Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) встречается у большинства мужчин старше 50 лет, причем с возрастом ее распространенность повышается. По данным эпидемиологических исследований, увеличение предстательной железы ассоциировано с трехкратным повышением риска задержки мочи и необходимости проведения урологических операций. У мужчин с увеличением предстательной железы вероятность возникновения умеренных или тяжелых урологических симптомов или снижения скорости потока мочи также в три раза выше, чем у мужчин с нормальными размерами предстательной железы.
Нормальный рост простаты и ее увеличение, а также развитие ДГПЖ обусловлены действием дигидротестостерона (ДГТ), который является сильным андрогеном.
Тестостерон, который секретируется яичками и надпочечниками, быстро метаболизируется в ДГТ под действием 5-альфа редуктазы II типа, главным образом, в предстательной железе, печени и коже. В этих тканях ДГТ связывается с соответствующими рецепторами в клеточном ядре, что обусловливает развитие эффектов ДГТ.
Действующим веществом препарата Пенестер® является финастерид - конкурентный ингибитор человеческой 5-альфа редуктазы II типа, с которой он медленно образует стабильный ферментный комплекс. Деградация этого комплекса происходит очень медленно t½ составляет около 30 дней). В исследованиях in vitro и in vivo показано, что финастерид является специфическим ингибитором 5-альфа редуктазы II типа, не имеющим сродства к рецепторам андрогенов. При однократном приеме финастерида в дозе 5 мг наблюдается быстрое снижение концентрации ДГТ в плазме крови; минимальная концентрация достигается через 8 ч. Несмотря на то, что концентрация финастерида в плазме крови изменяется, концентрация ДГТ в плазме крови остается постоянной в течение 24 ч. Таким образом, прямая корреляция между концентрациями финастерида и ДГТ в плазме крови отсутствует.
В клиническом исследовании у пациентов с ДГПЖ, получавших финастерид в дозе 5 мг ежедневно в течение 4-х лет, наблюдалось снижение концентрации ДГТ примерно на 70%, что было связано со средним уменьшением объема простаты по данным трансректального УЗИ примерно на 20% (медианное значение). Кроме того, уровень простатспецифического антигена (ПСА) также снизился примерно на 50% по сравнению с исходным значением.
Это свидетельствует о регрессии роста эпителиальных клеток предстательной железы. В клинических исследованиях снижение концентрации ДГТ и уменьшение размеров гиперплазированной предстательной железы наряду со снижением концентрации ПСА сохранялись в ходе лечения продолжительностью до 4-х лет. В этих исследованиях наблюдали увеличение концентрации тестостерона примерно на 10-20%; таким образом, она оставалась в пределах физиологической нормы.
У пациентов, получавших финастерид в течение 7-10 дней до простатэктомии, обнаружено снижение концентрации ДГТ в ткани предстательной железы примерно на 80%. У некоторых пациентов концентрация тестостерона в ткани предстательной железы увеличивалась в 10 раз по сравнению с исходным уровнем.
Концентрация ДГТ возвращалась к исходному уровню примерно через 2 недели после прекращения приема финастерида в течение 14 дней. У пациентов, получавших финастерид в течение 3-х месяцев, объем предстательной железы уменьшался примерно на 20%, а затем увеличивался до исходных значений примерно через 3 месяца после окончания лечения.
В плацебо-контролируемых исследованиях финастерид не влиял на концентрацию гидрокортизона, эстрадиола, пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ) и тироксина. Клинически значимого влияния на липидный профиль плазмы крови (уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и триглицеридов) или на минеральную плотность костной ткани не обнаружено. У пациентов, получавших финастерид в течение 12 месяцев, концентрация лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) увеличилась примерно на 15% и 9% соответственно. Концентрация указанных гормонов оставалась в пределах физиологической нормы. Концентрации ЛГ и ФСГ, выделяемых под действием гонадотропин-рилизинг-гормона, не изменялись; таким образом, нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси не происходило.
Для оценки спермограммы здоровые добровольцы получали финастерид в дозе 5 мг в течение 24 недель. Клинически значимого влияния на концентрацию, подвижность и морфологию сперматозоидов, а также pH спермы не обнаружено. Выявлено уменьшение объема эякулята в среднем на 0,6 мл с сопутствующим снижением общего количества сперматозоидов в эякуляте. Данные изменения оставались в пределах нормы и возвращались к исходным значениям после прекращения терапии.
Считается, что финастерид ингибирует метаболизм С19- и С21-стероидов и подавляет активность печеночной и периферической 5-альфа редуктазы II типа. Также обнаружено значимое снижение концентрации метаболитов ДГТ, андростендиола глюкуронида и андростерона глюкуронида, в сыворотке крови. Подобное изменение концентрации метаболитов наблюдается у лиц с наследственным дефицитом 5-альфа редуктазы II типа. У данных пациентов выявляют значимо низкие уровни ДГТ и уменьшение предстательной железы. У них не развивается ДГПЖ, при рождении отмечаются урогенитальные изменения, а также возникают отклонения биохимических показателей. В остальном дефицит 5-альфа редуктазы II типа не сопровождается клинически значимыми последствиями.
Результаты исследований, описанных ниже, свидетельствуют о снижении риска острой задержки мочи и необходимости хирургических вмешательств, облегчении симптомов, связанных с ДГПЖ, увеличении максимальной скорости потока мочи и уменьшении объема предстательной железы и позволяют предположить, что терапия финастеридом в дозе 5 мг останавливает прогрессирование ДГПЖ у мужчин с увеличением предстательной железы. Первоначальное изучение терапии финастеридом (5 мг/сут) у пациентов с симптомами ДГПЖ и увеличением предстательной железы, выявленным при пальцевом исследовании прямой кишки, проводили в ходе двух плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследований III фазы продолжительностью 1 год и соответствующих пятилетних открытых исследованиях продолжения терапии. Периоды открытого лечения длительностью 5 лет завершили 234 из 536 пациентов, которые в двойных слепых периодах были рандомизированы для получения финастерида (5 мг/сут); оценку проводили на основании данных этих 234 пациентов. Конечными точками эффективности были оценка симптомов, максимальная скорость потока мочи и объем предстательной железы.
Кроме того, эффективность и безопасность финастерида в дозе 5 мг изучали в долгосрочном четырехлетнем двойном слепом рандомизированном плацебо- контролируемом многоцентровом исследовании (PLESS). В этом исследовании оценивали влияние терапии финастеридом (5 мг/сут) на симптомы ДГПЖ и урологические осложнения, связанные с ДГПЖ (необходимость проведения хирургических вмешательств, например, трансуретральной резекции предстательной железы (ТУРПЖ) или простатэктомии, или острая задержка мочи, требующая катетеризации). Всего 3040 пациентов (возраст: 45-78 лет) с умеренными или тяжелыми симптомами ДГПЖ и увеличением предстательной железы, выявленным при пальцевом исследовании прямой кишки, были рандомизированы для лечения финастеридом (n=1524) или плацебо (n=1516); данные 3016 пациентов были пригодны для оценки. Четырехлетнее исследование завершили 1883 пациента (1000 пациентов в группе финастерида и 883 пациента в группе плацебо). В данном исследовании также изучали влияние финастерида на максимальную скорость потока мочи и объем предстательной железы.
Влияние на острую задержку мочи и необходимость проведения хирургических вмешательств
В четырехлетием исследовании PLESS хирургическое вмешательство или катетеризация в связи с острой задержкой мочи были проведены у 13,2% пациентов, получавших плацебо, и у 6,6% пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг, что свидетельствует о снижении общего риска хирургического вмешательства или острой задержки мочи при приеме финастерида в дозе 5 мг в течение 4 лет на 51%. При приеме финастерида в дозе 5 мг риск хирургических вмешательств снизился на 55% (10,1% в группе плацебо и 4,6% в группе финастерида в дозе 5 мг), а риск острой задержки мочи - на 57% (6,6% в группе плацебо и 2,8% в группе финастерида в дозе 5 мг). Снижение риска обнаружено даже в ходе первоначального наблюдения длительностью четыре месяца и сохранялось на протяжении всего четырехлетнего периода исследования. В таблице 1 представлены сводные данные о частоте и снижении риска урологических осложнений во время исследования.
Таблица 1. Частота урологических осложнений и снижение риска при приеме финастерида в дозе 5 мг в течении 4 лет
| | Доля пациентов, % | |
| Урологические осложнения | Плацебо (n=1503) | Финастерид 5 мг (n=1513) | Снижение риска |
| Хирургическое вмешательство или острая задержка мочи | 13,2% | 6,6% | 51%* |
| Хирургическое вмешательство** ТУРПЖ | 10,1% 8,3% | 4,6% 4,2% | 55%* 49%* |
| Острая задержка мочи | 6,6% | 2,8% | 57%* |
*р<0,001;
**Хирургические вмешательства, проведенные в связи с ДГПЖ.
Влияние на оценку симптомов
В двух исследованиях III фазы длительностью 1 год снижение средней оценки симптомов по сравнению с исходным уровнем наблюдали уже на 2-ой неделе. В данных исследованиях значимое улучшение оценки симптомов по сравнению с плацебо наблюдали уже через 7 и 10 месяцев. В некоторых случаях улучшение оценки урологических симптомов происходило очень рано, однако обычно благоприятные эффекты финастерида с точки зрения улучшения оценки симптомов наблюдали после периода лечения длительностью 6 месяцев. Снижение выраженности симптомов ДГПЖ сохранялось в течение первого года исследований и пятилетних исследований продолжения терапии.
В четырехлетием исследовании PLESS приняли участие пациенты с умеренными и тяжелыми симптомами на исходном уровне (в среднем около 15 баллов по шкале от 0 до 34). У пациентов в группе финастерида в дозе 5 мг, получавших лечение на протяжении всего исследования, оценка симптомов улучшилась на 3,3 балла, а в группе плацебо - на 1,3 балла (р <0,001). Улучшение оценки симптомов у пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг, наблюдали даже в течение первого года лечения, и оно сохранялось до завершения исследования. У некоторых пациентов, получавших плацебо, также наблюдали улучшение оценки симптомов, однако впоследствии отмечали ее ухудшение. Наибольшее улучшение оценки симптомов в основном выявляли у пациентов с умеренными или тяжелыми симптомами на исходном уровне.
Влияние на максимальную скорость потока мочи
В двух исследованиях III фазы длительностью 1 год значимое увеличение максимальной скорости потока мочи по сравнению с исходным уровнем наблюдали уже на 2-ой неделе. В данных исследованиях значимое увеличение максимальной скорости потока мочи при приеме финастерида по сравнению с плацебо наблюдали на 4 и 7 месяцах. Этот эффект сохранялся в течение первого года исследований и пятилетних исследований продолжения терапии.
В четырехлетием исследовании PLESS при приеме финастерида в дозе 5 мг значимое увеличение максимальной скорости потока мочи по сравнению с плацебо наблюдали с 4-го месяца. Данное различие сохранялось на протяжении всего исследования. В начале исследования средняя максимальная скорость потока мочи в обеих группах лечения составила около 11 мл/сек. У пациентов, получавших лечение на протяжении всего исследования, у которых были пригодные для оценки данные о скорости потока мочи, при приеме финастерида в дозе 5 мг максимальная скорость потока мочи увеличилась в среднем на 1,9 мл/с, а при приеме плацебо - на 0,2 мл/с.
Влияние на объем предстательной железы
В двух исследованиях III фазы длительностью 1 год средний объем предстательной железы на исходном уровне составил 40-50 см3. В обоих исследованиях значимое уменьшение объема предстательной железы (как по сравнению с исходным уровнем, так и по сравнению с плацебо) было обнаружено уже в ходе первоначального периода наблюдения длительностью 3 месяца. Этот эффект сохранялся в течение первого года исследований и пятилетних исследований продолжения терапии.
В четырехлетием исследовании PLESS в подгруппе пациентов (п=284) ежегодно оценивали объем предстательной железы по данным магнитно-резонансной томографии. У пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг, было обнаружено уменьшение объема предстательной железы (как по сравнению с исходным уровнем, так и по сравнению с плацебо) на протяжении всего четырехлетнего периода исследования. Среди пациентов в этой подгруппе, получавших лечение в течение всего периода исследования, при приеме финастерида в дозе 5 мг объем предстательной железы уменьшился на 17,9% (с 55,9 см3 на исходном уровне до 45,8 см3 через 4 года), а при приеме плацебо объем предстательной железы увеличился на 14,1% (с 51,3 см3 до 58,5 см3) (р <0,001).
Объем предстательной железы в качестве прогностического фактора успеха лечения
Метаанализ 7 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований длительностью 1 год с сопоставимым дизайном с участием 4491 пациента с симптомами ДГПЖ показал, что в группе финастерида в дозе 5 мг степень улучшения оценки симптомов и увеличения максимальной скорости потока мочи была более выраженной у пациентов с увеличенной предстательной железой (примерно от 40 см3).
Влияние на клиническое прогрессирование ДГПЖ (комбинированная терапия с доксазозином)
Исследование MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) - двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование со средней продолжительностью в течение 5 лет с участием 3047 мужчин с симптомами ДГПЖ, которые были рандомизированы для получения финастерида в дозе 5 мг/сут (n=768), или доксазозина в дозах 4 или 8 мг/сут (n=756), или комбинации финастерида в дозе 5 мг/сут и доксазозина в дозах 4 или 8 мг/сут (n=786), или плацебо (n=737).
Дозу доксазозина увеличивали еженедельно по следующей схеме: 1 мг, 2 мг, 4 мг и 8 мг. К последующему участию в исследовании допускались только те пациенты, которые переносили дозу 4 мг или 8 мг.
Первичной конечной точкой было время от рандомизации до клинического прогрессирования ДГПЖ, определяемое как появление любого из следующих пяти событий: подтвержденное увеличение оценки симптомов на ≥4 балла, острая задержка мочи, почечная недостаточность, связанная с ДГПЖ (повышение уровня креатинина), рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей или уросепсис, недержание мочи.
При приеме финастерида, доксазозина или их комбинации наблюдали значимое снижение риска клинического прогрессирования ДГПЖ по сравнению с плацебо. При проведении комбинированной терапии степень снижения риска клинического прогрессирования ДГПЖ была более выраженной, чем при монотерапии финастеридом или доксазозином. Значимых различий между монотерапией финастеридом и доксазозином не выявлено.
Другие клинические исследования
В семилетием плацебо-контролируемом исследовании с участием 18882 здоровых мужчин (≥55 лет) с отсутствием симптомов при пальцевом исследовании прямой кишки и концентрацией ПСА ≤3,0 нг/мл для анализа были доступны данные пункционной биопсии предстательной железы 9060 мужчин, среди которых рак предстательной железы выявлен у 803 мужчин (18,4%), получавших финастерид в дозе 5 мг, и у 1147 мужчин (24,4%), получавших плацебо.
В группе пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг, рак предстательной железы с оценкой по шкале Глисона 7-10 баллов по данным пункционной биопсии обнаружен у 280 мужчин (6,4%), а в группе плацебо - у 237 мужчин (5,1%). Результаты дополнительного анализа свидетельствуют о том, что увеличение распространенности низкодифференцированного рака предстательной железы в группе финастерида в дозе 5 мг может быть обусловлено систематической ошибкой обнаружения, связанной с влиянием терапии финастеридом в дозе 5 мг на объем предстательной железы. Из общего числа случаев рака предстательной железы, диагностированных в данном исследовании, примерно 98% случаев на момент установления диагноза были отнесены к локализованному раку (клиническая стадия Т1 или Т2). Клиническая значимость данных об опухолевом процессе со степенью дифференцировки 7-10 баллов по шкале Глисона неизвестна.
Данная информация может иметь значение для мужчин, получающих терапию финастеридом в дозе 5 мг для лечения ДГПЖ. Препарат Пенестер® не показан для снижения риска развития рака предстательной железы.