Клиническая эффективность и безопасность
В клинических исследованиях препарат Селлсепт® применяли в комбинации со следующими препаратами для предотвращения отторжения почки, сердца и печени после трансплантации: антитимоцитарный глобулин, циклоспорин и глюкокортикостероиды. До лечения препаратом Селлсепт® пациенты могли также получать антилимфоцитарный глобулин. Препарат Селлсепт® также применяли в клинических исследованиях в комбинации с даклизумабом и такролимусом.
Взрослые
Безопасность и эффективность препарата Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином для профилактики отторжения после трансплантации оценивали у пациентов с трансплантатом почки в трех многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях, у пациентов с трансплантатом сердца в одном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании и у пациентов с трансплантатом печени в одном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании.
Дети
Безопасность, фармакокинетику и эффективность препарата Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином для предотвращения отторжения трансплантата почки у пациентов детского возраста оценивали в открытом многоцентровом исследовании с участием 100 пациентов (в возрасте от 3 месяцев до 18 лет).
Трансплантация почки
Взрослые
В трех исследованиях сравнивали два уровня доз при пероральном приеме препарата Селлсепт® (1 г два раза в сутки и 1.5 г два раза в сутки) с азатиоприном (2 исследования) или плацебо (1 исследование) при применении в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для предотвращения острого отторжения трансплантата. Первичной конечной точкой по эффективности была доля пациентов в каждой группе лечения, у которых наблюдалась неэффективность лечения в течение первых 6 месяцев после трансплантации (определяемая как подтвержденное биопсией острое отторжение трансплантата при лечении или летальный исход, гибель трансплантата или досрочное прекращение участия в исследовании по любой причине без предварительно подтвержденного биопсией отторжения). Препарат Селлсепт® изучали в следующих трех схемах лечения: (1) индукция антитимоцитарным глобулином/ММФ или азатиоприн/циклоспорин/глюкокортикостероиды, (2) ММФ или азатиоприн/циклоспорин/глюкокортикостероиды и (3) ММФ или плацебо/циклоспорин/глюкокортикостероиды.
Препарат Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином снижал (статистически значимо на уровне <0.05) частоту неэффективности лечения в течение первых 6 месяцев после трансплантации. В следующих таблицах представлены результаты данных исследований. За пациентами, преждевременно прекратившими лечение, наблюдали на предмет случаев летального исхода или гибели трансплантата, и кумулятивная частота гибели трансплантата и летального исхода резюмировалась отдельно. За пациентами, преждевременно прекратившими лечение, не наблюдали на предмет возникновения острого отторжения после прекращения участия в исследовании. Большее число пациентов, получавших препарат Селлсепт®, прекратили лечение (без предшествующего подтвержденного биопсией отторжения, летального исхода или гибели трансплантата), чем в контрольных группах, самая высокая частота была в группе пациентов, получавших препарат Селлсепт® в дозе 3 г/сут. Таким образом, частота острого отторжения может быть занижена, особенно в группе пациентов, получавших препарат Селлсепт® в дозе 3 г/сут.
Таблица 1. Исследования после трансплантации почки. Частота неэффективности лечения (подтвержденное биопсией отторжение или досрочное прекращение лечения по любой причине)
Исследование в США* (N=499) | Селлсепт® 2 г/сутки (n=167) | Селлсепт® 3 г/сутки (n=166) | Азатиоприн от 1 до 2 мг/кг/сутки (n=166) |
Все случаи неэффективности лечения | 31.1% | 31.3% | 47.6% |
Досрочное прекращение лечения без предшествующего острого отторжения** | 9.6% | 12.7% | 6.0% |
Подтвержденное биопсией отторжение во время лечения | 19.8% | 17.5% | 38.0% |
* индукция антитимоцитарным глобулином/ММФ или азатиоприн/циклоспорин/глюкокортикостероиды
Исследование в Европе/Канаде/ Австралии* (N=503) | Селлсепт® 2 г/сутки (n=173) | Селлсепт® 3 г/сутки (n=164) | Азатиоприн от 100 до 150 мг/сутки (n=166) |
Все случаи неэффективности лечения | 38.2% | 34.8% | 50.0% |
Досрочное прекращение лечения без предшествующего острого отторжения** | 13.9% | 15.2% | 10.2% |
Подтвержденное биопсией отторжение во время лечения | 19.7% | 15.9% | 35.5% |
* ММФ или азатиоприн/циклоспорин/глюкокортикостероиды
Исследование в Европе* (N=491) | Селлсепт® 2 г/сутки (n=165) | Селлсепт® 3 г/сутки (n=160) | Плацебо (n=166) |
Все случаи неэффективности лечения | 30.3% | 38.8% | 56.0% |
Досрочное прекращение лечения без предшествующего острого отторжения** | 11.5% | 22.5% | 7.2% |
Подтвержденное биопсией отторжение во время лечения | 17.0% | 13.8% | 46.4% |
* ММФ или плацебо/циклоспорин/глюкокортикостероиды
** Не включает летальные исходы и случаи гибели трансплантата в качестве причины досрочного прекращения лечения.
Совокупная частота случаев гибели трансплантата в течение 12 месяцев и летальных исходов у пациентов представлена ниже. Не было установлено каких-либо преимуществ препарата Селлсепт® в отношении гибели трансплантата и летальных исходов у пациентов. В числовом отношении у пациентов, получавших препарат Селлсепт® в дозе 2 г/сутки и 3 г/сутки, клинический исход был лучше, чем в контрольной группе во всех трех исследованиях; у пациентов, получавших препарат Селлсепт® в дозе 2 г/сутки, наблюдался лучший исход, чем у пациентов, получавших препарат Селлсепт® в дозе 3 г/сутки, в двух из трех исследований. Было обнаружено, что пациенты во всех группах лечения, прекратившие лечение досрочно, имели неблагоприятный исход в отношении гибели трансплантата и летального исхода через 1 год.
Таблица 2. Исследования после трансплантации почки. Совокупная частота возникновения комбинации гибели трансплантата и летального исхода у пациентов через 12 месяцев.
Исследование | Селлсепт® 2 г/сут | Селлсепт® 3 г/сут | Контрольная группа (Азатиоприн или плацебо) |
США | 8.5% | 11.5% | 12.2% |
Европа/Канада/Австралия | 11.7% | 11.0% | 13.6% |
Европа | 8.5% | 10.0% | 11.5% |
Патенты детского возраста (от 3 месяцев до 18 лет)
Было проведено открытое исследование безопасности, переносимости и эффективности препарата Селлсепт® при длительном пероральном применении у 33 детей, реципиентов аллогенных трансплантатов почки. Каждый пациент был стратифицирован в одну из трех возрастных групп (от 3 месяцев до <6 лет, от 6 лет до <12 лет и от 12 до 18 лет) и получал один из трех уровней доз (15 мг/кг, 23 мг/кг или 30 мг/кг два раза в сутки). Исходы в течение 1-2 лет контролировали до тех пор, пока исследование не было закончено досрочно, поскольку стало возможным предоставить более конкретные рекомендации по дозированию. Двадцать шесть из этих пациентов затем завершили дополнительное клиническое исследование, в котором они могли продолжить получать препарат в дозе 23 мг/кг два раза в сутки - в общей сложности около трех лет лечения препаратом Селлсепт® (общая продолжительность обоих исследований). В рамках данных исследований было установлено, что доза, которая, по прогнозам, должна была обеспечить показатели площади под кривой «концентрация - время» (AUC)0-12 МФК, наиболее близкие к целевой экспозиции 27.2 ч-мкг/мл, составляла 600 мг/м2, и что дозы, определенные на основании расчетной площади поверхности тела (ППТ), снижали коэффициент вариации приблизительно на 10%. Следовательно, дозирование на основании ППТ предпочтительнее, чем дозирование на основании массы тела.
Также было проведено открытое исследование безопасности, фармакокинетики и эффективности препарата Селлсепт® в лекарственной форме «порошок для приготовления раствора для приема внутрь» в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для предотвращения отторжения аллогенного трансплантата почки у 100 пациентов детского возраста (от 3 месяцев до 18 лет) в исследовательских центрах США (9), Европы (5) и Австралии (1). Препарат Селлсепт® применяли в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (до 1 г два раза в сутки) во всех возрастных группах.
Первичной конечной точкой по эффективности была доля пациентов, у которых развилось острое отторжение в первые 6 месяцев после трансплантации. Частота подтвержденного биопсией отторжения была сходной во всех возрастных группах (от 3 месяцев до <6 лет, от 6 лет до <12 лет, от 12 лет до 18 лет). Общий уровень подтвержденного биопсией отторжения через 6 месяцев был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Частота возникновения комбинации гибели трансплантата (5%) и летального исхода у пациента (2%) через 12 месяцев после трансплантации была сопоставима таковой, наблюдаемой у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Трансплантация сердца
Сравнительное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах было проведено у первичных реципиентов трансплантата сердца. Общее число пациентов, набранных в исследование, составило 650 человек; 72 из них никогда не получали исследуемый препарат и 578 - получали исследуемый препарат. Пациенты получали препарат Селлсепт® 1.5 г два раза в сутки (п=289) или азатиоприн от 1.5 до 3 мг/кг/сутки (n=289) в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в качестве поддерживающей иммунодепрессивной терапии.
Двумя первичными конечными точками эффективности были: (1) доля пациентов, у которых после трансплантации было по крайней мере одно подтвержденное эндомиокардиальной биопсией отторжение с нарушением гемодинамики, или которым был повторно пересажен орган, или которые умерли в течение первых 6 месяцев, и (2) доля пациентов, умерших или перенесших трансплантацию в течение первых 12 месяцев после первой трансплантации. Пациентов, преждевременно прекративших лечение, наблюдали в отношении возникновения отторжения аллогенного трансплантата в течение 6 месяцев и в отношении летального исхода в течение 1 года.
Не установлено различий между препаратом Селлсепт® и азатиоприном в отношении подтвержденного биопсией отторжения с нарушением гемодинамики, как указано в таблице 3 ниже.
Отторжение трансплантата через 6 месяцев
Таблица 3. Отторжение трансплантата сердца
| Все пациенты | Пациенты, получавшие лечение |
Азатиоприн N = 323 | Селлсепт® N = 327 | Азатиоприн N = 289 | Селлсепт® N = 289 |
Подтвержденное биопсией отторжение с нарушением гемодинамики* | 121 (38%) | 120 (37%) | 100 (35%) | 92 (32%) |
* Нарушения гемодинамики возникали при соблюдении любого из следующих критериев: давление заклинивания легочных капилляров ≥20 мм или увеличение на 25%; сердечный индекс <2.0 л/мин/м2 или снижение на 25%; фракция выброса ≤30%; насыщение кислородом легочной артерии ≤60% или снижение на 25%; наличие нового галопа S3; фракция укорочения ≤20% или снижение на 25%; инотропная поддержка, необходимая для контроля клинического состояния.
У включённых в исследование пациентов не было выявлено статистически значимых различий между пациентами, рандомизированными в группу ММФ, и пациентами, рандомизированными в группу азатиоприна, в отношении летального исхода и повторной трансплантации. У пациентов, получавших исследуемый препарат, нижняя граница 97.5% доверительного интервала разницы между летальным исходом и повторной трансплантацией составила 0.9 через 1 год, что указывает на то, что ММФ превосходил азатиоприн у данных пациентов, как указано в таблице 4 ниже.
Таблица 4. Выживаемость после пересадки сердца
Летальный исход или повторная трансплантация через 1 год
| Все пациенты | Пациенты, получавшие лечение |
Азатиоприн N = 323 | Селлсепт® N = 327 | Азатиоприн N = 289 | Селлсепт® N = 289 |
Летальный исход или повторная трансплантация | 49 (15.2%) | 42 (12.8%) | 33 (11.4%) | 18 (6.2%) |
Взвешенное различие между схемами лечения | 2.6% | 5.3% |
Нижняя граница 97.5% одностороннего доверительного интервала | -2.5% | +0.9% |
Трансплантация печени
Сравнительное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах у первичных реципиентов печени было проведено в 16 центрах в США, 2 центрах в Канаде, 4 центрах в Европе и 1 центре в Австралии. Общее число пациентов, набранных в исследование, составило 565, из них 564 получали исследуемый препарат. Пациенты получали препарат Селлсепт® 1 г два раза в сутки внутривенно в течение 14 дней, затем препарат Селлсепт® 1.5 г два раза в сутки перорально, или азатиоприн 1-2 мг/кг/сутки внутривенно, а затем азатиоприн 1-2 мг/кг/сутки перорально в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в качестве поддерживающей иммунодепрессивной терапии.
Двумя первичными конечными точками были: (1) доля пациентов, у которых в течение первых 6 месяцев после трансплантации возник один или несколько эпизодов подтвержденного биопсией и пролеченного отторжения или летальный исход/повторная трансплантация, и (2) доля пациентов, у которых произошла гибель трансплантата (летальный исход/повторная трансплантация) в течение первых 12 месяцев после трансплантации. За пациентами, преждевременно прекратившими лечение, наблюдали на предмет возникновения отторжения аллогенного трансплантата (летальный исход/повторная трансплантация) в течение 1 года.
В первичном анализе (в популяции всех пациентов, прошедших рандомизацию) препарат Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином превосходил азатиоприн по показателю предотвращения острого отторжения (р = 0.025) и был эквивалентен азатиоприну по показателю выживаемости.
Таблица 5. Результаты после пересадки печени
Отторжение трансплантата через 6 месяцев / летальный исход или повторная трансплантация через 1 год
| Азатиоприн N = 287 | Селлсепт® N = 278 |
Подтвержденное биопсией, пролеченное отторжение через 6 месяцев | 137 (47.7%) | 107 (38.5%) |
Летальный исход или повторная трансплантация через 1 год | 42(14.6%) | 41 (14.7%) |
Доклинические данные по безопасности
В экспериментальных моделях ММФ не проявлял канцерогенного действия. Применение максимальных доз препарата в исследованиях канцерогенности у животных приводило к ~ 2-3-х кратному увеличению системной экспозиции (AUC или максимальная концентрация Сmах) по сравнению с таковой у пациентов после трансплантации почки (получающих препарат в рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки) и к 1.3-2-х кратному увеличению по сравнению с системной экспозицией у пациентов после пересадки сердца (получающих препарат в рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки).
Два теста на генотоксичность (исследование лимфомы у мышей in vitro и микроядерный тест в костном мозге мышей in vivo) показали, что ММФ может вызывать хромосомные аберрации. Эти эффекты могут быть связаны с фармакодинамическим механизмом действия, т. е. с подавлением синтеза нуклеотидов в чувствительных клетках. В других тестах, проведенных in vitro для выявления генных мутаций, не было продемонстрировано генотоксической активности.
В исследованиях тератогенности у крыс и кроликов отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства у крыс, получавших препарат в дозе 6 мг/кг/сутки (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию), и у кроликов, получавших препарат в дозе 90 мг/кг/сутки (включая пороки развития сердечно-сосудистой системы и почек, такие как эктопия сердца и почек, а также диафрагмальная и пупочная грыжа, без признаков токсического действия на мать. Системная экспозиция при таких уровнях приблизительно в <0.5 раза превышает клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 2 г/сутки у пациентов после трансплантации почек, или равна ей и приблизительно в 0.3 раза превышала клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 3 г/сутки у пациентов после трансплантации сердца (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
В токсикологических исследованиях ММФ, проведенных на крысах, мышах, собаках и обезьянах, основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня клинической экспозиции при приеме дозы 2 г/сутки, рекомендованной пациентам после пересадки почки. Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у собак при уровнях системной экспозиции, эквивалентных или меньших по сравнению с клинической экспозицией при приеме препарата в рекомендованной дозе. Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и почек, соответствующие обезвоживанию, также наблюдались у обезьян при введении препарата в наиболее высокой дозе (уровни системной экспозиции эквивалентны или выше уровней клинической экспозиции). Профиль доклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмечавшимися в клинических исследованиях, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов (см. раздел «Побочное действие»).