Natalizumab - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

Входит в состав препаратов

концентрат д/инфузий

БИОГЕН АЙДЕК ЛИМИТЕД Соединенное Королевство

Фармакодинамика:

Препарат гуманизированных моноклональных антител к рецепторам ИЛ-2 (на 90 % состоит из человеческих антител, на 10 % - из мышиных). Вводится внутривенно, обеспечивает блокаду рецептора в течение 120 дней.

Фармакокинетика:

Средняя максимальная сывороточная концентрация натализумаба после повторного внутривенного введения в дозе 300 мг больным рассеянным склерозом была 110 ± 52 мкг/мл. Средняя стационарная концентрация натализумаба в период введения варьировала от 23 до 29 мкг/мл. Прогнозируемое время достижения равновесной концентрации составляло приблизительно 36 недель.

Выборка для фармакокинетического анализа включала более 1100 больных рассеянным склерозом, получавших натализумаб в дозе от 3 до 6 мг/кг. Из них 581 получали фиксированную дозу 300 мг в качестве монотерапии. Среднее ± SD (стандартное отклонение) время клиренса при стационарном состоянии составляло 13,1 ± 5,0 мл/ч со средним ± SD временем полувыведения 16 ± 4 дня. При анализе было исследовано влияние выборочных переменных, включая массу тела, возраст, пол, функцию печени и почек, а также наличие антител к натализумабу на фармакокинетику. Было показано, что на распределение препарата влияют только масса тела и антитела к натализумабу. Обнаружено, что масса тела влияет на клиренс натализумаба, причем это влияние меньше пропорционального; например 43 % изменения массы тела приводит к изменению клиренса на 31-34 %. Изменения клиренса не имеют клинического значения. Циркулирующие антитела к натализумабу повышают его клиренс примерно втрое, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у больных с циркулирующими антителами.

Фармакокинетика натализумаба у детей с рассеянным склерозом или у больных с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.

Исследования фармакодинамики и эффективности плазмафереза для снижения концентрации натализумаба в крови проводились с участием 12 пациентов с рассеянным склерозом. Результаты выведения препарата после трех процедур плазмафереза (с более чем 5-8 дневным интервалом) составляли примерно 70-80 %. Это сопоставимо с 40 % выявленных в предыдущем исследовании после отмены препарата за аналогичный период времени. Влияние плазмафереза на восстановление миграции лимфоцитов и, в конечном счете, на клиническое использование неизвестно.

Показания:

Для монотерапии ремиттирующей формы рассеянного склероза следующим группам больных:

- пациентам с активным течением заболевания, несмотря на лечение интерфероном бета. Данная группа пациентов может быть определена как группа пациентов, не поддающихся лечению полным и адекватным курсом (по крайней мере в течение одного года) интерферона бета. У них должно быть не менее одного рецидива в течение предыдущего года терапии и не менее 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на магнитно-резонансной томографии головного мозга или не менее одного очага, видимого при применении контрастных средств для магнитно-резонансной томографии, содержащих гадолиний. Под пациентами "без ответа" на проводимую терапию следует понимать пациентов с неизменной или увеличенной частотой обострений по сравнению с предыдущим годом либо текущими тяжелыми обострениями даже при лечении продолжительностью менее года;

- пациентам с быстро прогрессирующим тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом (то есть перенесшим 2 или большее число обострений в течение года и имеющим 1 и более очагов на магнитно-резонансной томографии головного мозга, накапливающих контрастные средства для магнитно-резонансной томографии, содержащих гадолиний, либо значительное увеличение объема поражения в режиме Т2 по сравнению с результатами предыдущей магнитно-резонансной томографии).

МКБ-10

G35 Multiple sclerosis

Противопоказания

Гиперчувствительность, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в том числе иммунодефицитные состояния (например, больные, получающие или получавшие иммунодепрессанты, такие как митоксантрон или циклофосфамид); одновременное применение интерферона бета или глатирамера ацетата; злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточного рака кожи.

Детский возраст до 18 лет, беременность, кормление грудью.

С осторожностью:

Пожилой возраст, почечная и печеночная недостаточность.

Беременность и лактация:

Категория рекомендаций FDA C.

Противопоказано при беременности и кормлении грудью.

Способ применения и дозы:

Внутривенно 300 мг 1 раз в 4 недели.

Побочные эффекты:

Во время плацебоконтролируемого исследования на 1617 больных рассеянным склерозом, получавших натализумаб в течение 2 лет (плацебо 1135), нежелательные явления, приведшие к досрочному прекращению участия, наблюдались у 5,8 % больных, получавших натализумаб (и 4,8 % получавших плацебо). За 2 года исследования побочные явления отмечены у 43,5 % больных, получавших натализумаб, и у 39,6 % (нежелательные явления, расцененные как связанные с лечением лечащим врачом), получавших плацебо. Частота побочных явлений в группе натализумаба была на 0,5 % выше, чем в группе плацебо, как показано ниже. Реакции были обозначены предпочтительными терминами, взятыми из медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA), в соответствии с системно-органными классами. Их частота была следующей: частые (> 1/100, < 1/10), редкие (> 1/1000, < 1/100).

В каждой группе нежелательные явления разделены по частоте:

Инфекции и инвазии: частые - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит.

Нарушения со стороны иммунной системы: частые - крапивница; редкие - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головная боль, головокружение.

Желудочно-кишечные нарушения: частые - рвота, тошнота.

Костно-мышечные нарушения и поражения соединительной ткани: частые - боль в суставах.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частые - озноб, лихорадка, утомляемость.

Реакции на инфузию: по данным 2-летнего контролируемого клинического исследования на больных рассеянным склерозом, явлениями, связанными с инфузией, считали побочные явления, возникающие во время инфузий или в течение 1 ч после ее завершения. Они наблюдались у 23,1 % больных рассеянным склерозом, получавших натализумаб (и у 18,7 %получавших плацебо). Явления, чаще наблюдавшиеся в группе натализумаба, включали головокружение, тошноту, крапивницу и озноб (см. ниже раздел "Реакции гиперчувствительности").

Реакции гиперчувствительности: по данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных рассеянным склерозом,

частота случаев гинерчувствительности достигла 4 %. Анафилактические/анафилактоидные реакции отмечены менее чем у 1 % больных. Реакции гиперчувствительности обычно возникают во время инфузии или в течение часа после нее.

Иммуногенность: во время двухлетнего контролируемого клинического исследования антитела к натализумабу обнаружились у 10 % больных рассеянным склерозом. Циркулирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаружены примерно у 6 % больных. Однократный положительный результат отмечен еще у 4 % больных. Циркулирующие антитела уменьшают эффективность и повышают частоту реакций гиперчувствительности. Прочие реакции на инфузию, обусловленные циркулирующими антителами, включали озноб, тошноту, рвоту и "приливы" крови. При подозрении на циркулирующие антитела после примерно 6-месячной терапии либо в связи со снижением эффективности, либо при возникновении реакции на инфузию, следует сделать еще один анализ через 6 недель после первого положительного результата. Учитывая возможное снижение эффективности или повышение частоты реакций гиперчувствительности у больных с циркулирующими антителами, лечение следует прекратить.

Инфекции, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и инфекции условно-патогенными микроорганизмами: по данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных рассеянным склерозом частота инфекций была приблизительно 1,5 на пациенто-год как в группе натализумаба, так и в группе плацебо. Природа инфекций в обеих группах была примерно сходной. Сообщалось о случае диареи, обусловленной Cryptosporidium. Во время других клинических исследований отмечены другие условно-патогенные инфекции, в том числе смертельные случаи. Во время клинических исследований в группе, получавшей натализумаб, отмечена немного большая частота герпесвирусной инфекции (вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса), чем в группе, получавшей плацебо. В ходе раннего постмаркетингового наблюдения зарегистрирован один смертельный случай герпесвирусного энцефалита.

Большая часть больных, у которых развились инфекции, не прекратила терапию натализумабом и при соответствующем лечении наступаю выздоровление.

Во время клинических исследований зарегистрированы также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Обычно они приводили к серьезной инвалидности или смерти. Во время базовых клинических исследований зарегистрировано два случая, включая один смертельный, у больных рассеянным склерозом с сопутствующей инфекцией, получавших лечение интерфероном бета более 2 лет. В другом испытании прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия развилась у пациента с болезнью Крона, длительно лечившегося иммунодепрессантами и страдавшего лимфопенией, этот пациент умер. Развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии отмечалось в постмаркетинговом исследовании у пациентов, получавших монотерапию.

Реакции со стороны печени: за период постмаркетингового наблюдения были получены спонтанные сообщения о случаях серьезного поражения печени, повышении активности "печеночных ферментов" и гипербилирубинемни.

Злокачественные новообразования: на протяжении более чем 2 лет терапии не было отмечено каких-либо различий в частоте злокачественных новообразований в группах натализумаба и плацебо. Тем не менее, чтобы полностью исключить влияние натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований, необходимы более длительные исследования.

Влияние на лабораторные показатели: лечение сопровождается повышением количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в циркулирующей крови. Повышения концентрации нейтрофилов не наблюдалось. Повышение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов достигает 35-140 % по сравнению с исходным значением, но общее количество клеток остается в нормальных пределах. Во время терапии отмечено небольшое снижение концентрации гемоглобина (среднее снижение 0,6 г/дл), гематокрита (среднее снижение 2 %) и эритроцитов (среднее снижение 0,1×10⁶/л ). Обычно в течение 16 недель после последней дозы все гематологические показатели возвращались к исходному значению, и эти изменения не сопровождались клиническими симптомами.

Передозировка:

Не описана.

Взаимодействие:

Безопасность и эффективность в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекции, в том числе условно-патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан.

У пациентов, ранее получавших терапию иммунодепрессантами, повышен риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Назначать препарат больным, ранее получавшим иммунодепрессанты, следует с осторожностью; необходимо подождать восстановления функции иммунной системы. Перед назначением оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.

По результатам 3-й фазы клинических исследований на больных рассеянным склерозом, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией.

Несовместимость

Не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.

Иммунизация

В рандомизированных открытых исследованиях, проведенных с участием 60 пациентов с рассеянным склерозом, не было выявлено значимых отклонений в иммунном ответе пациентов на введенный антиген. Сравнение проводилось в группах пациентов, проходивших лечение препаратом в течение 6 месяцев и контрольной группой, не получавшей лечение.

Особые указания:

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Применение может повысить риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и, как результат, привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.

Риск возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии увеличивался по мере продолжительности лечения, особенно при лечении препаратом более 2 лет. В настоящее время сведения о пациентах, получающих препарат свыше 3 лет, ограничены, поэтому оценить риск возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у данной группы пациентов в настоящее время невозможно.

Риск возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии увеличивается у пациентов, проходивших лечение иммунодепрессантами до применения препарата. Этот риск независим от длительности лечения.

В связи с повышением риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска при лечении препаратом.

Через 2 года лечения пациентов следует вновь проинформировать о рисках применения, особенно о повышении риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Также о ранних признаках и симптомах прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии следует информировать как пациентов, так и лиц, осуществляющих уход.

Начинать терапию следует только при наличии результатов МРТ, проведенной не ранее чем за 3 месяца до момента начала терапии. Данная МРТ является базовой.

Необходимо организовать регулярное наблюдение за пациентом на всем протяжении лечения с целью своевременного обнаружения появления новых неврологических симптомов, характерных для прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии или ухудшения существующих.

При появлении новых неврологических симптомов необходимо приостановить терапию до исключения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Инструкции

Натализумаб (Natalizumab)