Возможные реакции гиперчувствительности, включая жизнеугрожающие анафилактические реакции, чаще встречаются у пациентов с известной гиперчувствительностью к другим формам L-аспарагиназы. Риск развития реакций гиперчувствительности повышается по мере увеличения числа введенных доз препарата. Однако в редких случаях аллергические реакции могут развиваться при первом введении пэгаспаргазы.
Рутинным правилом должно быть обязательное наблюдение за пациентом в течение 1 часа после окончания введения препарата и наличие доступного реанимационного оборудования и препаратов для лечения анафилаксии (эпинефрин, кислород, глюкокортикостероидные препараты и т.д.). В случае возникновения аллергических реакций введение препарата следует немедленно прекратить и предпринять необходимые лечебные мероприятия.
Пациенты должны быть проинформированы о возможных реакциях гиперчувствительности на Онкаспар, включая возможное стремительное развитие анафилактических реакций.
У некоторых пациентов образование антител к пэгаспаргазе, являющейся чужеродным белком, может протекать без клинических проявлений гиперчувствительности. Тем не менее, наличие таких антител может приводить к ускоренной инактивации и ускоренной элиминации пэгаспаргазы из организма ("тихая инактивация" пэгаспаргазы). Поэтому в процессе лечения рекомендуется периодически измерять концентрацию препарата в крови, например, с помощью тест-системы МААТ (medac Asparaginase Activity Test).
Отрицательные результаты проведенных перед началом лечения внутрикожных тестов не исключают возможности развития анафилактических реакций.
В течение 2-5 часов после введения препарата может наблюдаться повышение температуры тела, в большинстве случаев проходящее спонтанно. Часто наблюдаемая боль в суставах, спине, в области живота, обычно бывает ассоциирована с аллергическими реакциями и панкреатитом.
Пэгаспаргаза может вызывать от легкой до средней степени тяжести миелосупрессию всех трех ростков гемопоэза; в целом, это не имеет какого-либо клинического значения для проводимого лечения.
При назначении пэгаспаргазы следует учитывать повышенный риск кровотечений, особенно при комбинации с препаратами, снижающими свертываемость крови (такими как ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты). Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости одновременного применения препаратов, также повышающих риск кровотечений.
С увеличением времени после завершения лечения среди нарушений свертываемости крови начинает доминировать риск тромбозов. Следует иметь в виду, что причиной расстройств в системе свертывания крови, помимо пэгаспаргазы, может являться сопутствующее лечение другими миелосупрессивными препаратами, а также само заболевание.
Повышенный риск тромбозов был описан у детей с мутациями фактора свертывания крови V, резистентностью к активированному протеину С или пониженной концентрацией протеина S, антитромбина III или протеина С в сыворотке крови, в ходе лечения аспарагиназой. У таких больных по возможности следует избегать использования центральных венозных катетеров, поскольку это может повысить имеющийся риск тромбоэмболических осложнений. При проведении индукционной терапии у больных с острым лимфобластным лейкозом центральный венозный катетер, по возможности, следует устанавливать после завершения лечения пэгаспаргазой.
Поскольку пэгаспаргаза воздействует на белки плазмы, необходимо осуществлять регулярный мониторинг фибриногена, протромбинового времени и парциального тромбопластинового времени.
При проведении лабораторного контроля показателей свертываемости крови возможно выявление признаков нарушений системы свертывания крови и фибринолиза, например, снижение концентрации фибриногена, факторов свертывания крови IX, XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена, а также повышение концентрации фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена 1 типа, фрагментов 1 и 2 протромбина, и продуктов расщепления фибриногена (D-димеров). Фибриноген можно рассматривать как показатель контроля про- и антикоагуляционной системы. При значительном снижении концентрации фибриногена или антитромбина III следует оценить необходимость проведения селективной заместительной терапии. Антитромбин III назначают в виде инфузии в дозе 100 минус текущая концентрация в сыворотке крови, измеренная в процентах, умножить на значение массы тела в кг. Фибриноген вводится в виде свежезамороженной плазмы в дозе 10-15 мл/кг массы тела.
Тромбоцитопения и сепсис увеличивают риск кровотечения.
При проведении комбинированной терапии с применением препарата Онкаспар необходимо учитывать риск гепатотоксичности.
В комбинации с гепатотоксическими препаратами Онкаспар следует применять с осторожностью, при этом необходимо тщательно контролировать функцию печени. Особую осторожность необходимо проявлять при назначении препарата пациентам с нарушением функции печени в анамнезе.
Нарушение синтеза белков может приводить к снижению концентрации сывоторочных белков. У большинства больных в ходе лечения наблюдается развитие дозонезависимого снижения концентрации сывороточного альбумина. Наиболее часто нарушения затрагивают α2 и β фракции альбумина, тогда как фракция α1 остается неизменной. Поскольку концентрация сывороточного альбумина имеет существенное значение для связывания и транспорта некоторых лекарственных средств, необходим контроль сывороточного альбумина, особенно при проведении комбинированной химиотерапии. Как результат гипоальбуминемии могут развиваться отеки.
В связи с наличием отдельных сообщений об образовании псевдокист поджелудочной железы (в течение времени до 4 месяцев после окончания лечения), пациентам необходимо проводить соответствующие обследования (например, УЗИ) в течение 4 месяцев после последнего введения пэгаспаргазы. Поскольку точный патогенез образования псевдокист не известен, в таких случаях может быть рекомендовано только поддерживающее лечение.
В случае значительных изменений концентрации сывороточных липидов, которые могут быть связаны в том числе с одновременным назначением глюкокортикостероидов (например, концентрация триглицеридов более 2000 мг/100 мл), рекомендовано тщательное клиническое наблюдение и проведение стандартных лечебных мероприятий ввиду повышенного риска развития панкреатита.
Для раннего выявления панкреатита необходимо регулярно определять концентрацию амилазы в крови, которая может повышаться во время проведения терапии пэгаспаргазой и после ее завершения. При появлении признаков развития панкреатита, включая повышение концентрации амилазы, лечение препаратом Онкаспар необходимо отменить.
При проведении терапии препаратами аспарагиназы возможно развитие паротита, не связанного с панкреатитом, симптомы которого разрешаются в течение нескольких дней после прекращения введения препарата аспарагиназы.
Нарушение внешнесекреторной функции поджелудочной железы может приводить к диарее.
Часто наблюдаемые изменения эндокринной функции поджелудочной железы проявляются в основном в виде нарушений метаболизма глюкозы. При этом могут развиваться как диабетический кетоацидоз, так и гиперосмолярная гипергликемия, которые обычно поддаются лечению препаратами инсулина. Возможными причинами нарушений метаболизма глюкозы являются, с одной стороны, снижение выработки инсулина вследствие нарушения белкового синтеза под влиянием пэгаспаргазы, с другой стороны - нарушение секреции инсулина или снижение количества инсулиновых рецепторов. В связи с этим при лечении пэгаспаргазой следует проводить регулярный контроль глюкозы в крови и моче.
К факторам риска развития гипергликемии относятся возраст старше 10 лет, избыточная масса тела, синдром Дауна.
Для оценки терапевтического эффекта следует постоянно контролировать параметры периферической крови (с подсчетом форменных элементов) и функцию костного мозга.
При проведении комбинированной терапии с применением препарата Онкаспар необходимо учитывать риск токсичности со стороны центральной нервной системы.
В редких случаях возможно развитие синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии. Симптомы этого синдрома главным образом проявляются в виде повышения артериального давления, судорог, головной боли, изменения психического состояния и острого нарушении зрения (преимущественно корковая слепота или трактусовая гемианопия). Лечение синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии проводят симптоматически. Первоочередными мероприятиями в этих случаях являются антигипертензивная терапия и купирование судорог с помощью противоэпилептических препаратов. Также рекомендуется снижение дозы либо прерывание иммуносупрессивной лекарственной терапии.
В ходе лабораторных исследований в первые дни после начала терапии часто выявляются снижение (часто значительное) числа циркулирующих в крови опухолевых клеток (лимфобластов), концентрация лейкоцитов может быть от нормальной до значительно сниженной. При этом может существенно повышаться концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови, что сопровождается риском развития уремической нефропатии.
При назначении Онкаспара следует учитывать способность пэгаспаргазы оказывать иммуносупрессивное действие, что может повысить риск развития инфекций.
Во время лечения Онкаспаром пациентам следует применять надежные методы контрацепции.
При обращении с препаратом Онкаспар необходимо проявлять осторожность, избегая его контакта с кожей и слизистыми оболочками, особенно попадания его в глаза и вдыхания паров, так как препарат может вызывать раздражение в месте контакта. При случайном контакте препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание места контакта большим количеством воды в течение не менее 15 мин.
После проведения лечения неиспользованный препарат, а также использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с правилами, принятыми в лечебном учреждении.