Увеличение концентраций мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших препарат Ребетол® в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических исследованиях, но через 4 недели после окончания лечения концентрации возвращались к исходным значениям. В нескольких случаях среди пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты была зарегистрирована подагра, но никому из них не потребовалось изменение лечения, и никто не был исключен из клинических исследований.
У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающих препарат Ребетол® в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, другими нежелательными реакциями (не наблюдавшимися у пациентов только с гепатитом С), частота которых составила >5%, являлись: кандидоз полости рта (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение концентрации лимфоцитов CD4 (8%), снижение аппетита (8%), увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы (9%), боль в спине (5%). повышение активности амилазы в крови (6%), повышение концентрации молочной кислоты в крови (5%). цитолитический гепатит (6%), повышение активности липазы (6%) и боль в конечностях (6%).
Митохондриальная токсичность и лактат-ацидоз были зарегистрированы у ВИЧ- положительных пациентов, принимающих НИОТ и рибавирин для лечения гепатита C (см. раздел "Особые указания").
Хотя гематологические нарушения в виде нейтропении, тромбоцитонении и анемии чаще возникали у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ. большинство данных реакций поддавались коррекции путем изменения дозы и редко требовали отмены терапии (см. раздел "Особые указания"). Гематологические нарушения чаще регистрировались у пациентов, принимавших препарат Ребетол® в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, чем у пациентов, принимавших препарат Ребетол® в комбинации с интерфероном альфа-2b. Пo данным исследования снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3, а также снижение количества тромбоцитов ниже 50000 /мм3 наблюдалось у 4% (8/194) пациентов, принимавших препарат Ребетол® в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b. Анемия (гемоглобин <9,4 г/дл) была зарегистрирована у 12% (23/194) пациентов, принимавших препарат Ребетол® в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.
Снижение количества лимфоцитов CD4
Лечение препаратом Ребетол® в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b было связано со снижением абсолютного количества клеток CD4+ в течение первых 4 недель без уменьшения процентного соотношения клеток CD4+. Снижение количества клеток CD4+ было обратимым после уменьшения дозы или прекращения терапии. Применение препарата Ребетол® в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b не оказывало значительного отрицательного влияния на контроль виремии ВИЧ во время лечения или после. Данные по безопасности для пациентов с ко-инфекцией с количеством клеток CD4+ <200 / мкл ограничены (n=25) (см. раздел "Особые указания").
При совместном приеме антиретровирусных препаратов и препаратов для лечения ВГС для выявления специфической токсичности каждого препарата и развития перекрестной токсичности препарата Ребетол® и пэгинтерферона альфа-2b следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого из применяемых препаратов.
Дети от 3 до 18 лет (только двойная терапия):
В комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b
В клиническом исследовании у 107 детей (от 3 до 18 лет), получавших комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2b и препаратом Ребетол®, изменение доз потребовалось в 25% случаях, большей частью из-за анемии, нейтропении и снижения массы тела. В целом, профиль нежелательных реакций у детей соответствовал профилю, наблюдаемому у взрослых, хотя присутствовала возможность задержки роста. Во время комбинированной терапии пэгилированным интерфероном альфа-2b и препаратом Ребетол® продолжительностью до 48 недель наблюдалось уменьшение скорости роста, которое приводило к тому, что рост некоторых пациентов был ниже нормы (см. раздел "Особые указания"). Снижение массы тела и задержка роста являлись очень частыми явлениями во время лечения (по окончании лечения среднее снижение от исходного значения массы тела и роста составило 15 и 8 ироцентилей соответственно); также уменьшалась скорость роста (<3-го процентиля у 70% пациентов).
В конце 24 недели контроля после окончания лечения среднее снижение от исходного значения массы тела и роста составило 3 и 7 процентилей соответственно, и у 20% детей наблюдалось уменьшение скорости роста (<3-го процентиля). 94 из 107 детей участвовали в пятилетием долгосрочном исследовании с последующим наблюдением. Воздействие препарата на рост было ниже у детей, лечившихся в течение 24 недель, по сравнению с детьми, получавшими лечение в течение 48 недель. От момента, предшествующего началу лечения, до конца наблюдения процентиль роста у детей, получавших лечение в течение 24 и 48 педель, снижался на 1,3 и 9,0 процентилей соответственно. Уменьшение роста у 24% детей (11/46), получавших лечение в течение 24 недель, и 40% детей (19/48), получавших лечение в течение 48 недель, достигало более 15 процентилей с момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением по сравнению с исходным значением. У 11% детей (5/46), получавших терапию в течение 24 недель и у 13% детей (6 из 48), получавших терапию в течение 48 недель, наблюдалось снижение роста относительно базовой линии более чем на 30 процентилей соотношения роста-возраста с момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением. C момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением снижение массы тела составляло 1,3 процентиля у детей, получавших лечение в течение 24 недель, и 5,5 процентилей у детей, получавших лечение в течение 48 недель. Индекс массы тела уменьшался на 1,8 и 7,5 процентилей соответственно.
В данном исследовании наиболее распространенными реакциями у всех пациентов были лихорадка (80%), головная боль (62%), нейтропения (33%), усталость (30%), анорексия (29%) и покраснение в месте инъекции (29%). Только у 1 пациента лечение было прекращено в результате развития нежелательной реакции (тромбоцитопении). Большинство нежелательных реакций, зарегистрированных в данном исследовании, было легкой или средней степени тяжести. Тяжелые нежелательные реакции были зарегистрированы в 7% (8/107) случаях и включали боль в месте инъекции (1%), боль в конечностях (1%), головную боль (1%), нейтропению (1%) и лихорадку (4%). Существенными нежелательными реакциями в данной популяции пациентов были нервозность (8%), агрессия (3%), гнев (2%), депрсссия/подавленное настроение (4%) и гипофункция щитовидной железы (3%). Пять пациентов принимали левотироксин по поводу гипофункции щитовидной железы/повышенной концентрации тиреотропного гормона ( ТТГ).
В клинических исследованиях 118 детей от 3 до 16 лет, получавших комбинированную терапию интерфероном альфа-2b и препаратом Ребетол®, у 6% лечение было прекращено из-за нежелательных реакций. В целом профиль нежелательных реакций в ограниченной популяции детей от 3 до 18 лет был схож с профилем, наблюдаемым у взрослых, однако в детской популяции возникали опасения в отношении задержки роста, поскольку во время лечения наблюдалось уменьшение скорости роста (среднее снижение роста 9 процентилей) и массы тела (среднее снижение массы тела 13 процентилей). В течение 5 лет последующего наблюдения средний рост детей составил 44 процентиля, что было ниже среднего значения у нормальной популяции и меньше их среднего изначального роста (48 процентилей). Двадцать (21%) из 97 детей имели >15 процентилей снижения роста, из которых 10 из 20 детей имели >30 процентилей снижения роста с момента начала лечения до конца долгосрочного наблюдения (до 5 лет). Для 14 из этих пациентов известен итоговый рост во взрослом возрасте (10-12 лет после окончания терапии), который показал, что у 12 пациентов наблюдался дефицит роста (более 15 процентилей). В течение комбинированной терапии интерфероном альфа-2b и препаратом Ребетол® продолжительностью до 48 недель наблюдалось уменьшение скорости роста, которое приводило к тому, что рост некоторых пациентов к достижению взрослого возраста был ниже нормы. Снижение среднего процентиля роста по сравнению с исходным значением в конце долгосрочного периода наблюдения преобладало у детей препубертатного возраста (см. раздел "Особые указания").
Более того, в данной группе пациентов суицидальные мысли и попытки суицида наблюдались чаще, чем у взрослых (2,4% по сравнению с 1%) во время лечения и в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Как и у взрослых пациентов, у детей от 3 до 18 лет также развивались другие нарушения психической сферы (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость) (см. раздел "Особые указания"). Кроме того, поражения места инъекции, лихорадка, анорексия, рвота и эмоциональная лабильность встречались более часто у детей от 3 до 18 лет по сравнению со взрослыми пациентами. Изменение доз потребовалось в 30% случаях, в основном из-за анемии и нейтропении. Нежелательные реакции, перечисленные ниже, основаны на данных двух многоцентровых клинических исследований применения препарата Ребетол® в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет. Нежелательные реакции представлены по классам органов и систем в порядке уменьшения частоты, в соответствии со следующими категориями: очень часто (>1/10); часто (>1/100 до < 1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.
Инфекционные заболевания: очень часто - вирусная инфекция, фарингит; часто - грибковая инфекция, бактериальная инфекция, инфекции легких, назофарингит, стрептококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, герпес полости рта, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции мочевыводящих путей, вагинит, гастроэнтерит; нечасто - пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): часто - неуточненные новообразования.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения; часто - тромбоцитопения, лимфаденопатия.
Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз; часто - гипертиреоз, вирилизм.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто- анорексия, снижение аппетита, повышение аппетита; часто - гипертриглицеридемия, гиперурикемия.
Со стороны психики: очень часто - депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность; часто- суицидальные мысли, агрессивное поведение, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, поведенческое расстройство, ажитация, сомнамбулизм, тревожность, изменения настроения, беспокойство, нервозность, нарушение сна, патологические сновидения, апатия; нечасто - нарушения поведения, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, страх, тревожные сновидения.
Со стороны нервной системы: очень часто- головная боль, головокружение; часто - гиперкинезы, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, нарушения концентрации внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто- невралгия, летаргия, психомоторное возбуждение.
Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, нарушения со стороны слезных желез; нечасто - кровоизлияния в конъюнктиву, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, фотофобия.
Со стороны органов слуха и равновесия: часто - вертиго.
Со стороны сердца: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудов: часто - бледность кожных покровов, "приливы"; нечасто - понижение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, учащенное дыхание, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение в носу, ринорея, чихание, боль в глотке; нечасто - свистящее дыхание, дискомфорт в носу.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, боль в верхних отделах живота, рвота, диарея, тошнота; часто - язвы в ротовой полости, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлоз, глоссит, гастроэзофагиальный рефлюкс, нарушения со стороны прямой кишки, запор, жидкий стул, зубная боль, нарушения со строны зубов, дискомфорт в желудке, боль в ротовой полости; нечасто - гингивит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто- нарушение функции печени; нечасто - гепатомегалия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция, сыпь; часто - зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, потливость, акне, заболевания кожи, нарушения структуры ногтей, обесцвечивание кожи, сухость кожи, эритема, гематома; нечасто- патологическая пигментация, атопический дерматит, шелушение кожи.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, мышечные боли; часто- боль в конечности, боль в спине, мышечные контрактуры.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - энурез, расстройства мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия.
Со стороны системы репродуктивных органов и молочных желез: часто- женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушения со стороны влагалища, мужчины: боль в яичке; нечасто - женщины: дисменорея.
Со стороны организма в целом: очень часто- воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, усталость, утомляемость, лихорадка, озноб, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительность: часто - боль в грудной клетке, отеки, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость места инъекции, чувство холода; нечасто - дискомфорт в грудной клетке, боль в области лица, уплотнение места инъекции.
Лабораторно-инструментальные данные: очень часто - снижение скорости роста (уменьшение роста и/или массы тела на данный возраст); часто - повышение концентрации ТТГ, повышение концентрации тиреоглобулина; нечасто положительные антитела к щитовидной железе.
Травмы и отравления: часто - повреждения кожи; нечасто - контузия.
Большинство изменений лабораторных показателей в клинических исследованиях применения препарата Ребетол®/пэгинтерферона альфа-2b были легкими или средними. Снижение концентрации гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и увеличение билирубина может потребовать уменьшения дозы или отмены терапии (см. раздел "Способ применения и дозы"). Хотя в клинических исследованиях при лечении препаратом Ребетол®/пэгинтерфероном альфа-2b наблюдались изменения лабораторных значений, через несколько недель после окончания терапии они приходили к нормальным показателям.