Гадоксетовой кислоты динатриевая соль ведет себя в организме как другие высоко гидрофильные биологически инертные соединения, которые выводятся почками и печенью через кишечник.
Всасывание и распределение
После внутривенного введения профиль зависимости плазменной концентрации гадоксетовой кислоты динатриевой соли от времени характеризуется биэкспоненциальным снижением. Общий объем распределения для гадоксетовой кислоты динатриевой соли в равновесном состоянии составляет приблизительно 0,21 л/кг (внеклеточное пространство). Препарат связывается белками плазмы крови менее чем на 10%.
Гадоксетовая кислота не проходит через неповрежденный гематоэнцефалический барьер и проникает через плацентарный барьер в незначительной степени.
Динатрия гадоксетат представляет собой линейное гадолинийсодержащее контрастное средство. Как показали исследования, после воздействия гадо л инийсодержащего контрастного средства гадолиний задерживается в организме. Это включает задержку в головном мозге, а также в других органах и тканях.
Накопление гадолиния в мозге и теле:
После введения всех ГСКС следы гадолиния могут обнаруживаться в мозге, костях, коже, печени, моче и других органах и тканях в течение длительного периода времени. Более низкие концентрации могут быть обнаружены при применении гадоксетовой кислоты по сравнению с другими линейными ГСКС из-за низкой дозы и двойного пути выведения. Повышенная интенсивность сигнала на неконтрастных Т1-взвешенных изображениях в головном мозге, в основном на бледном шаре и зубчатом ядре, наблюдалась после многократных внутривенных введений преимущественно линейных ГСКС. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Метаболизм
Гадоксетовой кислоты динатриевая соль не метаболизируется.
Выведение
Гадоксетовой кислоты динатриевая соль полностью выводится в равных количествах почками и печенью через кишечник.
Время полувыведения для гадоксетовой кислоты динатриевой соли (доза от 0,01 до 0,1 ммоль/кг) в терминальную фазу у здоровых лиц составило приблизительно 1 час.
Общий плазменный клиренс (CL) составил 250 мл/мин. Почечный клиренс (CLr) составляет приблизительно 120 мл/мин. Это значение сходно со значением скорости клубочковой фильтрации у здоровых лиц.
Линейность/нелинейность
Гадоксетовой кислоты динатриевая соль характеризуется линейной фармакокинетикой, т.е. параметры фармакокинетики изменяются пропорционально дозе (например, Смах, площадь под кривой «концентрация время» (AUC) или не зависят от дозы (например, Vss, t1/2) при дозе до 100 мкмоль/кг массы тела (0,4 мл/кг).
Дополнительная информация для особых групп пациентов
В исследовании III фазы с применением препарата Примовист® в дозе 25 мкмоль/кг массы тела проводилось сравнение пациентов с различной степенью нарушений функции печени, с нарушением функции почек и с одновременным нарушением функции печени и почек, а также у здоровых лиц разных возрастных групп, включая пожилых.
Общий клиренс был приблизительно на 20% ниже у женщин (185 мл/мин) по сравнению с мужчинами (236 мл/мин).
- Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет и старше)
В соответствии с физиологическими изменениями функции почек с возрастом плазменный клиренс гадоксетовой кислоты динатриевой соли снижался с 210 мл/мин у лиц молодого и среднего возраста до 163 мл/мин у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше. Значения времени полувыведения в терминальную фазу и системной экспозиции были выше у пожилых (2,3 ч и 197 мкмоль • ч/л соответственно) по сравнению с контрольной группой (1,8 ч и 160 мкмоль • ч/л соответственно). Выведение препарата почками было полным через 24 ч у всех здоровых лиц вне зависимости от возраста.
- Нарушение функции почек и/или печени
У пациентов с умеренно выраженным нарушением функции почек наблюдалось увеличение AUC до 237 мкмоль • ч/л и конечного времени полувыведения до 2,2 ч. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось увеличение AUC приблизительно до 903 мкмоль • ч/л и времени полувыведения в терминальную фазу приблизительно до 20 ч. Приблизительно 55% от введенной дозы выделялось через кишечник в течение периода наблюдения длительностью 6 дней, большей части - в течение 3 дней.
У пациентов с легким и среднетяжелым нарушением функции печени наблюдалось небольшое или среднее увеличение плазменных значений AUC, времени полувыведения и экскреции почками, а также снижение гепатобилиарной экскреции по сравнению со здоровыми лицами.
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени, особенно у пациентов с аномально высокими концентрациями билирубина в плазме (> 3 мг/дл) наблюдалось увеличение AUC до 259 мкмоль • ч/л по сравнению со 160 мкмоль • ч/л в контрольной группе. Было выявлено увеличение времени полувыведения до 2,6 ч по сравнению с 1,8 ч в контрольной группе.
Наблюдалось значительное снижение гепатобилиарной экскреции до 5,7% от введенной дозы у этих пациентов.
Гадоксетовой кислоты динатриевую соль можно вывести из организма путем гемодиализа. Приблизительно 30% от введенной дозы обнаруживалось в диализате в течение трехчасового диализа при условии его начала через один час после инъекции. В исследовании с участием пациентов с конечной стадией почечной недостаточности недостаточности гадоксетовой кислоты динатриевая соль практически полностью выводилась посредством диализа и за счет гепатобилиарной экскреции в течение 6 дней. Концентрации гадоксетовой кислоты динатриевой соли в плазме у таких пациентов поддавались измерению в течение срока до 72 часов после его введения (см. раздел «Особые указания»).