Mozobil - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:ПлериксафорПлериксафор

Аналогичные препараты:Раскрыть

Mozobil

раствор п/к

ДЖЕНЗАЙМ ЕВРОПА Б В Нидерланды

Mozobil

раствор п/к

ДЖЕНЗАЙМ ЕВРОПА Б В Нидерланды

Plerixafor J

раствор п/к

ДЖОДАС ЭКСПОИМ ООО Россия

Plerifor

раствор п/к

ХЕТЕРО ЛАБС ЛИМИТЕД Индия

Лекарственная форма: раствор для подкожного введения

Состав:

1 флакон содержит:

действующее вещество: плериксафор 24 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид 5,9 мг, 0,1 М раствор натрия гидроксида или 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной до pH 6,0-7,5, вода для инъекций до 1,2 мл.

Описание:

Прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:Иммуностимулирующее средство

АТХ:

L03AX16 Plerixafor

Фармакодинамика:

Механизм действия

Плериксафор представляет собой производное бициклама и является селективным обратимым антагонистом CXCR4 хемокинового рецептора, блокируя его за счет связывания с когнатным лигандом, фактором стромальных клеток-1α (SDF-1α), также известным как CXCL12.

Считается, что индуцированный плериксафором лейкоцитоз и увеличение количества циркулирующих гемопоэтических прогениторных клеток является результатом нарушения связи между CXCR4 и его когнатным лигандом, которое приводит к появлению в системном кровотоке как зрелых, так и полипотентных клеток. CD34+ клетки, мобилизованные с помощью плериксафора, являются функциональными и способными к приживлению, с долгосрочным потенциалом восстановления популяции.

Фармакодинамика

В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с лимфомой и множественной миеломой (AMD3100-3101 и AMD3100-3102, соответственно) оценивалось увеличение содержания CD34+ клеток (клеток/мкл) за 24 ч, в течение дня перед первым аферезом (Таблица 1). В оцениваемый 24-часовой период первая доза плериксафора (0,24 мг/кг) или плацебо вводилась за 10-11 ч до афереза.

Таблица 1. Увеличение числа CD34+ клеток в периферической крови после введения препарата Мозобаил совместно с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ)

Исследование	Препарат Мозобаил + Г-КСФ		Плацебо + Г-КСФ
Исследование	Медиана	Среднее (СО)	Медиана	Среднее (СО)
AMD3100-3101	5,0	6,1 (5,4)	1,4	1,9 (1,5)
AMD3100-3102	4,8	6,4 (6,8)	1,7	2,4 (7,3)

В исследованиях фармакодинамики у здоровых добровольцев с применением только плериксафора пик мобилизации CD34+ клеток наблюдался в течение 6-9 ч после введения препарата. При исследовании фармакодинамики как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с применением схемы мобилизации, включающей гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и плериксафор в тех же дозах, наблюдался более длительный подъем CD34+ клеток в периферической крови в течение с 4 ч до 18 ч после введения препарата, пик был отмечен между 10 ч и 14 ч.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Мозобаил у детей и подростков в возрасте до 18 лет в клинических исследованиях не изучались.

Европейское медицинское агентство отказалось от обязательного предоставления компанией результатов исследований по применению препарата Мозобаил у детей и подростков в возрасте до 18 лет при миелосупрессии (вследствие химиотерапии, проводимой для лечения злокачественных новообразований), требующей аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток (см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика:

Фармакокинетику плериксафора изучали у пациентов с лимфомой и множественной миеломой с применением клинической дозы (0,24 мг/кг) после предварительного лечения Г-КСФ (10 мкг/кг один раз в день в течение от 2 до 4 дней, при необходимости курс продлевали до 7 дней).

Абсорбция

Плериксафор быстро всасывается после подкожного введения, максимальная концентрация достигает приблизительно через 30-60 мин (t_max). После подкожного введения плериксафора в дозе 0,24 мг/кг, которому предшествовало предварительное лечение Г-КСФ в течение 4 дней подряд, максимальная концентрация (С_mах) плериксафора в плазме крови и среднее значение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC_0-₂₄) составили 887 ±217 нг/мл и 4337 ± 922 нг*ч/мл соответственно.

Распределение

Плериксафор умеренно связывается с белками плазмы человека (до 58%). Кажущийся объем распределения плериксафора у людей составляет 0,3 л/кг, это говорит о том, что препарат склонен к распределению во внесосудистом пространстве, но не ограничен им.

Метаболизм

В экспериментах in vitro плериксафор не подвергался метаболизму печеночными микросомами человека и эмбриональными гепатоцитами человека. Также in vitro было показано, что препарат не угнетает основные метаболизирующие из о ферменты цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4/5). В экспериментах in vitro с человеческими гепатоцитами плериксафор не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, и CYP3A4. Полученные данные позволяют предположить, что потенциал лекарственных взаимодействий, опосредованных системой Р450, для плериксафора низок.

Элиминация

Основной путь элиминации плериксафора - выведение через почки. После введения плериксафора в дозе 0,24 мг/кг здоровым добровольцам с нормальной функцией почек, примерно 70% препарата выводилось с мочой в неизмененном виде в течение первых 24 ч после введения. Период полувыведения из плазмы (Т_½) составляет 3-5 ч. По данным исследований in vitro с использованием клеточных моделей MDCKII и MDCKII-MDR1, плериксафор не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек

У лиц с различной степенью почечной недостаточности клиренс плериксафора после однократной дозы (0,24 мг/кг) уменьшался; наблюдалась положительная корреляция с клиренсом креатинина (КК). Средние показатели AUC_0-24 для плериксафора, вводимого субъектам с легкой (КК 51-80 мл/мин), умеренной (КК 31-50 мл/мин) и тяжелой (КК ≤30 мл/мин) степенью почечной недостаточности, составили 5410, 6780 и 6990 нг*ч/мл, соответственно, что превышает значения экспозиции препарата, наблюдаемые при нормальной функции почек (5070 нг*ч/мл). Почечная недостаточность не оказывала влияния на С_мах.

Пол

Популяционный анализ не выявил различий фармакокинетики плериксафора по полу.

Пожилые пациенты

Популяционный анализ не выявил различий фармакокинетики плериксафора по возрасту.

Дети

Данные по фармакокинетике у детей ограничены.

Показания:

Для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации пациентам с лимфомой и множественной миеломой в сочетании с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к плериксафору или любым вспомогательным веществам препарата;
Беременность (см. раздел "Беременность и период грудного вскармливания");
Лактация (см. раздел "Беременность и период грудного вскармливания");
Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием опыта применения).

Беременность и лактация:

Беременность

Данных по применению плериксафора у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие тератогенного действия препарата. Пациент должен быть проинформирован, что применение плериксафора во время беременности может привести к врожденным порокам развития. Применение препарата Мозобаил во время беременности возможно только в тех случаях, когда польза от применения превышает возможный потенциальный риск.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо использовать эффективные средства контрацепции.

Период грудного вскармливания

Данные о возможном проникновении плериксафора в грудное молоко отсутствуют, поэтому риск для грудного ребенка не может быть исключен. Во время терапии препаратом Мозобаил следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом Мозобаил должен назначать и проводить квалифицированный онколог и/или гематолог. Мобилизация и аферез клеток должны проводиться в сотрудничестве с онкогематологическим центром, имеющим достаточный опыт в данной области, где есть возможность надлежащего контроля уровня гемопоэтических прогениторных клеток.

Дозы

Рекомендованная доза плериксафора составляет 0,24 мг/кг/сут. Препарат вводят подкожно за 6-11 ч до начала афереза после предварительной четырехдневной терапии Г-КСФ. В клинических исследованиях препарат Мозобаил обычно использовался в течение 2-4 дней подряд (до 7 дней непрерывного применения).

Для расчета дозы плериксафора используют среднее значение массы тела, измеряемое в течение 1 недели до введения первой дозы препарата.

В клинических исследованиях дозу плериксафора рассчитывали на основании массы тела пациентов, у которых отклонения массы тела от идеальной составляли не более 175%. Режим дозирования и особенности лечения пациентов, отклонения массы тела у которых составляют более 175% от идеальной, не изучали.

Дозу препарата Мозобаил (в мл) рассчитывают по формуле: 0,012 х фактическая масса тела (кг).

Учитывая, что воздействие препарата с увеличением массы тела возрастает, доза плериксафора не должна превышать 40 мг/сут.

Рекомендованные сопутствующие препараты

В базовых клинических испытаниях, поддерживающих лечение препаратом Мозобаил, все пациенты получали Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг, утром, в течение 4 дней подряд до первого введения плериксафора, а затем каждое утро до проведения афереза.

Применение препарата у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При клиренсе креатинина ≤ 50 мл/мин доза плериксафора должна быть уменьшена на треть, до 0,16 мг/кг/сут (см. раздел "Фармакокинетика"). Клинические данные по применению скорректированной дозы препарата ограничены. Имеющийся опыт клинического применения плериксафора не позволяет дать рекомендаций по дозированию препарата при клиренсе креатинина < 20 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Учитывая, что воздействие препарата с увеличением массы тела возрастает, доза плериксафора не должна превышать 27 мг/сут, если клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин. Клиренс креатинина (в мл/мин) рассчитывают по формуле:

Мужчины: КК (мл/мин) = (масса тела (кг) х (140 - возраст в годах))/ (72 х сывороточный креатинин (мг/дл))

Женщины: КК (мл/мин) = 0,85 х значение, рассчитанное по формуле для мужчин

Дети

Опыт использования препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата Мозобаил для лечения детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях.

Пациенты пожилого возраста (более 65 лет)

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При клиренсе креатинина ≤ 50 мл/мин рекомендуется изменить дозу препарата (см. выше подраздел "Пациенты с нарушением функции почек"). Следует помнить, что с возрастом вероятность снижения почечной функции увеличивается, поэтому у пожилых пациентов дозу препарата следует подбирать с осторожностью.

Способ применения

Для подкожного введения. Один флакон препарата Мозобаил предназначен для однократного применения.

Перед введением необходимо осмотреть флакон. Если в препарате присутствуют механические включения или есть изменения цвета раствора, его вводить нельзя. Препарат Мозобаил является стерильным препаратом, не содержащим консерванты, поэтому в процессе набора содержимого флакона в шприц для подкожных инъекций необходимо соблюдать правила асептики.

Исследования по совместимости препарата Мозобаил с другими препаратами не проводились, поэтому не следует его смешивать с другими препаратами в одном шприце.

Препарат, оставшийся после введения необходимой дозы, должен быть уничтожен.

Побочные эффекты:

Данные по безопасности применения препарата Мозобаил в сочетании с Г-КСФ у онкологических пациентов с лимфомой и множественной миеломой были получены в 2 плацебо-контролируемых (фаза III) и 10 неконтролируемых исследованиях (фаза II) у 543 пациентов. Пациенты получали лечение плериксафором в дозе 0,24 мг/кг/сут подкожно. Длительность лечения в этих исследованиях составила от 1 до 7 дней непрерывно (медиана - 2 дня).

В двух исследованиях (фаза III) с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой (AMD3100-3101 и AMD3100-3102, соответственно) был исследован 301 пациент, получавший лечение препаратом Мозобаил и Г-КСФ, и 292 пациента, получавших плацебо и Г-КСФ. Суточная доза Г-КСФ составляла 10 мкг/кг утром в течение 4 дней подряд до первой инъекции плериксафора или плацебо, а также каждое утро до проведения афереза.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые чаще наблюдались в группе, получавшей препарат Мозобаил и Г-КСФ, чем в группе плацебо и Г-КСФ. Частота нежелательных реакций, связанных с лечением, составила > 1 % среди пациентов, получавших препарат Мозобаил, при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и аферезе, а также перед химиотерапией/миелоаблятивной терапией при подготовке к трансплантации. Нежелательные реакции указаны в соответствии с системно-органным классом и частотой возникновения. Частоту определяли на основании следующих критериев: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко < 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

При использовании химиотерапии/абляции в рамках подготовки к трансплантации не было отмечено значимой разницы в частоте нежелательных реакций между группами лечения через 12 мес после трансплантации.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в группе препарата Мозобаил чаще, чем в группе плацебо, связанные с применением препарата Мозобаил при проведении мобилизации и афереза в III фазе исследований.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции, анафилактические реакции, включая анафилактический шок (См. подраздел "Постмаркетинговые наблюдения" и раздел "Особые указания").

Нарушения психики

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота. Часто: метеоризм, боли в животе, рвота, вздутие живота, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, запор, диспепсические явления, гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: гипергидроз, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: артралгия, скелетномышечная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: реакции в месте инъекции. Часто: усталость, недомогание.

Нежелательные реакции у пациентов с лимфомой и множественной миеломой, получавших препарат Мозобаил в контролируемых исследованиях III фазы и неконтролируемых исследованиях, включая исследование II фазы, в котором препарат Мозобаил использовали в режиме монотерапии для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, сходны. У пациентов с онкологическими заболеваниями частота нежелательных реакций не отличалась в зависимости от заболевания, возраста или пола.

Аллергические реакции

Аллергические реакции включали в себя одно или несколько следующих нежелательных реакций: крапивница (n=2), периорбитальный отек (n=2), одышка (n=1) или гипоксия (n=1). Данные реакции были легкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение приблизительно 30 мин после введения препарата Мозобаил.

Инфаркт миокарда

Согласно клиническим исследованиям, 7 из 679 онкологических пациентов перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г-КСФ. Все случаи инфаркта миокарда наблюдались как минимум через 14 дней после последнего введения препарата Мозобаил. Кроме того, две пациентки, участвовавшие в программе по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке, перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г-КСФ. Один из случаев инфаркта миокарда произошел через 4 дня после последнего введения препарата Мозобаил. Отсутствие временной связи у 8 из 9 пациентов и профиль риска участников, перенесших инфаркт миокарда, не позволяют считать препарат Мозобаил независимым фактором риска инфаркта миокарда у пациентов, получающих Г-КСФ.

Вазовагальные реакции

Вазовагальные реакции (ортостатическая гипотензия и/или синкопе) отмечались менее чем у 1 % участников клинических исследований по применению препарата Мозобаил (онкологических пациентов и здоровых добровольцев), получавших плериксафор в дозе ≤ 0,24 мг/кг. В большинстве случаев данные реакции наблюдались в течение 1 ч после введения препарата Мозобаил.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях по применению препарата Мозобаил у онкологических пациентов сообщения о тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта (включая диарею, тошноту, рвоту, боли в животе) регистрировались редко.

Парестезии

Парестезии часто наблюдаются у онкологических пациентов после аутотрансплантации вследствие проводимых многочисленных медицинских процедур. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы частота парестезий составила 20,6 % и 21,2 % в группах плериксафора и плацебо, соответственно.

Гиперлейкоцитоз

В исследованиях III фазы увеличение количества лейкоцитов за день до афереза или в любой день афереза до 100 х 10⁹/л и выше наблюдалось у 7 % пациентов, получавших препарат Мозобаил, и у 1 % пациентов, получавших плацебо. При этом осложнения или клинические проявления лейкоцитоза отсутствовали.

Пациенты пожилого возраста

24 % участников двух плацебо-контролируемых клинических исследований по применению плериксафора были старше 65 лет. Значимых различий по частоте нежелательных реакций в подгруппе пациентов пожилого возраста (по сравнению с пациентами более молодого возраста) не наблюдалось.

Постмаркетинговые наблюдения

Ниже приведены нежелательные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период применения препарата Мозобаил в дополнение к тем, которые были зафиксированы во время клинических исследований. Частоту нежелательных реакций определить было невозможно, так как сообщения о них были получены из популяции с неопределенным количеством пациентов, также как и возможную взаимосвязь с применением препарата.

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения психики: необычные сновидения, ночные кошмары.

Передозировка:

Случаев передозировки зафиксировано не было. С учетом ограниченных данных о применении препарата в дозе, превышающей рекомендованную (до 0,48 мг/кг), можно предположить, что частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, вазовагальных реакций, ортостатической гипотензии и/или синкопе может увеличиваться.

Взаимодействие:

Исследований по изучению взаимодействий данного препарата не проводилось. Тесты, проведенные in vitro, показали, что плериксафор не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, а также не подавляет и не усиливает их активность. Согласно исследованиям in vitro, плериксафор не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Добавление ритуксимаба к "режиму мобилизации" (плериксафор и Г-КСФ) в клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой, не оказывало влияния на безопасность пациента или концентрацию CD34+ клеток.

Особые указания:

Мобилизация опухолевых клеток у пациентов с лейкозами

Препарат Мозобаил и Г-КСФ назначали при остром миелоидном и плазмоцитарном лейкозах в рамках программы по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке. При этом в отдельных случаях наблюдалось увеличение числа циркулирующих лейкемических клеток. Плериксафор, назначаемый для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, может вызвать мобилизацию клеток опухоли с последующим их попаданием в продукт афереза. Поэтому плериксафор не рекомендуется применять при лейкозах для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и их последующего забора.

Гематологические эффекты

Гиперлейкоцитоз

Препарат Мозобаил, назначаемый в сочетании с Г-КСФ, увеличивает не только популяцию гемопоэтических стволовых клеток, но и количество циркулирующих лейкоцитов. Во время применения препарата Мозобаил следует контролировать количество лейкоцитов. Следует тщательно оценивать каждый случай назначения препарата Мозобаил пациентам, у которых количество нейтрофилов в периферической крови превышает 50000 клеток/мкл.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения является известным осложнением афереза и наблюдается у пациентов, получающих препарат Мозобаил. Число тромбоцитов необходимо контролировать у всех пациентов, которые получают препарат Мозобаил и которым планируется проведение афереза.

Возможность мобилизации опухолевых клеток у пациентов с лимфомой и множественной миеломой

Последствия потенциальной реинфузии опухолевых клеток должным образом не изучены. При использовании препарата Мозобаил в сочетании с Г-КСФ (для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме или множественной миеломе) возможно высвобождение клеток опухоли из костного мозга и их последующий забор при лейкоферезе.

Клиническое значение возможного риска мобилизации опухолевых клеток определено не полностью. В клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой не наблюдалось мобилизации клеток опухоли при применении плериксафора.

Аллергические реакции

Легкие и средней степени аллергические реакции (см. раздел "Побочное действие") разрешались спонтанно или курировались соответствующей терапией (например, антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, гидратация, оксигенотерапия). Серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции, некоторые из которых были угрожающие жизни с клинически значимым снижением артериального давления и шоком, были зарегистрированы у пациентов, получающих Мозобаил. Рекомендуется наблюдение пациентов во время и после введения Мозобаила в течение, по крайней мере, 30 минут после каждого применения препарата. Потенциальный риск аллергических реакций требует соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Вазовагальные реакции

После подкожных инъекций препарата могут отмечаться вазовагальные реакции, ортостатическая гипотензия и/или синкопе (см. раздел "Побочное действие"). В связи с возможностью развития таких реакций необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. В основном эти реакции развивались в течение 1 ч после применения препарата Мозобаил.

Спленомегалия

В доклинических исследованиях наблюдалось увеличение абсолютной и относительной массы селезенки, связанное с экстрамедуллярным кроветворением, при длительном (2-4 недели) ежедневном введении плериксафора крысам (подкожные инъекции; доза препарата превышала дозу, рекомендованную для человека, в 4 раза).

В клинических исследованиях влияние плериксафора на размер селезенки специально не оценивалось. Таким образом, нельзя полностью исключить возможность увеличения селезенки на фоне приема плериксафора и Г-КСФ. В очень редких случаях назначение Г-КСФ приводит к разрыву селезенки. Об этом следует помнить, когда пациенты, получающие препарат Мозобаил в сочетании с Г-КСФ, предъявляют жалобы на боли в левом подреберье и/или в области лопатки или плеча.

Контроль лабораторных показателей

У пациентов, получающих препарат Мозобаил и проходящих аферез, необходимо контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов крови.

Натрий

Каждая доза препарата Мозобаил содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически его не содержит.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Поскольку у некоторых пациентов наблюдалось головокружение, утомляемость или вазовагальные реакции, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для подкожного введения 20 мг/мл.

Упаковка:

По 1,2 мл раствора во флакон из бесцветного стекла I типа, укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковой крышечкой типа "flip-off". По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре от 15 °С до 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-002352

Дата регистрации:2014-01-27

Дата окончания действия:2019-01-27

Дата переоформления:2016-09-14

Владелец Регистрационного удостоверения: