Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом Мекинист® в дозе 2 мг 1 раз в день получены на основании клинических исследований с участием 329 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.
Наиболее частыми (≥ 20%) нежелательными явлениями (НЯ) при применении траметиниба являлись: кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, периферические отеки, тошнота и акнеформный дерматит.
Оценку безопасности терапии препаратом Мекинист® в комбинации с дабрафенибом проводили в рамках клинических исследований с участием 1076 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600, у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600 в качестве адъювантной терапии и распространенным немелкоклеточным раком легкого. Все пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки. На фоне применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом наиболее частыми НЯ (частота ≥ 20%) являлись лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, озноб, головная боль, диарея, рвота, артралгия и кожная сыпь.
НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
НЯ, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении препарата Мекинист® в монотерапии
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Часто: | фолликулит, паронихия, флегмона, пустулезная сыпь |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Часто: | анемия |
Нарушения со стороны иммунной системы |
Часто: | гиперчувствительность. Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, кожная сыпь, повышение активности «печеночных» ферментов и нарушение зрения |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Часто: | обезвоживание |
Нарушения со стороны органа зрения |
Часто: | нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения |
Нечасто: | хориоретинопатия, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки, ОВС |
Нарушения со стороны сердца |
Часто: | дисфункция левого желудочка, уменьшение фракции выброса, брадикардия |
Нечасто: | сердечная недостаточность |
Нарушения со стороны сосудов |
Очень часто: | артериальная гипертензия, кровотечение. В числе прочих наблюдались носовое кровотечение, примесь крови в кале, кровоточивость десен, гематурия, а также ректальное, геморроидальное, желудочное, вагинальное, конъюнктивальное, внутричерепное и кровотечение после медицинских вмешательств |
Часто: | лимфатический отек |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Очень часто: | кашель, одышка |
Часто: | пневмонит |
Нечасто: | ИБЛ |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто: | диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту |
Часто: | стоматит |
Нечасто: | перфорация органов желудочно-кишечного тракта, колит |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто: | кожная сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, кожный зуд, алопеция |
Часто: | эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины кожи, шелушение кожи |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Нечасто: | рабдомиолиз |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Очень часто: | повышенная утомляемость, периферические отеки, лихорадка |
Часто: | отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения |
Лабораторные и инструментальные данные |
Очень часто: | повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) |
Часто: | повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение активности креатинфосфокиназы в крови |
НЯ, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом
| Частота (все степени) | Нежелательные реакции |
Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто: | Назофарингит |
Часто: | Инфекция мочевыводящих путей |
Флегмона |
Фолликулит |
Паронихия |
Пустулезная сыпь |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Часто: | Чешуйчатая карцинома кожиb |
Папилломаc |
Старческая кератома |
Нечасто: | Новый очаг первичной меланомыd |
Акрохордон (мягкая бородавка) |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Часто: | Нейтропения |
Анемия |
Тромбоцитопения |
Лейкопения |
Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто: | Гиперчувствительностьe |
Нарушения со стороны обмена веществ и | Очень часто: | Ухудшение аппетита |
Часто: | Обезвоживание |
Гипонатриемия |
Гипофосфатемия |
Гипергликемия |
Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто: | Головная боль |
Головокружение |
Нарушения со стороны органа зрения | Часто: | Нечеткость зрения |
Нарушение зрения |
Увеит |
Нечасто: | Хориоретинопатия |
Отслойка сетчатки |
Периорбитальный отек |
Нарушения со стороны сердца | Часто: | Уменьшение фракции выброса |
Нечасто: | Брадикардия |
Частота неизвестна: | Миокардит |
Нарушения со стороны сосудистой системы | Очень часто: | Артериальная гипертензия |
Кровотечениеf |
Часто: | Артериальная гипотония |
Лимфатический отек |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто: | Кашель |
Часто: | Одышка |
Нечасто: | Пневмонит |
Нарушения со стороны пищеварительной системы | Очень часто: | Боль в животеg |
Запор |
Диарея |
Тошнота |
Рвота |
Часто: | Сухость во рту |
Стоматит |
Нечасто: | Панкреатит |
Колит |
Редко: | Перфорация органов желудочно-кишечного тракта |
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень часто: | Сухость кожи |
Кожный зуд |
Кожная сыпь |
Эритема, включая генерализованную h |
Часто: | Акнеформный дерматит |
Актинический кератоз |
Ночная потливость |
Гиперкератоз |
Алопеция |
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии |
Повреждения кожи |
Потливость |
Панникулит |
Поверхностные трещины на коже |
Светочувствительность |
Неизвестно: | Синдром Стивенса-Джонсона |
Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями |
Генерализованный эксфолиативный дерматит |
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | Очень часто: | Артралгия |
Миалгия |
Боль в конечностях |
Мышечный спазм i |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Нечасто: | Почечная недостаточность |
Нефрит |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто: | Повышенная утомляемость |
Озноб |
Астения |
Периферические отеки |
Лихорадка |
Гриппоподобный синдром |
Часто: | Воспаление слизистых оболочек |
Отек лица |
Лабораторные и инструментальные данные | Очень часто: | Повышение активности АЛТ |
Повышение активности ACT |
Часто: | Повышенная активность щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови |
Повышенная активность гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) |
Повышение активности КФК в крови |
а Профиль безопасности, основанный на данных исследования МЕК116513, в целом сопоставим с профилем безопасности, основанным на данных исследования МЕК115306, за следующими исключениями:
1) Нижеперечисленные нежелательные реакции отнесены к категории более высокой частоты, чем в исследовании МЕК115306: мышечные спазмы (очень часто); почечная недостаточность и лимфедема (часто); острая почечная недостаточность (нечасто);
2) Нижеперечисленные нежелательные реакции отмечались в исследовании МЕК116513, но не в исследовании МЕК115306: сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, интерстициальное заболевание легких (нечасто);
3) Нижеперечисленные нежелательные реакции отмечались в исследованиях МЕК116513 и BRF115532, но не в исследованиях МЕК115306 и BRF113928: рабдомиолиз (нечасто).
b Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК): ПКР, ПКР кожи, ПКР in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома с Папиллома, кожная папиллома
d Злокачественная меланома, метастатическая злокачественная меланома и поверхностно распространяющаяся меланома III стадии
е Включает гиперчувствительность к лекарственному препарату
f Кровотечение из различных участков, включая внутричерепное кровотечение и летальное кровотечение
g Боль в верхнем отделе живота и боль в нижнем отделе живота
h Эритема, генерализованная эритема
i Мышечные спазмы, скованность в мышцах и костях
НЯ по данным пострегистрационных и объединенных клинических исследований
Ниже приведены НЯ, выявленные при применении препарата Мекинист® в составе комбинированной терапии с дабрафенибом. Так как нежелательные реакции были установлены в ходе пострегистрационного применения препарата в популяции пациентов неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту развития.
При наличии данных, в объединенном анализе клинических исследований частота нежелательных реакций была установлена в рамках показания к медицинскому применению препарата Мекинист® в составе комбинированной терапии с дабрафенибом.
НЯ, представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA и в порядке убывания степени выраженности.
Нарушения со стороны иммунной системы: саркоидоз - нечасто; гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) - частота неизвестна.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли - частота неизвестна.
Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия - часто; синдром Гийена-Барре - нечасто.
Нарушения со стороны сердца: атриовентрикулярная блокада (в т.ч. атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада первой степени, атриовентрикулярная блокада второй степени и полная атриовентрикулярная блокада) - часто; блокада ножки пучка Гиса (в т.ч. блокада ножки пучка Гиса справа и блокада ножки пучка Гиса слева) - нечасто.
Нарушения со стороны сосудов: венозная тромбоэмболия (в т.ч. легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, эмболия и венозный тромбоз) - часто.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита) - частота неизвестна.
Ниже приведены НЯ, выявленные при применении препарата Мекинист® в качестве монотерапии. Так как нежелательные реакции были установлены в ходе пострегистрационного применения препарата в популяции пациентов неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту развития.
При наличии данных, в объединенном анализе клинических исследований частота нежелательных реакций была установлена в рамках показания к медицинскому применению препарата Мекинист® в качестве монотерапии. НЯ, представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA и в порядке убывания степени выраженности.
Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия - часто.
Нарушения со стороны сердца: атриовентрикулярная блокада (в т.ч. атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада первой степени, атриовентрикулярная блокада второй степени и полная атриовентрикулярная блокада) - нечасто; блокада ножки пучка Гиса (в т.ч. блокада ножки пучка Гиса справа и блокада ножки пучка Гиса слева) - нечасто.
Описание отдельных нежелательных реакций
Новые злокачественные новообразования
На фоне применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом могут возникать новые злокачественные новообразования, как на коже, так и другой локализации.
Кровотечение
У пациентов, получавших траметиниб в отдельности или в комбинации с дабрафенибом, отмечались геморрагические явления и летальные кровотечения. В большинстве случаев кровотечения были легкой степени. В интегральной выборке для анализа безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом летальные внутричерепные кровотечения были отмечены у <1% (8/1076) пациентов. По данным исследований III фазы у пациентов с меланомой, медиана времени до начала первого геморрагического явления на фоне применения комбинации траметиниба и дабрафениба составила 94 дня, а по данным исследования у пациентов с НМРЛ, ранее получавших противоопухолевую терапию, - 75 дней.
Риск возникновения кровотечения может увеличиваться в случае одновременного применения антиагрегантных или антикоагулянтных препаратов. При возникновении кровотечения следует проводить симптоматическую терапию.
Снижение ФВЛЖ / Дисфункция левого желудочка
Сообщалось о случаях снижения ФВЛЖ на фоне применения траметиниба в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. По данным клинических исследований, медиана времени до впервые возникшей дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ составляла от 2 до 5 месяцев. В интегральной выборке для анализа безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом снижение ФВЛЖ было отмечено у 6 % (65/1076) пациентов, однако в большинстве случаев снижение было обратимым и не сопровождалось клиническими проявлениями. У пациентов с заболеваниями, способными влиять на функцию левого желудочка, траметиниб следует применять с осторожностью.
Лихорадка
В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом отмечались случаи возникновения лихорадки; при этом частота и степень выраженности были выше на фоне комбинированной терапии.
Поражения печени
В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом отмечались нежелательные реакции со стороны печени. Наиболее частыми из нежелательных реакций со стороны печени были явления повышения активности АЛТ и АСТ преимущественно 1 или 2 степени тяжести. В случае применения траметиниба в монотерапии более 90% подобных явлений со стороны печени возникли в первые 6 месяцев лечения. В клинических исследованиях явления со стороны печени обнаруживали в рамках мониторинга, проводившегося каждые четыре недели. У пациентов, получающих траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, рекомендован контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев. После этого контроль функции печени можно продолжать по клиническим показаниям.
Артериальная гипертензия
У пациентов с ранее имевшейся артериальной гипертензией или без таковой, которые получали траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, отмечались случаи повышения артериального давления. Артериальное давление следует измерить до начала лечения и регулярно контролировать в ходе лечения, применяя в случае необходимости стандартную гипотензивную терапию.
Интерстициальная болезнь легких/пневмонит
У пациентов, получающих траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, может развиться ИБЛ или пневмонит. У пациентов с симптомами ИБЛ или пневмонита, включая пациентов с вновь возникшими или прогрессирующими легочными симптомами и такими явлениями, как кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот или инфильтраты, траметиниб следует временно отменить до получения результатов клинического обследования. У пациентов, у которых диагностированы ИБЛ или пневмонит, связанные с проводимым лечением, траметиниб следует окончательно отменить.
Нарушение зрения
На фоне применения траметиниба отмечались расстройства, связанные с нарушениями зрения, в том числе отслойка пигментного эпителия сетчатки и окклюзия вен сетчатки. В клинических исследованиях, в которых применялся траметиниб, отмечались нечеткость зрения, снижение зрения и другие нарушения.
Кожная сыпь
В интегральной выборке для анализа безопасности кожная сыпь была отмечена примерно у 60% пациентов, получавших траметиниб в монотерапии, и примерно у 24% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом. В большинстве подобных случаев сыпь характеризовалась степенью тяжести 1 или 2 и не требовала временной отмены препарата или снижения дозы.
Рабдомиолиз
У пациентов, получавших траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, отмечались случаи рабдомиолиза. При появлении признаков или симптомов рабдомиолиза необходимо провести надлежащее клиническое обследование и назначить симптоматическую терапию.
Панкреатит
На фоне применения дабрафениба в комбинации с траметинибом отмечались случаи развития панкреатита.
Почечная недостаточность
На фоне применения дабрафениба в комбинации с траметинибом отмечались случаи развития почечной недостаточности.
Пациенты особых категорий
Пациенты в возрасте ≥ 65 лет
В исследовании III фазы, в котором пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой получали траметиниб (n = 211), 49 пациентов (23%) находились в возрасте ≥ 65 лет, а 9 пациентов (4%) - в возрасте ≥ 75 лет. В подгруппах пациентов в возрасте < 65 и ≥ 65 лет доля пациентов, у которых возникли НЯ и серьезные НЯ, была примерно одинаковой. По сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, у пациентов в возрасте ≥ 65 лет с большей вероятностью развивались НЯ, ведущие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы или его временной отмене.
В интегральной выборке для анализа безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом (n = 1076) 265 пациентов (25%) были в возрасте ≥ 65 лет, а 62 пациента (6%) - ≥ 75 лет. Во всех исследованиях доля пациентов, у которых возникли НЯ, в подгруппах пациентов в возрасте < 65 и ≥ 65 лет была примерно одинаковой. По сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, у пациентов в возрасте ≥ 65 лет с большей вероятностью развивались серьезные НЯ и НЯ, ведущие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы или его временной отмене.
Нарушения функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек траметиниб следует применять с осторожностью.
Нарушения функции печени
У пациентов с легкими нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени средней или тяжелой степени траметиниб следует применять с осторожностью.
Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с метастазами в головном мозге
Безопасность и эффективность комбинации траметиниба и дабрафениба оценивали в исследовании II фазы у пациентов с меланомой с положительным статусом мутации BRAF V600 и метастазами в головном мозге. Профиль безопасности у таких пациентов в целом не отличался от профиля безопасности данной комбинации.
Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.