В связи с малым числом пациентов в клинических исследованиях, данные о частоте нежелательных явлений, полученные во всех исследованиях препарата Наглазим® были объединены и представлены в виде единого анализа безопасности.
У всех 59 пациентов, участвовавших в пяти клинических исследованиях, отмечалось по меньшей мере одно нежелательное явление. У 42 из 59 пациентов (71%) развилась по меньшей мере одна нежелательная лекарственная реакция (НЛР). Наиболее частыми нежелательными реакциями были лихорадка, сыпь, зуд, крапивница, озноб/дрожь, тошнота, головная боль, боль в животе, рвота и одышка.
К серьезным нежелательным явлениям, наблюдавшимся в ходе клинических исследований, относятся отек гортани, апноэ (временная остановка дыхания), фебрильная лихорадка, крапивница, респираторный дистресс-синдром, ангионевротический отек, бронхиальная астма и анафилактоидные реакции.
У 33 из 59 пациентов (56%), участвовавших в пяти клинических исследованиях, наблюдались реакции, связанные с инфузией (т.е. нежелательные лекарственные реакции, возникшие во время инфузии или в течение дня после ее завершения). Реакции, связанные с инфузией (РСИ) впервые развивались как при первом введении, так и через 146 недель применения препарата Наглазим®. РСИ наблюдались при повторных инфузиях препарата, хотя и не всегда возникали при каждом из последовательных еженедельных введений.
Наиболее частыми РСИ были лихорадка, озноб, кожные высыпания, крапивница и одышка. Частыми РСИ были зуд, рвота, боль в животе, тошнота, артериальная гипертензия, головная боль, боль в груди, эритема, кашель, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, тремор, конъюнктивит, недомогание, бронхоспазм, артралгии. В клинических исследованиях был отмечен один случай развития синдрома обструктивного апноэ во сне.
В Таблице 2 представлена информация о нежелательных явлениях, которые были отмечены при применении препарата Наглазим®.
Для обозначения частоты использована классификация ВОЗ НЛР по частоте возникновения:
Очень часто: ≥ 1/10 (≥ 10%)
Часто: от ≥ 1/100 до < 1/10 (от ≥ 1% до < 10%)
Нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100 (от ≥ 0,1% до < 1%)
Редко: от ≥ 1/10 000 до < 1/1000 (от ≥ 0,01% до <0,1%)
Очень редко: < 1/10 000 (<0,01%)
Частота не установлена: Оценить по имеющимся данным невозможно
Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (по терминологии Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности McdDRA). Внутри каждого класса НЛР приведены в порядке уменьшения тяжести.
Таблица 2. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарат Наглазим®
| Органы и системы органов (по терминологии MedDRA) | Нежелательная реакция (по терминологии MedDRA) | Частота |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Анафилаксия1, шок1 | Частота не установлена |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Фарингит2, гастроэнтерит2 | Очень часто |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения1 | Частота не установлена |
| Нарушения со стороны нервной системы | Арефлексия2, головная боль3 | Очень часто |
| Тремор3 | Часто |
| Парестезии1 | Частота не установлена |
| Нарушения со стороны органа зрения | Конъюнктивит2, помутнение роговицы2 | Очень часто |
| Нарушения со стороны сердца | Брадикардия1, тахикардия1, цианоз1 | Частота не установлена |
| Нарушения со стороны слуха и лабиринтные нарушения | Боль в ухе2, нарушения слуха2 | Очень часто |
| Нарушения со стороны сосудов | Артериальная гипертензия2 | Очень часто |
| Артериальная гипотензия3 | Часто |
| Бледность кожных покровов1 | Частота не установлена |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка2, заложенность носа2 | Очень часто |
| Апноэ2, кашель3, респираторный дистресс-синдром3, бронхиальная астма3, бронхоспазм3 | Часто |
| Отек гортани1, гипоксия1, тахипное1 | Частота не установлена |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Боль в животе2, пупочная грыжа2, рвота3, тошнота3 | Очень часто |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Ангионевротический отек2, сыпь3, крапивница2, зуд3 | Очень часто |
| Эритема3 | Часто |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Боль2, боль в груди2, недомогание2, озноб/дрожь1, лихорадка3 | Очень часто |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Артралгии3 | Очень часто |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Мембранозная нефропатия1 | Частота не установлена |
1 НЛР, частота возникновения которых не установлена, были зарегистрированы при постмаркстинговом применении препарата.
2 Данные лекарственные реакции в ходе плацебо-контролируемого исследования чаще возникали в группах активной терапии, чем в группах плацебо. Частота НЛР определена по данным наблюдения 39 пациентов, участвовавших в маскированном клиническом исследовании III фазы.
3 Прочие НЛР с известной частотой возникновения были зарегистрированы у 59 пациентов во всех пяти клинических исследованиях препарата Наглазим®.
НЛР, наблюдаемые в ходе 4 открытых исследований (до 261 недели лечения), не отличались по характеру или степени тяжести от тех, которые наблюдались в ходе плацебо- контролируемого исследования. В клинических исследованиях ни один из пациентов не прекратил лечение препаратом Наглазим® в связи с развитием нежелательных явлений.
Постмаркетинговый опыт применения препарата
При постмаркетинговом применении препарата наряду с сообщениями о реакциях, связанных с инфузией, была получена информация о таких серьезных реакциях, как анафилаксия, шок, артериальная гипотензия (снижении АД), бронхоспазм и дыхательная недостаточность. Другие реакции, связанные с инфузией, включали лихорадку, эритему, бледность кожных покровов, брадикардию, тахикардию, гипоксию, цианоз, тахипноэ и парестезии.
Получены сообщения о редких случаях тромбоцитопении и о единственном случае развития мембранозной нефропатии, подтвержденной при биопсии ткани почки (в клубочках выявлены комплексы галсульфазы и иммуноглобулина). Во всех указанных случаях пациенты возобновили и продолжили терапию препаратом Наглазим®.
Иммуногенность
У 54 из 59 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, проводилось определение антител IgG. У 53 из 54 (98%) пациентов, получавших препарат Наглазим®, отмечено появление антител к галсульфазе класса IgG в течение 4-8 недель лечения. У 19 пациентов, получавших препарат Наглазим® в плацебо-контролируемом исследовании, были выявлены антитела к галсульфазе. Однако результаты анализа не позволили выявить устойчивую взаимосвязь между общим титром антител, титром нейтрализующих антител или антител класса IgE с одной стороны, и реакциями, связанными с инфузией, содержанием ГАГ в моче или переносимостью лечения с другой. В исследовании проводилась оценка способности антител ингибировать ферментативную активность галсульфазы, но не оценивалось их влияние на поглощение препарата клетками.
Представленные данные отражают количество (в%) пациентов, у которых выявлены антитела к галсульфазе при помощи специфических методов лабораторной диагностики. Эти данные в значительной мерс зависят от чувствительности и специфичности применявшихся методов анализа. Кроме того, на частоту выявления антител могут влиять другие факторы, такие как транспортировка образцов, время забора образцов крови, сопутствующая терапия и течение основного заболевания. По этой причине сравнение частоты образования антител к галсульфазе с частотой образования антител к другим препаратам может быть неправомерным и вводить в заблуждение.