Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:
Модификации дозы
Модификация дозы препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР рекомендуется с учетом индивидуальной безопасности и переносимости.
Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного прекращения приема препарата/переноса приема на более поздний срок и/или снижения дозы, либо полной отмены препарата в соответствии с графиком снижения дозы, приведенным в таблицах 1, 2 и 3.
Таблица 1. Рекомендуемые модификации дозы препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР в случае нежелательных реакций
| Уровень дозирования | Доза |
| Рекомендуемая доза | 125 мг/сутки |
| Первое снижение дозы | 100 мг/сутки |
| Второе снижение дозы | 75 мг/сутки* |
* Если требуется снижение дозы ниже 75 мг/сутки, следует отменить прием препарата.
Проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР и в начале каждого цикла, а также на 15 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.
Для пациентов, у которых максимальный уровень нейтропении выражается в 1 или 2 степени тяжести в первые 6 циклов, проведение мониторинга результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям.
Таблица 2. Модификация дозы препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР при развитии гематологической токсичностиа
| Степень тяжести по СТСАЕ | Модификации дозы |
| 1 или 2 степень | Коррекции дозы препарата не требуется. |
| 3 степеньа | 1-ый день цикла: Следует приостановить прием препарата до восстановления степени тяжести ≤ 2 и повторить общий анализ крови в течение 1 недели. При снижении степени тяжести до ≤ 2, начать следующий цикл в прежней дозе. 15-ый день первых двух циклов: - Если на 15 день степень тяжести - 3, продолжайте прием препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР в текущей дозе до завершения цикла и повторите общий анализ крови на 22 день.
- Если на 22 день степень тяжести - 4, см. раздел «4 степень» ниже.
Следует оценить необходимость снижения дозы при длительном (более 1 недели) снижении степени тяжести с 3 степени нейтропении или при повторных повышениях степени тяжести нейтропении до 3 степени в первый день последующих циклов терапии. |
| 3 степень АЧНб (500 - < 1000 мм3) + лихорадка ≥ 38,5 °С и/или инфекция | В любое время: необходимо отменить препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2 степени. Возобновить терапию со следующей более низкой дозы. |
| 4 степеньа | В любое время: необходимо отменить препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2 степени. Возобновить терапию со следующей более низкой дозы. |
Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0 (1 степень: АЧН < НГН - 1500/мм3; 2 степень: АЧН - 1000 - < 1500 мм3; 3 степень: 500 - < 1000 мм3; 4 степень: < 500 мм3).
АЧН - абсолютное число нейтрофилов; СТСАЕ - Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events - СТСАЕ); НГН - нижняя граница нормы.
а Таблица относится ко всем гематологическим реакциям за исключением лимфопении (если она не сопровождается клиническими проявлениями, например, оппортунистическими инфекциями).
б АЧН: 1 степень: АЧН < НГН - 1500/мм3, 2 степень: АЧН - 1000 - < 1500 мм3; 3 степень: 500 - < 1000 мм3; 4 степень: < 500 мм3.
Таблица 3. Модификация дозы препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР при развитии негематологической токсичности
| Степень тяжести по СТСАЕ | Модификации дозы |
| 1 или 2 степень | Коррекции дозы препарата не требуется. |
| Негематологические токсические явления ≥ 3 степени (если они сохраняются несмотря на проведенное лечение) | Прекратить прием препарата до улучшения состояния до: ≤ 1 степени; ≤ 2 степени (если явления не представляют риска для безопасности пациента). Возобновите лечение с более низкой дозы. |
Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0.
СТСАЕ - Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений.
Модификация дозы при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A
Следует избегать совместного применения палбоциклиба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A и рассмотреть возможность совместного применения с препаратами с минимальной или отсутствующей ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.
Если невозможно избежать совместного применения палбоциклиба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A, следует снизить дозу палбоциклиба до 75 мг 1 раз в сутки. Если применение сильного ингибитора изофермента CYP3A прекращено, по истечении 3-5 периодов полувыведения ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР следует увеличить до начальной (применявшейся до начала приема сильного ингибитора изофермента CYP3A).
Модификация дозы в зависимости от возраста, пола или массы тела пациента не требуется.
Следует полностью прекратить прием препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР у пациентов с интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ) или пневмонитом тяжелой степени.
Препараты, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба
Ингибиторы изофермента CYP3A
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что совместный прием многократных доз 200 мг итраконазола с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводили к увеличению площади под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUCinf) и пиковой концентрации (Cmax) палбоциклиба приблизительно на 87% и 34%, соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии.
Следует избегать совместного приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A включая, помимо прочих: ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок.
Препараты, которые могут снижать концентрации палбоциклиба в плазме крови
Индукторы изофермента CYP3A
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что совместный прием многократных доз 600 мг рифампицина (сильный индуктор CYP3A) с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводил к снижению AUCinf и Сmах палбоциклиба на 85% и 70%, соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Данные исследования взаимодействия, проведенного на здоровых добровольцах, показывают, что многократный прием 400 мг модафинила (умеренного ингибитора CYP3A) совместно с однократным приемом 125 мг палбоциклиба снижает AUCinf и Сmах палбоциклиба на 32% и 11%, соответственно, по сравнению с однократным приемом 125 мг палбоциклиба.
Следует избегать совместного приема палбоциклиба с сильными индукторами изофермента CYP3A, включая, помимо прочих, карбамазепин, энзалутамид, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампицин, рифапентин и препараты на основе Зверобоя продырявленного.
Совместный прием умеренных индукторов CYP3A (модафинил) может снизить содержание палбоциклиба в плазме крови у здоровых добровольцев. Умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) можно применять совместно с палбоциклибом только когда этого невозможно избежать. Коррекции дозы не требуется.
Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что совместный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола после приема пищи снижал Cmax палбоциклиба на 41%, и незначительно влиял на AUCinf (снижение на 13%) по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба.
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что совместный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола натощак снижал AUCinf и Cmax палбоциклиба на 62% и 80%, соответственно, по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии.
Принимая во внимание менее выраженное влияние антагонистов Н2-рецепторов и местных антацидов на рН желудочного сока по сравнению с ИПП, предполагается отсутствие клинически значимого влияния антагонистов Н2-рецепторов или местных антацидов на воздействие палбоциклиба при их приеме с пищей.
Влияние палбоциклиба на другие лекарственные препараты
Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым ингибирующим действием в отношении изофермента CYP3A, зависящим от времени. В исследовании межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев совместный прием мидазолама с многократными дозами палбоциклиба приводил к повышению значений AUCinf и Сmах мидазолама на 61% и 37%, соответственно, по сравнению с приемом мидазолама в виде монотерапии.
Доза препаратов с узким терапевтическим индексом (например, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус) должна быть уменьшена, поскольку палбоциклиб может повышать их воздействие.
In vitro палбоциклиб не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6 и не является индуктором изоферментов CYP1A2, 2В6, 2С8 и 3А4 при концентрациях, используемых в клинической практике.
Летрозол: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы было показано, что при совместном применении палбоциклиба и летрозола межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.
Фулвестрант: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы было показано, что при совместном применении палбоциклиба и фулвестранта межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.
Гозерелин: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы было показано, что при совместном применении палбоциклиба и гозерелина межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.
Тамоксифен: данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев мужского пола показали, что при совместном применении разовой дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена и при применении палбоциклиба в виде монотерапии степени лекарственного воздействия палбоциклиба были сопоставимы.