Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Основными побочными реакциями, связанными с применением микофенолата мофетила (ММФ) в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел "Особые указания").
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел "Побочное действие"). В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, развитие лимфопролиферативных заболеваний или лимфом наблюдалось у 0,4-1% больных, получавших ММФ в дозах 2-3 г в сутки в комбинации с другими иммунодепрессантами. Развитие рака кожи, за исключением меланомы, отмечался у 1,6-32% пациентов, злокачественные новообразования других типов - у 0,7-2,1% пациентов.
Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в частоте развития злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел "Особые указания"). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ 2-3 г в сутки в комбинации с другими иммунодепрессантами у пациентов, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (применяемая доза - 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис, как правило, связанный с ЦМВ, чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г в сутки
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N = 100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
При лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций, включая тканевые инвазивные формы манифестной ЦМВ-инфекции, а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел "Особые указания").
Нежелательные явления, отмеченные у ≥10% и у 3-10% пациентов, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по применению препарата в суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.
| | Нежелательные явления после пересадки почки (n=991)* | Нежелательные явления после пересадки сердца (n=289)** | Нежелательные явления после пересадки печени (n=277)*** |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | 3-<10% | инфекции, сепсис | инфекции, сепсис | инфекции, сепсис |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ≥10% | анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения | анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы | анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения |
| 3-<10% | экхимозы, полицитемия, кровотечения | петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, кровотечения | экхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопения, кровотечения |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | 3-<10% | сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона) | сахарный диабет, синдром Кушинга, гипотиреоз | сахарный диабет |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ≥10% | | ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела | |
| 3-<10% | ацидоз(метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия,увеличение массы тела | алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный ацидоз, жажда, похудание, гиперволемия | ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, увеличение массы тела, похудание |
| Нарушения со стороны нервной системы | ≥10% | головокружение, бессонница, тремор, головная боль | ажитация, тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор, возбуждение, головная боль | тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, тремор, головная боль |
| 3-<10% | тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость | судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, расстройства мышления, вертиго, головокружение | ажитация, судороги, делирий,сухость во рту, гипертонус, гипестезии, нейропатия, психоз, сонливость, расстройства мышления, бред, возбуждение |
| Нарушения со стороны органа зрения | ≥10% | | амблиопия | |
| 3-<10% | амблиопия, катаракта, конъюнктивит | нарушения зрения, конъюнктивит, кровоизлияния в глаз | нарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | 3-<10% | | глухота, боль в ухе, шум в ушах | глухота |
| Нарушения со стороны сердца | ≥10% | | аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот | тахикардия |
| 3-<10% | стенокардия, мерцание предсердий, тахикардия,сердцебиение | стенокардия, аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, обмороки | мерцание предсердий, аритмии, брадикардия, обмороки |
| Нарушения со стороны сосудов | ≥10% | повышение артериального давления | понижение и повышение артериального давления | понижение и повышение артериального давления |
| 3-<10% | понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тромбоз, вазодилатация | ортостатическая гипотензия, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления | артериальный тромбоз, вазодилатация |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ≥10% | усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит | астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит | усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, плевральный выпот, синусит, ателектаз |
| 3-<10% | астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит | апноэ, ателектаз, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса | астма, бронхит, носовое кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких, кандидоз дыхательных путей, ринит |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ≥10% | запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе | запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе | анорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грыжа, перитонит, асцит, боли в животе, вздутие живота |
| 3-<10% | анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гингивит, гиперплазия десен, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, гастрит, грыжа, вздутие живота | анорексия, дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия десен, мелена, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, грыжа, вздутие живота | дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, мелена, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, поражение прямой кишки, язва желудка |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ≥10% | | повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы(ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубинемия | билирубинемия, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) |
| 3-<10% | нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) | нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) | желтуха |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ≥10% | акне, простой герпес | акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь | сыпь, зуд, повышенная потливость, труднозаживающие раны |
| 3- <10% | выпадение волос,доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи (в т.ч. актанический кератоз), повышенная потливость, кожные язвы, сыпь | доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы, труднозаживающие раны, целлюлит | акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикуло-буллезная сыпь, целлюлит, отек мошонки, абсцессы |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ≥10% | боли в спине | судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, боли в спине | боли в спине |
| 3-<10% | боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость | боли в суставах, боли в шее | боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ≥10% | гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей | нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей | нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей |
| 3- <10% | альбуминурия, дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, частое мочеиспускание | дизурия, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание и задержка мочи | острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание мочи |
| Нарушения со стороны половых органов, молочных желез | 3-<10% | импотенция | импотенция | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ≥10% | астения, лихорадка, инфекции,боли в грудной клетке, отеки, сепсис | астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис | астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис |
| 3- <10% | кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль | кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль, бледность кожных покровов | кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, недомогание, боли в шее |
| Лабораторные и инструментальные данные | ≥10% | гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия | гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов (лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови,гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия,гипокалиемия, гипонатриемия | гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия |
| | 3-<10% | повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (гаммаглутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия | повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия | повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (аспартатаминотрансфе- разы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия |
В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.
Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
У пациентов, принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.
Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.
Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях ММФ.