Входит в состав препаратов
  • Evrisdi®
    порошок внутрь
  • АТХ:

    M09AX10   Risdiplam

    Фармакодинамика:

    Механизм действия

    Рисдиплам представляет собой модификатор сплайсинга предшественника матричной рибонуклеиновой кислоты (пре-мРНК) гена выживаемости двигательных нейронов 2 (SMN2), разработанный для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА), причиной которой являются мутации в хромосоме 5q, что приводит к недостаточности белка SMN. Недостаточность функционального белка SMN является патофизиологическим механизмом развития СМА всех типов. Рисдиплам корректирует сплайсинг SMN2, сдвигая баланс с исключения экзона 7 на включение экзона 7 в транскрипте м-РНК, приводя к образованию функционального и стабильного белка SMN. Таким образом, рисдиплам лечит СМА путем увеличения и сохранения уровней функционального белка SMN.

    Рисдиплам равномерно распределяется во всем организме, в том числе в центральной нервной системе (ЦНС), проникая через гематоэнцефалический барьер и соответственно приводя к увеличению уровня белка SMN в ЦНС и по всему организму. Концентрации рисдиплама в плазме и белка SMN в крови отражают распределение и фармакодинамические эффекты рисдиплама в тканях, а именно: мышечных тканях и тканях мозга.

    Во всех клинических исследованиях применение рисдиплама приводило к устойчивому и длительному увеличению уровня белка SMN. В течение 4 недель после начала лечения медианный уровень белка SMN был более чем в 2 раза выше по сравнению с исходным значением, согласно измерениям в крови. Повышение уровня белка SMN сохранялось на протяжении периода лечения ≤2 лет у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и у пациентов с поздней манифестацией СМА (см. подраздел "Клиническая эффективность").

    Фармакокинетика:

    Фармакокинетические параметры препарата были изучены у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов со СМА.

    После приема препарата в виде раствора внутрь фармакокинетика рисдиплама была приблизительно линейной между 0,6 и 18 мг. Фармакокинетика рисдиплама наилучшим образом описывалась с помощью популяционной фармакокинетической модели со всасыванием с тремя транзитными камерами, двухкамерным распределением и выведением первого порядка. Было обнаружено, что масса тела и возраст оказывают значимое влияние на фармакокинетику.

    При применении рисдиплама в терапевтической дозе 0,2 мг/кг один раз в сутки у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте (от 2 до 7 месяцев при наборе в исследование) расчетная экспозиция (средняя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC0-24ч) составила 1930 нг.ч/мл. В исследовании SUNFISH (часть 2) при применении рисдиплама в терапевтической дозе 0,25 мг/кг один раз в сутки у пациентов с массой тела СМА от 2 до 25 лет при наборе в исследование), расчетная экспозиция составила 2070 нг.ч/мл. Наблюдаемая максимальная концентрация (средняя Сmах) составила 194 нг.ч/мл при применении в дозе 0.2 мг/кг в исследовании FIREFISH и 120 нг.ч/мл в исследовании SUNFISH часть 2.

    Всасывание

    Рисдиплам быстро всасывался при приеме натощак, при этом время достижения максимальной концентрации (tmах) в плазме варьировало от 1 до 4 часов после приема внутрь. Прием пищи (высококалорийный завтрак с высоким содержанием жиров) не оказывал значимого влияния на экспозицию рисдиплама.

    Распределение

    Установленные популяционные фармакокинетические параметры составили 98 л для кажущегося центрального объема распределения, 93 л для периферического объема и 0.68 л/ч для межкамерного клиренса.

    Рисдиплам преимущественно связывался с сывороточным альбумином без какого-либо связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, свободная фракция составила 11%.

    Метаболизм

    Рисдиплам в основном метаболизируется флавин-монооксигеназой 1 и 3 (FMO 1 и 3), а также изоферментами цитохрома (CYP) 1А1, 2J2, 3А4 и 3А7.

    Одновременный прием итраконазола, мощного ингибитора CYP3A, в дозе 200 мг два раза в сутки с однократным пероральным приемом рисдиплама в дозе 6 мг не выявил клинически значимого влияния на фармакокинетику рисдиплама (показатель AUC повышен на 11%, показатель Сmах снижен на 9%).

    Выведение

    В ходе популяционного фармакокинетического анализа был установлен кажущийся клиренс (CL/F) рисдиплама 2.6 л/ч.

    Эффективный период полувыведения рисдиплама составил приблизительно 50 часов у пациентов со СМА.

    Рисдиплам не является субстратом белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) у человека.

    Приблизительно 53% дозы (14% неизменного рисдиплама) выводилось с калом и 28% с мочой (8% неизменного рисдиплама). Исходный препарат был основным компонентом в плазме, что составило 83% от общих компонентов препарата, находящихся в кровотоке. Фармакологически неактивный метаболит М1 был определен как основной циркулирующий метаболит.

    Показания:

    Лечение спинальной мышечной атрофии (СМА) у взрослых и детей с 2 месяцев.

    G12   Spinal muscular atrophy and related syndromes

    Противопоказания

    - Повышенная чувствительность к рисдипламу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе.

    - Беременность и период грудного вскармливания.

    - Младенцы младше 2 месяцев.

    Беременность и лактация:

    Противопоказано применение при беременности и лактации

    Способ применения и дозы:

    Внутрь, 1 раз/сут. Суточную дозу устанавливают в зависимости от возраста и массы тела.

    От 2 месяцев до 2 лет - 0,20 мг/кг

    ≥2 лет (масса тела < 20 кг) 0,25 мг/кг

    ≥2 лет (масса тела ≥20 кг) 5 мг

    Побочные эффекты:

    Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея.

    Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - макуло-папулезная сыпь, эритема, дерматит, аллергический дерматит, папулезная сыпь, фолликулит.

    Передозировка:

    Случаев передозировки препарата в клинических исследованиях не было.

    Лечение

    Известного антидота для применения в случае передозировки препарата нет.

    В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом и провести поддерживающую терапию.

    Взаимодействие:

    Рисдиплам в основном метаболизируется флавин-монооксигеназой 1 и 3 (FMO 1 и 3), а также изоферментами цитохрома (CYP) 1А1, 2J2, 3А4 и 3А7. Рисдиплам не является субстратом белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) у человека.

    Влияние других лекарственных средств на препарат

    Одновременный прием итраконазола, мощного ингибитора CYP3A, в дозе 200 мг два раза в сутки с однократным пероральным приемом рисдиплама в дозе 6 мг не выявил клинически значимого влияния на фармакокинетику рисдиплама (показатель AUC повышен на 11%, показатель Сmах снижен на 9%). При одновременном применении ингибитора CYP3A и препарата коррекции дозы последнего не требуется.

    Лекарственного взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися посредством флавин-монооксигеназы 1 и 3 (FMO 1 и 3), не ожидается.

    Влияние препарата на другие лекарственные средства

    В условиях in vitro рисдиплам и его основной циркулирующий метаболит М1 не индуцировали CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 или 3А4. В условиях in vitro рисдиплам и M1 не ингибировали (обратимо или в зависимости от времени) какой-либо из изучаемых ферментов CYP (CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6) за исключением CYP3A.

    Препарат является слабым ингибитором CYP3A. При введении препарата здоровым взрослым добровольцам один раз в сутки в течение двух недель экспозиция мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) незначительно повышалась (AUC 11%, Сmах 16%). Степень взаимодействия не считается клинически значимой, и, таким образом, коррекции дозы субстратов CYP3A не требуется. Согласно фармакокинетическому моделированию, основанному на физиологии, ожидается, что данный эффект будет иметь сходную выраженность у младенцев старше 2 месяцев и детей.

    Исследования in vitro показали, что рисдиплам и его основной метаболит не являются значимыми ингибиторами MDR1, транспортного полипептида органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 и переносчика органических анионов ОАТ1 и ОАТ3 у человека.

    Рисдиплам и его метаболит, однако, являются ингибиторами переносчика органических катионов ОСТ2, белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов МАТЕ1 и МАТЕ2-К в условиях in vitro. При терапевтических концентрациях препарата взаимодействий с субстратами ОСТ2 не ожидается. Согласно данным, полученным в условиях in vitro, при применении препарата плазменные концентрации препаратов, которые выводятся посредством МАТЕ1 и МАТЕ2-К, могут повышаться. Клиническая значимость одновременного применения с субстратами МАТЕ1/2-К неизвестна.

    Особые указания:

    Эмбриофетальная токсичность

    При изучении применения препарата у животных наблюдалась эмбриофетальная токсичность. Пациенты репродуктивного потенциала должны быть проинформированы о рисках и использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, как минимум, 1 месяца после приема последней дозы препарата пациентом-женщиной и в течение, как минимум, 4 месяцев после приема последней дозы препарата пациентом-мужчиной (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

    Возможное влияние на фертильность у мужчин

    Обратимое влияние препарата на мужскую фертильность было показано в исследовании у животных. В связи с этим, пациенты-мужчины не должны быть донорами спермы во время лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы препарата (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

    Нарушение функции печени

    Фармакокинетику, безопасность и переносимость рисдиплама в дозе 5 мг оценивали у субъектов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести в специальном клиническом исследовании.

    Нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику рисдиплама. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Особые группы пациентов" и раздел "Способ применения и дозы", подраздел "Дозирование в особых случаях").

    Инструкции
    Вверх