективной группы пациентов с естественным течением болезни, не получавших терапию, было проведено с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Пациенты, получавшие Майозайм, продемонстрировали увеличение продолжительности жизни в сравнении с пациентами, не получавшими терапию (см. таблицу 1).
Таблица 1: Результаты оценки конечной точки выживаемости с помощью регрессионной модели Кокса
| Пациенты, получавшие лечение | Данные группы сравнения из ретроспективного исследования | Конечная точка | Отношение рисков эффективности терапии | 95% доверительный интервал | Р-величина |
| N=18 | N=42 | Выживаемость | 0.05 | (0,015, 0,147) | <0,0001 |
Примечание: Результаты регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса, включающие терапию как изменяемую во времени ковариату, а также возраст постановки диагноза и возраст появления симптомов заболевания.
В начале исследования возраст пациентов составлял 6 месяцев и менее.
Пациенты из группы ретроспективного исследования, не получавшие терапию, родились в 1993 и позже.
Эхокардиографические показатели кардиомиопатии улучшились, что проявлялось уменьшением массы левого желудочка (МЛЖ). По прошествии 52 недель терапии МЛЖ снизилась, по сравнению с исходной, у всех 14 пациентов и была в нормальных пределах у 3 из этих 14 пациентов. После первого года (от 64 до 130 педель) терапии МЛЖ также снизилась у 8 пациентов. На 104 неделе терапии имелись в наличии результаты оценки 8 пациентов, из которых у 5 она уменьшилась до нормальных пределов.
Как было определено по баллам развития двигательных функций согласно возрастным эквивалентам Шкалы развития двигательных функций у новорожденных Альберта (AIMS), у семи из 18 пациентов в период исследования было отмечено усиление развития двигательных навыков, а к моменту последней оценки в исследовании они уже самостоятельно ходили (индивидуальная продолжительность терапии у пациентов колебалась от 52 до 130 недель; средний период последующего наблюдения составил 94 недели). У других 4 пациентов в период исследования было отмечено увеличение двигательных навыков, а на момент последней оценки, проводимой в исследовании, они уже могли самостоятельно сидеть (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 78 до 130 недель; средний период последующего наблюдения составил 110 недель), хотя функционально они нс использовали ноги. У оставшихся 7 пациентов не было отмечено клинически значимого улучшения двигательных навыков или они были не способны поддерживать увеличение числа двигательных навыков, у них было отмечено ограниченное число движений на момент оценки в конце исследования (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 52 до 142 недель; средний период последующего наблюдения составил 103 недели).
По прошествии 52 недель терапии у 14 из 18 пациентов (77.8%) сохранились или улучшились показатели отношения массы тела к возрасту (выше 3го перцентиля), у 14 из 15 (93.3%) они были выше 3го перцентиля по длине тела, а у 12 из 15 (80.0%) они были выше 3го перцентиля по показателю окружности головы. На втором году терапии у 15 из 17 пациентов отмечалось продолжающееся улучшение показателей отношения массы тела к возрасту (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 78 до 142 недель; средний период последующего наблюдения составил 111 недель), у 10 из 16 пациентов отмечалась положительная динамика показателя отношения длины тела к возрасту (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 90 до 130 недель; средний период последующего наблюдения составил 113 недель), а у 11 из 15 пациентов отмечалось последующее улучшение показателей отношения окружности головы к возрасту (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 90 до 130 недель; средний период последующего наблюдения составил 110 недель). На 104 неделе терапии у всех 13 пациентов (данные для которых имелись) сохранились или улучшились показатели отношения массы тела к возрасту (выше 3го перцентиля), у всех 12 пациентов (данные для которых имелись) результаты были выше 3го перцентиля по длине тела и у всех 12 пациентов они были выше 3го перцентиля по окружности головы.
Анализ эффективности не выявил значимых различий между 2 группами дозирования относительно выживаемости, выживаемости без пребывания на ИВЛ и выживаемости без использования вентиляции легких, снижения МЛЖ. увеличении показателей роста и приобретения двигательных навыков. На основе этих результатов рекомендована доза 20 мг/кг 1 раз в две недели.
Младенческая форма болезни Помпе: клиническое исследование у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет
Второе открытое клиническое исследование, также оценивающее безопасность и эффективность Майозайма у 21 пациента с преобладанием атипичного варианта инфантильной формы болезни Помпе, возраст которых колебался от 6 месяцев до 3,5 лет на момент начала терапии. Пациенты получали Майозайм в дозе 20 мг/кг 1 раз в две недели в течение 52 недель, за исключением 8 пациентов, получавших 40 мг/кг после не менее 26 недель терапии. По прошествии 52 недель все пациенты продолжили лечение, общая длительность которого составила более 3 лет (168 недель с медианой в 121 неделю).
Первичной конечной точкой в базовом исследовании был процент выживших пациентов. По прошествии 52 недель терапии 16 из 21 пациента (76.2%), получавших терапию Майозаймом, были живы. После 104 недели терапии 14 из 21 пациента были живы (66.7%), а 1 пациент был жив, но прекратил участие в исследовании. Такие пропорции сохранялись до конца исследования (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 1 до 168 недель; средний период последующего наблюдения составил 109 недель). В группе ретроспективного исследования, нс получавшей терапию. 5 из 47 пациентов (для которых имелись данные) (10.6%) были живы в возрасте 30 месяцев (2.5 года).
Выживаемость у пациентов, получавших терапию, была сравнена с выживаемостью в сходной группе ретроспективного исследования, не получавшей терапию с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса (см. таблицу 2).
Таблица 2: Результаты оценки конечной точки - выживаемости с помощью регрессионной модели
| Пациенты, получавшие лечение | Данные группы сравнения из ретроспективного исследования | Конечная точка | Отношение рисков эффективности терапии | 95% доверительный интервал | Р-величина |
| N=21 | N=48 | Выживаемость | 0.301 | (0,112, 0,804) | <0.0166 |
Примечание: Результаты регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса, включающие терапию как изменяемую во времени коварианту, а также возраст постановки диагноза и возраст появления симптомов заболевания.
В начале исследования возраст пациентам составлял от 6 месяцев до 3,5 лет.
Пациенты из группы ретроспективного исследования, не получавшие терапию, родились в 1995 г. и позже.
Дополнительные данные по эффективности показали, что из 16 пациентов, которые на исходном уровне не находились на ИВЛ, остались таковыми и после 104 недель терапии. 9 оставшихся пациентов либо погибли (5 пациентов), либо находились на ИВЛ (4 пациента). У всех 5 пациентов, у которых проводилась инвазивная ИВЛ на исходном уровне, сохранялась потребность в ее продолжении на протяжении всего исследования (4 пациента остались живыми после 104 недель, 1 погиб).
По прошествии 52 недель терапии МЛЖ снизилась по сравнению с исходным уровнем у всех 12 пациентов (для которых имелись данные) и была в нормальных пределах у 6 из этих 12 пациентов. После первого года (от 58 до 168 недель) терапии МЛЖ также снизилась у 9 из 12 пациентов (для которых были данные). На 104 недели терапии результаты оценки МЛЖ были доступны только для 10 пациентов, у 9 из которых она снизилась до границ нормы.
По прошествии 52 педель терапии у 3 из 8 пациентов было отмечено усиление развития двигательных навыков по сравнению е исходным уровнем, что было определено но исходным баллам и баллам оценки возрастного эквивалента но сравнению с исходным уровнем по AIMS.
У шести из 11 пациентов (для которых имелись данные) продолжали улучшаться характеристики двигательной активности и по прошествии 52 недель (индивидуальная продолжительность терапии у пациента колебалась от 58 до 168 недель; средний период последующего наблюдения составил 121 неделю), включая 3 пациентов, способных ходить, и 3 пациентов, способных только сидеть к последнему визиту исследования. Оставшиеся 5 пациентов не показали каких-либо значимых изменений в развитии двигательных навыков по прошествии 52 недель (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 104 до 168 недель: средний период последующего наблюдения составил 140 недель), включая 4 пациентов без значимых двигательных навыков в любом из оцениваемых положений и 1 пациента, способного только сидеть на момент последнего визита исследования. Подавляющее большинство пациентов е младенческой формой болезни Помпе, получавших терапию Майозаймом, продемонстрировали улучшение функции сердца, а также стабилизацию и улучшение показателей роста. Однако ответная реакция на лечение в отношении двигательной активности и функции дыхания была более разнообразной. У пациентов с младенческой формой болезни Помпе, у которых было отмечено улучшение двигательных навыков, в большей степени сохранялась двигательная функция и меньшее содержание гликогена в четырехглавой мышце на бейзлайне. Необходимо отметить, что большая доля пациентов с лучшими исходами по двигательной активности продемонстрировали стабилизацию или улучшение показателей роста (масса тела), в то время как у большинства пациентов, несмотря на исходные характеристики и изменение показателей двигательной активности, наблюдалось обратное развитие кардиомиопатии согласно Z-показателю МЛЖ.
Большинство результатов показали, что ранняя постановка диагноза и лечение на ранней стадии заболевания могут являться критическими точками для достижения лучших исходов у пациентов с младенческой формой болезни Помпе.
Болезнь Помпе с поздним началом; базовое клиническое исследование
Безопасность и эффективность Майозайма была оценена в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у 90 пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, возраст которых колебался от 10 до 70 лет в начале терапии, все они ранее нс получали ферментозаместительной терапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали соответственно Майозайм 20 мг/кг (n=60) или плацебо (n=30) 1 раз в две недели в течение 78 недель (18 месяцев). Комбинированной первичной точкой оценки эффективности была способность пройти определенное расстояние (метры) за 6 минут (тест с 6-минутной ходьбой, 6MWT) и % предполагаемой ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) в положении сидя. После 78 недель пациенты, получавшие Майозайм, продемонстрировали улучшение показателей ходьбы на расстояние по данным 6MWT и стабилизацию функции легких по данным % предполагаемой ФЖПЛ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Расстояние, пройденное за 6 минут, в среднем увеличилось на 15.0 метров у пациентов, получавших Майозайм, и снизилось в среднем на 7,5 метра у пациентов, получавших плацебо, что указывало на статистическую достоверность эффекта терапии Майозаймом в сравнении с плацебо (р=0.0283). % предполагаемой ФЖЕЛ изменился в среднем на 0.0 у пациентов, получавших Майозайм. И снизился в среднем на 3% у пациентов, получавших плацебо, указывая на статистическую достоверность эффекта проводимой терапии (р=0.0026). Результаты приведены в Таблице 3.
Таблица 3: Изменения но сравнению с исходным уровнем: оценка эффективности в плацебоконтролируемом исследовании
| | Майозайм (N = 60) | Плацебо (N = 30) |
| Расстояние, пройденное в 6-минутном тесте ходьбы (метров) |
| До проведения лечения (исходный уровень) | Среднее ± СКО Медиана | 332.20 ± 1 26.69 360.0 | 317.93 ± 1 32.29 339.0 |
| 78 неделя/последнее наблюдение | Среднее ± СКО Медиана | 357.85 ± 1 41.32 367.5 | 313.07 ± 1 44.69 307.0 |
| Изменения на 78 неделе/при последнем наблюдении по сравнению с исходным уровнем* | Среднее ± СКО Медиана | 26.08 ± 64. 41 15.0 | 4.87 ±45.2 4 -7.5 |
| Критерий Вилкоксона-Манна-Уитни | Р-величина | 0.0283 |
| | |
| Форсированная жизненная емкость легких (% предполагаемом нормы) | |
| До проведения лечения (исходный уровень) | Среднее ± СКО Медиана | 55.43 ± 14. 44 53.5 | 53.00 ± 15. 66 49.0 | |
| 78 неделя/последнее наблюденне | Среднее ± СКО Медиана | 56.67 ± 16. 17 55.5 | 50.70 ± 14. 88 49.0 | |
| Изменения на 78 неделе/при последнем наблюдении по сравнению с исходным уровнем* | Среднее ± СКО Медиана | 1.25 ±5.55 0.0 | -2.3 ±4.33 -3.0 | |
| Критерий Внлкоксона-Манна-Уитни | Р-величина | 0.0026 | |
| * один пациент, для которого не было получено данных после оценки на исходном уровне, был исключен из анализов. | |
Болезнь Помпе с поздним началом; другие клинические исследования и анализы
Исследователями были также проведены три независимых открытых неконтролируемых исследования Майозайма:
- Одно исследование было проведено в Италии и включало 74 пациента с поздним началом заболевания с периодом последующего наблюдения, длящимся до 48 месяцев.
- Одно исследование, проведенное в Германии, включало 38 пациентов с поздним началом болезни с периодом последующего наблюдения, длящимся 36 месяцев.
- Одно исследование было проведено в Нидерландах и включало 69 пациентов с поздним началом заболевания с периодом последующего наблюдения, длящимся до 23 месяцев. Эти три исследования Майозайма (с периодом последующего наблюдения не менее 3 лет в двух исследованиях и в среднем 23 месяца в другом исследовании) продемонстрировали стабилизацию или улучшение двигательной активности и стабилизацию функции дыхания.
В исследовании с 69 пациентами с поздним началом заболевания. проведенном в Нидерландах, применение Майозайма привело к увеличению мышечной силы пациентов. Однако функция мышц улучшилась только у пациентов, нс зависимых от инвалидного кресла, и у тех, у которых мышечная слабость была менее выражена.
В двух других открытых клинических исследованиях Майозайма с периодом последующего наблюдения, длящимся до 24 месяцев, с участием десяти пациентов с тяжелой формой болезни Помпе с поздним началом (нарушение двигательной функции средней и тяжелой степени и ИВЛ) были показаны различные ответные реакции но показателям двигательной функции и функции дыхания, главным образом, - в форме умеренного улучшения (AGLU03105, AGLU04107).
В открытом клиническом исследовании проводилась оценка эффективности и безопасности применения Майозайма у 5 пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, возраст которых находился в диапазоне от 5 до 15 лег на момент начала терапии (AGLU02804). Пациенты получали Майозайм в дозе 20 mi/кг один раз в две недели в течение 26 недель. Все пациенты свободно передвигались и всем, за исключением одного пациента, не требовалось никакой дыхательной поддержки (1 пациенту требовалась неинвазивная вентиляция ночью). Из 3 пациентов со значительными изменениями со стороны легких на момент скрининга/исходного уровня (% предполагаемой форсированной жизненной емкости легких в положении сидя колебался от 58 до 67%), у двух было продемонстрировано клинически значимое улучшение ФЖЕЛ (+11.5% и +16.0%) в положении сидя к 26 неделе. Оценка двигательной активности дала различные результаты.
Десять пациентов с прогрессирующей болезнью Помпе с поздним началом (т.е. 10/10 зависимых от инвалидного кресла, и 9/10 на вентиляции легких) в возрасте 9-54 лет получали терапию алглюкозидазой альфа в дозе 20-40 мг/кг один раз в две
недели в течение различных периодов времени - от 6 месяцев до 2,5 лет. Улучшения со стороны легких, отмеченные у пациентов, включали явные улучшения ФЖЕЛ до 35% у одного пациента, и значимое снижение числа часов пребывания на вентиляции легких у 2 пациентов. У некоторых пациентов наблюдались положительные эффекты лечения в отношении двигательной активности, включая восстановление утраченных двигательных навыков. Только один пациент перестал быть зависимым от инвалидного кресла. В этой группе пациентов показатели ответной реакции в отношении двигательной функции также варьировали.
Регистр пациентов с болезнью Помпе Врачам и медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов с болезнью Помпе на сайте www.PompeRegistry.com.В данном регистре собраны анонимные данные по пациентам. Целью создания регистра пациентов с болезнью Помпе было улучшение понимания болезни Помпе и мониторинг эффективности ферментозаместительной терапии в динамике, с основной целью улучшения клиниеских исходов заболевания у данных пациентов.