Имеются сообщения о риске ухудшения течения эпилептических припадков при применении окскарбазепина. Повышение риска ухудшения течения приступов наблюдается в основном у детей, однако может возникать и у взрослых. Если на фоне применения препарата Окскарбазепин-натив отмечается ухудшение течения эпилептических припадков, применение препарата следует прекратить.
Реакции гиперчувствительности
При применении окскарбазепина в клинической практике в отдельных случаях отмечалось развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (I тип), включая сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции.
Ангионевротический отек и анафилактические реакции с поражением гортани, голосовых складок (область голосовой щели), языка, губ, век развивались как при первом, так и при повторном приеме окскарбазепина. В случае развития гиперчувствительности немедленного типа следует немедленно отменить препарат Окскарбазепин-натив и назначить альтернативную терапию.
Следует с осторожностью применять окскарбазепин у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, так как у этой группы пациентов приблизительно в 25-30% случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат Окскарбазепин-натив, включая полиорганные нарушения. Такие реакции могут вызывать развитие нарушений со стороны кожных покровов, печени, крови и лимфатической системы, и других органов как в отдельности, так и в рамках системной реакции. При возникновении признаков и симптомов реакций гиперчувствительности следует немедленно отменить препарат Окскарбазепин-натив.
Гипонатриемия
У 2,7% пациентов, принимавших окскарбазепин, наблюдалась гипонатриемия (концентрация натрия в сыворотке крови менее 125 ммоль/л), которая обычно не сопровождалась клиническими проявлениями и не требовала коррекции терапии. Концентрация натрия нормализуется при отмене (уменьшении дозы) окскарбазепина или консервативном лечении (ограничение приема жидкости). У пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, ассоциирующимися с низкой концентрацией натрия в сыворотке крови (например, у пациентов с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона), или у пациентов, получающих одновременное лечение лекарственными средствами, способствующими выведению натрия из организма (диуретики, лекарственные средства, влияющие на секрецию антидиуретического гормона), до начала терапии окскарбазепином следует определять концентрацию натрия в сыворотке крови. В дальнейшем следует контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и далее ежемесячно на протяжении 3 месяцев или по мере необходимости. С особым вниманием к данным факторам риска следует относиться у пациентов пожилого возраста.
При необходимости применения диуретиков и других лекарственных средств, снижающих концентрацию натрия в сыворотке крови, у пациентов, получающих терапию окскарбазепином, следует придерживаться тех же рекомендаций. При появлении клинических симптомов гипонатриемии следует определить концентрацию натрия в сыворотке крови. Для остальных пациентов определение концентрации натрия в сыворотке крови может осуществляться во время проведения рутинных анализов крови.
Необходимо контролировать массу тела у всех пациентов с сердечной недостаточностью для своевременного диагностирования задержки жидкости. При задержке жидкости или при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности следует определять концентрацию натрия в сыворотке крови. В случае возникновения гипонатриемии следует ограничить количество потребляемой жидкости. Так как при применении окскарбазепина в очень редких случаях возможно нарушение сердечной проводимости, необходимо тщательное наблюдение за пациентами с предшествующими нарушениями сердечной проводимости (атриовентрикулярная блокада, аритмия), получающими окскарбазепин.
Гематологические изменения
При лечении окскарбазепином у пациентов в очень редких случаях отмечается развитие агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении. Учитывая незначительную частоту встречаемости агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении, а также сопутствующих факторов (например, одновременный прием других лекарственных средств, наличие сопутствующих заболеваний), причинно-следственную связь между развитием данных нежелательных явлений и применением окскарбазепина установить невозможно. При развитии симптомов выраженного угнетения костномозгового кроветворения необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата Окскарбазепин-натив.
Суицидальные мысли и поведение
У пациентов, получавших противосудорожные лекарственные средства, отмечены эпизоды суицидального поведения и суицидальных мыслей. Результаты мета-анализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований окскарбазепина показали небольшое увеличение риска возникновения суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные лекарственные средства. Механизм повышения риска суицида у данной категории пациентов не установлен. Поэтому на всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими лечение препаратом Окскарбазепин-натив. Пациенты и медицинский персонал должны быть предупреждены о риске возникновения суицидальных мыслей и эпизодов у пациентов, получающих терапию препаратом Окскарбазепин-натив.
Дерматологические реакции
При применении окскарбазепина очень редко отмечается развитие серьезных дерматологических реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная мультиформная эритема.
Пациентам с вышеуказанными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация в связи с развитием угрожающих жизни состояний; очень редко возможны летальные исходы. При применении окскарбазепина дерматологические реакции наблюдались как у детей, так и у взрослых, и развивались в среднем через 19 дней после начала приема окскарбазепина. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива серьезных кожных реакций при возобновлении приема окскарбазепина. При развитии кожных реакций на фоне применения препарата Окскарбазепин-натив следует рассмотреть вопрос об отмене препарата и применении другого противоэпилептического лекарственного средства.
Корреляция с HLA-B*1502
Имеется значительное количество данных, подтверждающих роль аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в развитии серьезных кожных реакций у пациентов с предрасположенностью к таким состояниям.
У пациентов китайской и тайской национальностей прослеживается четкая связь между развитием синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла при применении карбамазепина и наличием в их геноме аллеля человеческого лейкоцитарного антигена HLA-B*1502. Из-за схожести в химической структуре окскарбазепина и карбамазепина существует вероятность развития синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла у пациентов с наличием в геноме аллеля HLA-B*1502, принимающих окскарбазепин.
Частота встречаемости данного аллеля у пациентов китайской национальности составляет более 2-12%, у тайской - около 8%, среди некоторых групп населения Филиппин и Малайзии - более 15%. Распространенность аллеля HLA-B*1502 в Корее и Индии составляет 2% и 6% соответственно. Распространенность данного аллеля у лиц европеоидной, негроидной рас, у латиноамериканцев, индейцев и японцев незначительна (< 1%).
Частота данных аллелей представляет процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере, в одной из их двух хромосом почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза чаще частоты аллелей.
При применении препарата Окскарбазепин-натив у возможных носителей аллеля HLA-B*1502 рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Применять окскарбазепин у носителей данного аллеля следует только в том случае, если ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. Наличие данного аллеля у лиц китайской национальности, принимающих другие противоэпилептические лекарственные средства, прием которых также ассоциируется с развитием тяжелых дерматологических реакций, повышает риск развития данной патологии. У пациентов с аллелем HLA-B*1502 необходимо избегать применения лекарственных средств, приводящих к развитию синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла, при возможной замене на альтернативные лекарственные средства. Проведение генотипирования по аллелю HLA-B*1502 перед применением препарата Окскарбазепин-натив не обязательно у пациентов, принадлежащим к популяциям с низкой частотой встречаемости данного аллеля, а также у пациентов, уже получающих терапию данным препаратом, поскольку кожные реакции тяжелой степени тяжести в большинстве случаев отмечается в первые месяцы лечения (вне зависимости от наличия HLA- В* 1502).
Корреляция с HLA-A *3101
Наличие аллеля HLA-A*3101 может быть фактором риска развития тяжелых поражений кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и пятнисто-узелковая сыпь) при применении карбамазепина.
Частота встречаемости аллеля HLA-A*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) может отличаться у различных этнических групп: около 2-5% у населения Европы, около 10% - у японцев. Частота аллеля составляет менее 5% в населении Австралии, Азии, Африки и Северной Америке, исключения составляют от 5% до 12%. Частота более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителях Северной Америки (племена Навахо и Сиу, в Мексике - Сонора Сери), Южной Индии (Тамил Наду), и 10-15% среди других коренных жителей данных регионов.
Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере, в одной из двух хромосом почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза выше частоты аллелей.
Нет достаточных оснований для рекомендации проведения генотипирования по данному аллелю у пациентов перед началом терапии окскарбазепином. Пациентам, уже получающим терапию препаратом Окскарбазепин-натив, не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю, поскольку кожные реакции в большинстве случаев отмечаются в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-A*3101).
Однако результаты генотипирования не должны влиять на степень контроля состояния пациента и настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций. У многих пациентов азиатского происхождения с положительным результатом генотипирования по аллелю HLA-B*1502 развития тяжелых дерматологических состояний может не произойти, в то время как реакции будут зарегистрированы у пациентов любой этнической принадлежности с отрицательным результатом генотипирования по данному аллелю. Схожим образом развитие тяжелой дерматологической патологии может произойти у пациентов любой этнической принадлежности на фоне терапии окскарбазепином, тогда как у многих пациентов с положительным результатом генотипирования по аллелю HLA-A*3101 на фоне приема окскарбазепина таких реакций не будет отмечено.
Не изучена роль иных возможных факторов в развитии и распространенности указанных дерматологических осложнений, таких как доза противоэпилептического лекарственного средства, степень приверженности к лечению, одновременно применяемые лекарственные препараты, сопутствующая патология, степень дерматологического контроля. При проведении генотипирования по аллелю HLA-B*1502 следует отдавать предпочтение методике с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, если обнаружен хотя бы один из аллелей; отрицательным, если не обнаружено ни одного аллеля. Тех же рекомендаций следует придерживаться при проведении генотипирования по аллелю HLA-A*3101.
Нарушения функции печени
Имеются сообщения об очень редких случаях развития гепатита, которые в большинстве случаев благополучно разрешались. При подозрении на гепатит необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата Окскарбазепин-натив.
Гипотиреоз
Гипотиреоз является крайне редким нежелательным явлением при применении окскарбазепина. Учитывая влияние гормонов щитовидной железы на развитие детей, у данной категории пациентов рекомендовано проводить определение концентрации гормонов щитовидной железы до начала терапии препаратом Окскарбазепин-натив, а также контролировать эти показатели во время применения препарата Окскарбазепин- натив.
Одновременный прием пероральных контрацептивов
Пациентку с сохраненным репродуктивным потенциалом следует предупредить о возможном снижении эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии окскарбазепином. Данной категории пациенток, получающих окскарбазепин, рекомендуется дополнительное применение негормональных методов контрацепции (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").
Синдром отмены
Как и при применении других противоэпилептических лекарственных средств, следует избегать резкого прекращения терапии окскарбазепином из-за риска увеличения частоты судорожных припадков.
Лица, принимающие алкоголь на фоне терапии препаратом Окскарбазепин-натив, должны быть предупреждены о возможном усилении седативного эффекта.