Pertuzumabum + Trastuzumabum - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

Противоопухолевые средства

Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

Входит в состав препаратов

Phesgo®

раствор п/к

Ф ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД Швейцария

Phesgo

раствор п/к

Ф ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД Швейцария

АТХ:

L01FY01 pertuzumab and trastuzumab

Фармакодинамика:

Иммуногенность

Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих препарат, может развиться иммунный ответ.

В исследовании FEDERICA частота возникновения антител к пертузумабу и трастузумабу, вызванных лечением, составила 6,1% (15/245) и 0,4% (1/245) соответственно у пациентов, получавших в/в пертузумаб и трастузумаб. Среди пациентов, у которых тест на антитела к пертузумабу был положительным, нейтрализующие пертузумаб антитела были обнаружены у двух пациентов.

Частота обнаружения антител к пертузумабу и трастузумабу в любой временной точке (включая начальный уровень) составила 10,3% (26/252) и 1,2% (3/252) соответственно у пациентов, получавших в/в пертузумаб в комбинации с трастузумабом. Среди таких пациентов нейтрализующие пертузумаб антитела были обнаружены у трех пациентов.

Частота возникновения антител к пертузумабу, трастузумабу и воргиалуронидазе альфа, вызванных лечением, составила 8,3% (20/241), 1,7% (4/241) и 3,8% (9/238) соответственно у пациентов, получавших терапию препаратом. Среди таких пациентов нейтрализующие пертузумаб антитела были обнаружены у двух пациентов, а нейтрализующие трастузумаб антитела - у одного пациента.

Частота выявления антител к пертузумабу, трастузумабу и воргиалуронидазе альфа в любой временной точке (включая начальный уровень) составила 12,1% (30/248), 3,2% (8/248) и 9% (22/245) соответственно у пациентов, получавших терапию препаратом. Среди таких пациентов нейтрализующие пертузумаб антитела были обнаружены у трех пациентов, нейтрализующие трастузумаб антитела - у одного пациента, нейтрализующие воргиалуронидазу альфа антитела - у одного пациента.

Клиническая значимость появления антител к пертузумабу, трастузумабу или воргиалуронидазе альфа после лечения препаратом неизвестна.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические результаты для первичной конечной точки минимальной концентрации (C_trough) пертузумаба в цикле 7 (до введения в цикле 8) показали отсутствие превосходства в/в пертузумаба (геометрическое среднее 72.4 мкг/мл) по сравнению с пертузумабом в составе препарата (геометрическое среднее 88,7 мкг/мл). Соотношение геометрических средних для пертузумаба в составе препарата и в/в пертузумаба составило 1,22 (90% доверительный интервал (ДИ): 1.14-1.31). Нижняя граница двустороннего 90% ДИ для соотношения геометрических средних пертузумаба в составе препарата и в/в пертузумаба составила 1.14, то есть была выше заранее определенного предела 0.8.

Фармакокинетические результаты для вторичной конечной точки C_trough трастузумаба в цикле 7 (до введения в цикле 8) показали отсутствие превосходства в/в трастузумаба (геометрическое среднее 43,2 мкг/мл) по сравнению с трастузумабом в составе препарата (геометрическое среднее 57,5 мкг/мл). Соотношение геометрических средних для трастузумаба в составе препарата и в/в трастузумаба составило 1,33 (90% ДИ: 1.24-1.43).

Популяционная фармакокинетическая модель пертузумаба с линейным выведением из центральной камеры была спроектирована с использованием объединенных фармакокинетических данных по пертузумабу в составе препарата и в/в пертузумабу. Эти данные были получены в опорном клиническом исследовании и использовались для описания наблюдаемых фармакокинетических концентраций пертузумаба после подкожного введения препарата и в/в введения пертузумаба. Популяционная фармакокинетическая модель с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры была спроектирована с использованием объединенных фармакокинетических данных из исследования по сравнению трастузумаба для подкожного (п/к) введения и в/в трастузумаба для описания наблюдаемых фармакокинетических концентраций после в/в или п/к введения трастузумаба у пациентов с НЕ2-положительным ранним раком молочной железы.

Фармакокинетический анализ с использованием описанной популяционной фармакокинетической модели показал отсутствие влияния пертузумаба в составе препарата на фармакокинетику трастузумаба в составе препарата, поскольку фармакокинетика трастузумаба в составе препарата и фармакокинетика п/к трастузумаба были сходными.
Спрогнозированные с помощью популяционной фармакокинетики экспозиции пертузумаба и трастузумаба представлены в таблице 1 ниже.

Всасывание

Средняя С_mах в сыворотке крови и время до достижения максимальной концентрации (Т_mах) для пертузумаба в составе препарата составили 157 мкг/мл и 3.82 суток соответственно. На основании популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность составила 0.712, а степень всасывания первого порядка (К_а) - 0.348 1/сутки.

Средняя С_mах в сыворотке крови и Т_mах для трастузумаба в составе препарата составили 114 мкг/мл и 3.84 суток соответственно. На основании популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность составила 0.771, а Ка - 0.404 1/сутки.

Распределение

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, объем распределения пертузумаба в составе препарата в центральной камере (V_с) составляет 2.77 л у среднестатистического пациента.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, объем распределения п/к трастузумаба в центральной камере (V_с) составляет 2.91 л у среднестатистического пациента.

Метаболизм

Метаболизм препарата специально не изучался. Антитела выводятся преимущественно путем катаболизма.

Выведение

На основании популяционного фармакокинетического анализа клиренс пертузумаба в составе препарата составил 0.163 л/сутки, период полувыведения (t_1/2) - приблизительно 24.3 суток.

На основании популяционного фармакокинетического анализа линейный клиренс п/к трастузумаба составил 0.111 л/сутки.

Установлено, что трастузумаб достигает концентраций <1 мкг/мл через 7 месяцев после введения последней дозы у ≥95% пациентов. Это составляет около 3% от популяционной рассчитанной минимальной концентрации в равновесном состоянии (С_min.ss) или соответствует выведению ~97% препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты детского возраста

Исследований по изучению фармакокинетики препарата у пациентов детского возраста не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

Исследований по изучению фармакокинетики препарата у пациентов пожилого возраста не проводилось.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пертузумаба в составе препарата и в/в пертузумаба возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа п/к или в/в трастузумаба возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Пациенты с нарушением функции почек

Специального исследования фармакокинетики препарата у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

На основании популяционного фармакокинетического анализа пертузумаба в составе препарата и в/в пертузумаба было показано, что нарушение функции почек не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба, однако данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, включенные в популяционный фармакокинетичекий анализ, ограничены.

По данным популяционного фармакокинетического анализа п/к и в/в трастузумаба нарушение функции почек не влияет на распределение трастузумаба.

Пациенты с нарушением функции печени

Специального исследования фармакокинетики препарата у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

Показания:

Ранний рак молочной железы

Препарат показан к применению в комбинации с химиотерапией:

в качестве неоадъювантной терапии у взрослых пациентов с НЕR2-положительным местно-распространенным, отечно-инфильтративным или ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива;
в качестве адъювантной терапии у взрослых пациентов с НЕR2-положительным ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива.

Метастатический рак молочной железы

Препарат показан к применению в комбинации с доцетакселом у взрослых пациентов с НЕR2-положительным метастатическим или местно-рецидивирующим, неоперабельным раком молочной железы при отсутствии ранее проводимой НЕR2 специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания.

МКБ-10

C50-C50 Malignant neoplasm of breast

Противопоказания

Гиперчувствительность к пертузумабу, трастузумабу или к другим компонентам препарата в анамнезе.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). Значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <55% (ранний рак молочной железы) или <50% (метастатический рак молочной железы).
Застойная сердечная недостаточность в анамнезе.
Неконтролируемая артериальная гипертензия.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда.
Серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения препарата, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.
Предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м².
Нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались).

С осторожностью:

Снижение ФВЛЖ до уровня <50% на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом. Предшествующее лечение антрациклинами или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки; состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка; при нарушениях функции почек.

Беременность и лактация:Препарат противопоказан в период беременности и лактации.

В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности повреждающего действия на плод. Если беременная женщина получает терапию препаратом или забеременеет во время лечения или в течение 7 месяцев после последней дозы препарата, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом следует начинать только под руководством врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Препарат должен вводиться медицинскими специалистами, владеющими тактиками ведения пациентов с анафилаксией в условиях возможности незамедлительного начала полного спектра реанимационных мероприятий (см. раздел «Особые указания»).

Во избежание медицинских ошибок перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат .

Режим дозирования

Для назначения терапии препаратом пациенты должны иметь HER2- положительный статус опухоли, определяемый как 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации >2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать валидированные методы тестирования. Тестирование должно быть выполнено в специализированной лаборатории, способной обеспечить валидацию процесса тестирования для обеспечения точных и воспроизводимых результатов. Подробные указания по проведению HER2-тестирования и интерпретации его результатов приведены в инструкциях по применению валидированных тест-систем, предназначенных для определения HER2 статуса.

У пациентов, получающих таксаны, препарат следует вводить до введения таксана.

При применении в комбинации с препаратом рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которая может быть увеличена до 100 мг/м² в зависимости от выбранного режима и переносимости начальной дозы. Также доцетаксел может применяться в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели в зависимости от выбранного режима.

Если пациент одновременно получает карбоплатин, то рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² в течение всей терапии (увеличение дозы не предусмотрено).

В случае применения в качестве адъювантной терапии рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м² один раз в неделю в течение 12 циклов.

У пациентов, получающих лечение по схеме на основе антрациклинов, препарат следует вводить после завершения полного курса антрациклинов (см. раздел «Особые указания»).

Метастатический рак молочной железы

Препарат следует применять в комбинации с доцетакселом. Лечение препаратом проводится до прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности, в том числе и в случае отмены терапии доцетакселом (см. раздел «Особые указания»).

Ранний рак молочной железы

В качестве неоадъювантной терапии препарат следует вводить в течение 3-6 циклов в комбинации с химиотерапией в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы.

В качестве адъювантной терапии препарат следует вводить до момента, когда общая продолжительность терапии составит 1 год (максимум 18 циклов), или до прогрессирования заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что произойдет раньше, в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы вне зависимости от времени проведения операции.

Терапия должна включать стандартную химиотерапию на основе антрациклина и/или таксана. Введение препарата следует начинать в день 1 первого цикла таксансодержащей химиотерапии и продолжать, в том числе, и в случае отмены химиотерапии.

Пропуск в плановом введении

Если интервал между двумя последовательными введениями составил:

<6 недель - следует как можно скорее ввести поддерживающую дозу препарата (600 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба), а затем продолжить применение препарата каждые 3 недели;
>6 недель - следует повторно ввести нагрузочную дозу препарата (1200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба), а затем вводить препарат в поддерживающей дозе (600 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба) каждые 3 недели.

Коррекция дозы

Не рекомендуется снижение дозы препарата . Лечение препаратом может быть прекращено по решению лечащего врача.

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, лечение может быть продолжено при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

Указания по модификации дозы доцетаксела и других препаратов для химиотерапии представлены в инструкциях по медицинскому применению указанных препаратов.

Дисфункция левого желудочка

При любых признаках и симптомах, указывающих на застойную сердечную недостаточность, следует приостановить прием препарата не менее чем на 3 недели. При подтверждении симптомов сердечной недостаточности применение препарата следует прекратить (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с метастатическим раком молочной железы

Пациенты должны иметь значение ФВЛЖ до начала лечения >50%. Применение препарата следует приостановить не менее чем на 3 недели в случае:

Снижение ФВЛЖ составляет <40%;
ФВЛЖ 40-45%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на >10% по отношению к значениям до начала терапии.

Применение препарата может быть возобновлено, если ФВЛЖ восстановилась до >45% или до 40-45%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на <10% по отношению к значениям до начала терапии.

Пациенты с ранним раком молочной железы

Пациенты должны иметь значение ФВЛЖ до начала лечения >55% (>50% после завершения антрациклинового компонента химиотерапии, если он проводился).

В случае снижения ФВЛЖ до <50%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на >10% по отношению к значениям до начала терапии, следует приостановить применение препарата не менее чем на 3 недели.

Применение препарата может быть возобновлено, если ФВЛЖ восстановилась до >50%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на <10% по отношению к значениям до начала терапии.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого возраста

В целом различий в эффективности препарата у пациентов в возрасте >65 и <65 лет не наблюдалось. Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте >65 лет не требуется. Имеются ограниченные данные по пациентам >75 лет.

Информацию по безопасности препарата у пациентов пожилого возраста см. в разделе «Побочное действие».

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуется. Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным (см. раздел «Фармакологические свойства)».

Пациенты с нарушением функции печени

Эффективность и безопасность препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Маловероятно, что пациентам с нарушением функции печени потребуется коррекция дозы препарата . Таким образом, специальная коррекция дозы не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты детского возраста

Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Нет данных о применении препарата в детской популяции для лечения рака молочной железы.

Способ применения

Препарат предназначен для подкожного введения только в область бедра. Препарат не предназначен для внутривенного введения.

Инъекции следует производить попеременно только в левое и правое бедро. Место новой инъекции должно отстоять от предыдущего минимум на 2.5 см, располагаться на здоровом участке кожи и не затрагивать участки покраснения, синяков, болезненности и уплотнений. Не следует разделять дозу между двумя шприцами или между двумя местами введения.

В ходе лечения препаратом следует использовать другие места введения для подкожного введения других препаратов.

Нагрузочная и поддерживающая дозы должны вводиться в течение 8 и 5 минут соответственно.

Рекомендованный период наблюдения для нагрузочной дозы составляет 30 минут, для поддерживающей - 15 минут для отслеживания реакций, связанных с введением (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).

Побочные эффекты:

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>30%), которые отмечались у пациентов, получавших препарат или в/в пертузумаб в комбинации с трастузумабом и химиотерапией, были алопеция, диарея, тошнота, анемия, астения и артралгия.

Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями (>1%), отмечавшимися у пациентов, получавших препарат или в/в пертузумаб в комбинации с трастузумабом, были фебрильная нейтропения, сердечная недостаточность, повышение температуры тела, нейтропения, нейтропенический сепсис, снижение числа нейтрофилов и пневмония.

Профиль безопасности препарата в целом соответствовал известному профилю безопасности в/в пертузумаба в комбинации с трастузумабом; дополнительно отмечались нежелательные реакции, связанные с введением (14.9% по сравнению с 0.4%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит, паронихия, инфекции верхних дыхательных путей

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения,нейтропения, лейкопения, анемия

Нарушения со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, синдром высвобождения цитокинов

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита,
синдром лизиса опухоли

Нарушения психики: бессонница

Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, головная боль, дисгевзия, Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, парестезия

Нарушения со стороны органа зрения: повышенное слезоотделение

Нарушения со стороны сердца: дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность

Нарушения со стороны сосудов: приливы

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, носовое кровотечение, одышка, интерстициальная болезнь легких, плевральный выпот

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор, диспепсия, боль в животе

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи

Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия, боль в конечностях

Общие расстройства и нарушения в месте введения: воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, реакции в месте инъекции, озноб, боль, отеки

Описание отдельных нежелательных реакций

Дисфункция левого желудочка

Препарат в комбинации с химиотерапией

В опорном клиническом исследовании FEDERICA частота симптоматической сердечной недостаточности (III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) со снижением ФВЛЖ на >10% от начального уровня и до уровня <50% составила 1.2% при применении препарата и 0.8% при применении в/в пертузумаба и трастузумаба. Ни у одного из пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, получавших препарат явление не разрешилось (на момент среза данных); при этом у одного пациента терапия препаратом была прекращена в связи с симптоматической сердечной недостаточностью. Частота бессимптомного снижения ФВЛЖ на >10% от начального уровня и до уровня <50% или со слабо выраженными симптомами (класс II по классификации NYHA) (подтверждено вторичным анализом ФВЛЖ) составила 0.8% при применении препарата и 4% при применении в/в пертузумаба и трастузумаба; при этом у пациента, получавшего препарат явление разрешилось (на момент среза данных), у двух пациентов терапия препаратом была прекращена (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Пертузумаб в/в в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В опорном клиническом исследовании CLEOPATRA частота дисфункции левого желудочка во время лечения была выше в группе плацебо, чем в группе пертузумаба (8.6% и 6.6% соответственно). Частота симптоматической дисфункции левого желудочка была также ниже в группе пертузумаба (1.8% в группе плацебо по сравнению с 1.5% в группе пертузумаба) (см. раздел «Особые указания»).

На фоне неоадъювантной терапии по данным исследования NEOSPHERE, в котором пациенты получили 4 цикла пертузумаба в качестве неоадъювантной терапии, частота дисфункции левого желудочка (в течение всего периода лечения) была выше в группе пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела (7.5%) по сравнению с группой трастузумаба и доцетаксела (1.9%). В группе пертузумаба и трастузумаба зарегистрирован случай развития симптоматической дисфункции левого желудочка.

На фоне неоадъювантной терапии по данным исследования TRYPHAENA частота дисфункции левого желудочка (в течение всего периода лечения) составила 8.3% в группе пациентов, получавших лечение пертузумабом, трастузумабом и FEC (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид), с последующим применением пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела; 9.3% в группе пациентов, получавших лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после терапии FEC; 6.6% в группе пациентов, получавших лечение пертузумабом в комбинации с ТСН (доцетаксел, карбоплатин, трастузумаб). Частота симптоматической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) составила 1.3% в группе пациентов, получавших лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после терапии FEC (исключая пациента, у которого развилась симптоматическая дисфункция левого желудочка во время терапии FEC до начала терапии пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом) и также 1.3% в группе пациентов, получавших лечение пертузумабом в комбинации с ТСН. У пациентов, получавших пертузумаб, трастузумаб и FEC с последующим применением пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела случаев симптоматической дисфункции левого желудочка не отмечалось.

В исследовании BERENICE на фоне неоадъювантной терапии пертузумабом в комбинации с трастузумабом и паклитакселом после предшествующей химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами частота симптоматической дисфункции левого желудочка III/IV класса по классификации NYHA (застойной сердечной недостаточности по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 1.5%. Ни у одного из пациентов (0%) не развилась симптоматическая дисфункция левого желудочка в группе пациентов, получавших FEC с последующим применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом.

Частота бессимптомной дисфункции левого желудочка (предпочтительный термин - снижение фракции выброса по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 7% у пациентов, получавших химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами, а затем пертузумаб в комбинации с трастузумабом и паклитакселом, и 3.5% у пациентов, получавших терапию пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, которой предшествовала терапия FEC.

В исследовании APHFNITY частота симптоматической сердечной недостаточности (III или IV класса по классификации NYHA) со снижением ФВЛЖ на >10% от начального уровня и до уровня <50% была <1%: 0.6% у пациентов, получавших пертузумаб (у 46.7% явление разрешилось) и 0.3% у пациентов, получавших плацебо (у 57.1% явление разрешилось). Считалось, что явление разрешилось, если 2 последовательных измерения ФВЛЖ были с результатом >50% на момент даты среза данных.

Большинство явлений отмечалось у пациентов, получавших антрациклины.

Частота бессимптомного снижения ФВЛЖ на >10% от начального уровня и до уровня <50% или со слабо выраженными симптомами (класс И по классификации NYHA) составила 2.7% у пациентов, получавших пертузумаб (у 79.7% явление разрешилось на момент даты среза данных) и 2.8% у пациентов, получавших плацебо (у 80.6% явление разрешилось на момент даты среза данных).

Реакции, связанные с введением/инфузионные реакции

Препарат в комбинаиии с химиотерапией

В опорном клиническом исследовании FEDERICA любые системные реакции, отмечавшиеся в течение 24 часов после введения препарата или в/в пертузумаба в комбинации с трастузумабом, были отнесены к реакциям, связанным с введением/инфузионным реакциям (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Особые указания»).

Реакции, связанные с введением, наблюдались у 0.8% пациентов, получавших препарат инфузионные реакции наблюдались у 10.7% пациентов, получавших в/в пертузумаб и трастузумаб. Большинство системных инфузионных реакций/реакций, связанных с введением, которые отмечались при применении препарата или в/в пертузумаба представляли собой озноб, повышение температуры тела или рвоту.

Реакции в месте введения (к которым относилась любая местная реакция, отмечавшаяся в течение 24 часов после введения препарата ) наблюдались у 14.9% пациентов, получавших препарат и были 1 или 2 степени тяжести. Большинство реакций в месте инъекции при применении препарата представляли собой болезненность или покраснение в месте инъекции.

Пертузумаб в/в в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

Реакции, связанные с введением препарата, определялись в опорных исследованиях как любое явление, о котором сообщалось как о гиперчувствительности, анафилактической реакции, острой инфузионной реакции или синдроме высвобождения цитокинов, возникшее во время инфузии или в тот же день, что и инфузия. В опорном исследовании CLEOPATRA начальная доза пертузумаба вводилась за день до применения трастузумаба и доцетаксела, что дало возможность изучить реакции, связанные с введением пертузумаба. В первый день, когда проводилось введение только пертузумаба, общая частота инфузионных реакций составила 9.8% в группе плацебо и 13.2% в группе пертузумаба; при этом большинство реакций были легкой или средней степени тяжести. Наиболее распространенными инфузионными реакциями (>1.0%) в группе пертузумаба были повышение температуры тела, озноб, повышенная утомляемость, головная боль, астения, гиперчувствительность и рвота.

Во время второго цикла, когда все препараты вводились в один день, наиболее частыми инфузионными реакциями (>1.0%) в группе пертузумаба были повышенная утомляемость, лекарственная гиперчувствительность, дисгевзия, гиперчувствительность, миалгия и рвота (см. раздел «Особые указания»).

В исследованиях неоадъювантной и адъювантной терапии пертузумаб вводился в тот же день, что и другие исследуемые препараты. Инфузионные реакции возникли у 18.6% - 25.0% пациентов в первый день введения пертузумаба (в комбинации с трастузумабом и химиотерапией). Тип и тяжесть реакций соответствовали таковым, которые наблюдались в исследовании CLEOPATRA, при этом большинство реакций были легкой или средней степени тяжести.

Реакции гиперчувствителъности/анафилаксии

Препарат в комбинации с химиотерапией

В опорном исследовании FEDERICA общая частота реакций гиперчувствительности/ анафилаксии, связанных с применением НЕR2-таргетной терапии, составила 1.6% в группе препарата по сравнению с 1.2% в группе пациентов, получавших в/в пертузумаб и трастузумаб. Ни одно из этих явлений не было 3-4 степени тяжести (NCI- СТСАЕ версия 4.0) (см. раздел «Особые указания»). У одного пациента была отмечена реакции гиперчувствительности/анафилаксии во время или сразу после введения препарата во время первого цикла, которая привела к прекращению терапии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Пертузумаб в/в в комбинации с трастузумабом и химиотерапией В опорном исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии по оценке исследователя составила 9.3% в группе плацебо и 11.3% в группе пертузумаба в/в; из данных явлений 2.5% и 2% соответственно были 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE. В общей сложности у 2 пациентов в группе плацебо и у 4 пациентов в группе пертузумаба в/в отмечались явления, которые были расценены исследователем как анафилаксия (см. раздел «Особые указания»).

В целом большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности, при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.

В исследованиях неоадъювантной и адъювантной терапии частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была сходной с таковой, которая наблюдалась в исследовании CLEOPATRA. Случаи анафилаксии зафиксированы у 2 пациентов в исследовании NEOSPHERE, получавших терапию пертузумабом и доцетакселом. По данным исследований TRYPHAENA и APHINITY общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была выше при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином как в ходе неоадъювантной (13.2%), так и в ходе адъювантной (7.6%) терапии. При этом у 2.6% и 1.3% пациентов соответственно наблюдались реакции 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE.

Фебрильная нейтропения

Препарат в комбинаты с химиотерапией

В опорном исследовании FEDERICA фебрильная нейтропения наблюдалась у 6.5% пациентов, получавших препарат и у 5.6% пациентов, получавших в/в пертузумаб в комбинации с трастузумабом.

Как и в опорных исследованиях внутривенного введения пертузумаба и трастузумаба, более высокая частота возникновения фебрильной нейтропении наблюдалась среди азиатских пациентов, получавших в/в пертузумаб в комбинации с трастузумабом (13.0%), аналогично частота возникновения фебрильной нейтропении у азиатских пациентов, получавших также была выше (13.7%).

Пертузумаб в/в в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В опорном исследовании CLEOPATRA у большинства пациентов в обеих группах лечения как минимум однократно отмечалась лейкопения (63.0% пациентов в группе пертузумаба и 58.3% пациентов в группе плацебо), в большинстве случаев - нейтропения (см. раздел «Особые указания»). Фебрильная нейтропения возникла у 13.7% пациентов, получавших пертузумаб, и у 7.6% пациентов, получавших плацебо. В обеих группах лечения доля пациентов с фебрильной нейтропенией была самой высокой в первом цикле терапии и снижалась в дальнейшем. Среди пациентов азиатского происхождения в обеих группах лечения наблюдалась повышенная частота фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами других рас и из других географических регионов. Среди азиатских пациентов частота возникновения фебрильной нейтропении была выше в группе пертузумаба (25.8%) по сравнению с группой плацебо (11.3%).

В исследовании NEOSPHERE у 8.4% пациентов, получавших неоадъювантную терапию пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, наблюдалась фебрильная нейтропения по сравнению с 7.5% пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел. В исследовании TRYPHAENA фебрильная нейтропения отмечалась у 17.1% пациентов, получавших неоадъювантную терапию пертузумабом + ТСН, и у 9.3% пациентов, получавших неодъювантную терапию пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после терапии FEC. В исследовании TRYPHAENA частота фебрильной нейтропении была выше у пациентов, получивших шесть циклов пертузумаба, по сравнению с пациентами, получившими три цикла пертузумаба, независимо от проводимой химиотерапии. Как и в исследовании CLEOPATRA, в обоих исследованиях неоадъювантной терапии наблюдалась более высокая частота нейтропении и фебрильной нейтропении среди пациентов азиатского происхождения по сравнению с другими пациентами. В исследовании NEOSPHERE у 8.3% азиатских пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, наблюдалась фебрильная нейтропения по сравнению с 4.0% азиатских пациентов, получавших неоадъювантное лечение трастузумабом и доцетакселом

В исследовании APHINITY фебрильная нейтропения возникла у 12.1% пациентов, получавших пертузумаб, и у 11.1% пациентов, получавших плацебо. Как и в исследованиях CLEOPATRA, TRYPHAENA и NEOSPHERE, в исследовании APHINITY среди пациентов азиатского происхождения, получавших лечение пертузумабом, наблюдалась более высокая частота фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами других рас (15.9% пациентов, получавших пертузумаб, и 9.9% пациентов, получавших плацебо).

Диарея

Препарат в комбинации с химиотерапией

В опорном исследовании FEDERICA диарея наблюдалась у 61.7% пациентов, получавших препарат и у 59.1% пациентов, получавших в/в пертузумаб и трастузумаб. Диарея >3 степени тяжести отмечалась у 7.3% пациентов в группе препарата по сравнению с 5.2% в группе пациентов, получавших в/в пертузумаб и трастузумаб. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести. Наибольшая частота диареи (все степени тяжести) отмечалась в период таргетной терапии и химиотерапии таксанами (57.7% пациентов в группе препарата по сравнению с 53.6% пациентов в группе пациентов, получавших в/в пертузумаб и трастузумаб).

Пертузумаб в/в в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В опорном исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы диарея наблюдалась у 68.4% пациентов, получавших пертузумаб, и у 48.7% пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев были легкой или средней степени тяжести и возникали в первые несколько циклов лечения. Частота диареи 3-4 степени тяжести (по классификации NCI-CTCAE) составила 9.3% у пациентов, получавших пертузумаб, по сравнению с 5.1% у пациентов, получавших плацебо. Медиана продолжительности самого длительного эпизода составила 18 дней у пациентов, получавших пертузумаб, и 8 дней у пациентов, получавших плацебо. Диарея хорошо купировалось проактивным назначением противодиарейных препаратов.

В исследовании NEOSPHERE диарея наблюдалась у 45.8% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 33.6% пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел. В исследовании TRYPHAENA диарея наблюдалась у 72.3% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + ТСН, и у 61.4% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после терапии FEC. В обоих исследованиях большинство явлений были легкой или средней степени тяжести.

В исследовании APHINITY диарея чаще отмечалась у пациентов, получавших пертузумаб, (71.2%) по сравнению с плацебо (45.2%). Диарея >3 степени тяжести была зарегистрирована у 9.8% пациентов в группе пертузумаба по сравнению с 3.7% в группе плацебо. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести. Наибольшая частота диареи (все степени тяжести) отмечалась в период таргетной терапии + химиотерапии таксанами (61.4% пациентов в группе пертузумаба по сравнению с 33.8% пациентов в группе плацебо). После прекращения химиотерапии частота диареи была значительно ниже: 18.1% пациентов в группе пертузумаба по сравнению с 9.2% пациентов в группе плацебо в период после окончания таргетной терапии.

Сыпь

Препарат в комбинации с химиотерапией

В опорном исследовании FEDERICA сыпь наблюдалась у 18.1% пациентов, получавших препарат и у 21.8% пациентов, получавших в/в пертузумаб в комбинации с трастузумабом. Большинство случаев сыпи были 1 или 2 степени тяжести.

Пертузумаб в/в в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В опорном исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы сыпь наблюдалась у 51.7% пациентов, получавших пертузумаб, по сравнению с 38.9% пациентов, получавших плацебо. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести, возникали в первых двух циклах и купировались стандартными методами терапии, такими как местное или пероральное лечение акне.

В исследовании NEOSPHERE сыпь наблюдалась у 40.2% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 29.0% пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел. В исследовании TRYPHAENA сыпь отмечалась у 36.8% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + ТСН, и у 20.0% пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после терапии FEC. Частота возникновения сыпи была выше у пациентов, получивших шесть циклов пертузумаба, по сравнению с пациентами, получившими три цикла пертузумаба, независимо от проводимой химиотерапии.

В исследовании APHINITY сыпь наблюдалась у 25.8% пациентов, получавших пертузумаб, по сравнению с 20.3% пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев сыпи были 1 или 2 степени тяжести.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Препарат в комбинации с химиотерапией

В опорном исследовании FEDERICA частота случаев нейтропении 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE (версия 4) была сбалансирована в двух группах лечения (14.5% пациентов, получавших препарат и 13.9% пациентов, получавших в/в пертузумаб и трастузумаб).

Пертузумаб в/в в комбинации с трастузумабом и химиотерапией В опорном исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы частота возникновения нейтропении по классификации NCI-CTCAE (версия 3) 3-4 степени тяжести была сбалансирована в двух группах лечения (86.3% пациентов, получавших пертузумаб, и 86.6% пациентов, получавших плацебо, включая 60.7% и 64.8% случаев нейтропении 4 степени тяжести соответственно).

В исследовании NEOSPHERE частота нейтропении по классификации NCI-CTCAE (версия 3) 3-4 степени тяжести составила 74.5% у пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 84.5% у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел, включая 50.9% и 60.2% нейтропении 4 степени тяжести соответственно. В исследовании TRYPELAENA частота нейтропении по классификации NCI-CTCAE (версия 3) 3-4 степени тяжести составила 85.3% у пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + ТСН, и 77.0% у пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после терапии FEC, включая 66.7% и 59.5% явлений нейтропении 4 степени тяжести соответственно.

В исследовании APHINITY частота нейтропении по классификации NCI-CTCAE (версия 4) 3-4 степени тяжести составила 40.6% у пациентов, получавших пертузумаб, трастузумаб и химиотерапию, по сравнению с 39.1% у пациентов, получавших плацебо, трастузумаб и химиотерапию, включая 28.3% и 26.5% явлений нейтропении 4 степени тяжести соответственно.

Пациенты пожилого возраста

В целом в исследовании FEDERICA не было выявлено различий в безопасности препарата у пациентов в возрасте >65 и <65 лет.

Однако в опорных клинических исследованиях в/в пертузумаба в комбинации с трастузумабом частота снижения аппетита, анемии, уменьшения массы тела, астении, дисгевзии, периферической нейропатии, гипомагниемии и диареи была на >5% выше у пациентов >65 лет (n= 418) по сравнению с пациентами <65 лет (n= 2926).

Имеются ограниченные данные клинических исследований у пациентов >75 лет, получавших терапию препаратом или в/в пертузумаб и трастузумаб. Согласно пострегистрационным данным различий в безопасности пертузумаба в комбинации с трастузумабом у пациентов >65 и <65 лет нет.

Передозировка:

Случаев передозировки препарата в клинических исследованиях у человека не отмечалось. Максимальная изученная доза - 1200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба в составе препарата .

Взаимодействие:

Специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

В/в пертузумаб

Дополнительное исследование у 37 пациентов в рамках опорного клинического исследования при метастатическом раке молочной железы не выявило доказательств лекарственного взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом и между пертузумабом и доцетакселом. Кроме того, на основании популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимого фармакокинетического влияния одновременно применяемого доцетаксела или трастузумаба на пертузумаб. Отсутствие лекарственного взаимодействия было подтверждено фармакокинетическими данными из опорных исследований неоадъювантной и адъювантной терапии при раннем раке молочной железы.

Влияние пертузумаба на фармакокинетику одновременно применяемых цитотоксических препаратов, доцетаксела, паклитаксела, гемцитабина, капецитабина, карбоплатина и эрлотиниба оценивали в пяти исследованиях. Доказательств фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и данными препаратами нет. Фармакокинетика пертузумаба в этих исследованиях была сопоставима с таковой при применении в исследованиях в виде монотерапии.

В/в трастузумаб

Специальных исследований лекарственных взаимодействий трастузумаба у человека не проводилось. В клинических исследованиях клинически значимых взаимодействий между трастузумабом и одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.

При применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетические параметры данных препаратов, включая трастузумаб, не изменялись.

Концентрации паклитаксела и доксорубицина и их основных метаболитов (6-альфа- гидроксипаклитаксел и доксорубицинол) не изменялись в присутствии трастузумаба. Тем не менее, трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон). Биологическая активность этого метаболита и клиническое значение повышения его экспозиции неизвестны. В присутствии паклитаксела и доксорубицина изменений в концентрации трастузумаба не наблюдалось.

Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например, фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.

Особые указания:

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб и трастузумаб, наблюдалось снижение ФВЛЖ. Частота симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) была выше при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и химиотерапией по сравнению с применением только трастузумаба и химиотерапии. В ходе адъювантной терапии большинство случаев симптоматической сердечной недостаточности отмечалось у пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклинов (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше на основании данных исследований в/в пертузумаба в комбинации с трастузумабом и химиотерапией.

Инструкции

Пертузумаб+Трастузумаб (Pertuzumabum + Trastuzumabum)